Chemically induced vitiligo as a model of pathogenetic processes, probably common to the conventional vitiligo

Abstract

Full Text

Химически индуцированное витилиго (ХИВ) известно также как профессиональное витилиго (проф- витилиго), хотя встречаются и бытовые случаи. Цель работы - оценить роль некоторых направлений и перспектив в исследовании патогенеза ви- тилиго. Материалы и методы. 1. Проведено клиническое обследование более чем 150 больных ХИВ (профви- тилиго), с наблюдением их не менее четверти века. Показано, что ХИВ - это не просто «лейкодерма химической этиологии». ХИВ в точности имитирует все патогномоничные признаки витилиго, отличаясь только тем, что не наследуется, и может поражать неограниченное число лиц. На производственном участке, где был прямой и тесный контакт с неизученной тогда вредностью, профвитилиго возникло у 21 из 22 работающих, т.е. практически у всех: у 90-100%, приp < 0,05) [1-4]. 2. Проведено биологическое моделирование ХИВ на черных морских свинках (96 особей) [2]. Доказано, что ХИВ, действительно, воспроизводит все патогномоничные особенности обычного витилиго. Депигментация кожи очаговая (включая волосы в очаге), первичная (без дерматита), стойкая (пожизненно у морских свинок), склонная к спонтанной диссеминации, причем в отдаленные сроки (7 мес) и на удаленных от первого очага участках тела. Новые очаги располагались на местах трения, давления: на лапках, мордочке, в промежности (изоморфная реакция Кебнера), часто симметрично. 3. Выполнено генетическое исследование индуцирующих агентов на Drosophila melanogaster [3]. Индуцирующий агент вызывал у дрозофил, так называемый, морфоз - ненаследуемые изменения в соматических тканях. У людей и на биологической модели наблюдалось тоже ненаследуемое поражение - в виде фенокопии генодерматоза витилиго. Идентичность генетического и эпигенетического эффектов (сходная картина витилиго и XИВ) может указывать на близость патогенетических механизмов при формировании генодерматоза и его фенокопии. Результаты. 1. Все облигатные витилигогены по химической структуре являются пара-моно-замещенными алкил- либо алкокси-фенолами, одно- или двухатомными (т.е. производными простого фенола или же пирокатехина, гидрохинона). Среди незамещенных фенолов: пирокатехин - сильный витилигоген, гидрохинон - слабый витилигоген, а простой фенол не обладает витилигогенностью. 2. Орто- и мета-изомеры, а также ди-, три- замещенные аналоги вышеуказанных соединений лишены витилигогенности. 3. Все витилиго-гены относятся к категории антиоксидантов - по структуре, физико-химическим и биологическим свойствам (и применяются в промышленности как антиоксиданты). 4. Активность витилигогенов - избирательноспецифическая: направлена на меланогенез. Анти- оксидантная активность этих веществ тоже избирательная (они применяются в промышленности только при определенных химических процессах). 5. Действие витилиго-генов на меланогенез проявляется в концентрациях и дозах на порядок ниже токсического или раздражающего кожу действия этих веществ (так называемый подпороговый эффект). 6. Антиоксиданты, к которым принадлежат и ви- тилигогены, склонны образовывать стабильные свободные радикалы, которые служат «ловушкой» для активных свободных радикалов. В результате обрывается цепная реакция свободно-радикального процесса. Избирательность витилиго-генного эффекта, в частности, определяется наличием у витилиго- генов ароматического кольца и группы алкил- или алкокси- в пара-положении. Стабилизируется радикал за счет распределения неспаренного электрона по всей ароматической системе. 7. XИВ можно отнести к органоспецифическим кожным поражениям. Во-первых, XИВ развивается только в результате контакта витилигогена с кожей. При других способах введения этого вещества иногда наблюдалось лишь диффузное и нестойкое поседение волос. Во-вторых, не выявлена общая патология на биологической модели и у больных XИВ. Общее состояние больных XИВ (профвитилиго) практически не отличалось от общего состояния других работников химического производства. Кстати, для обычного витилиго характерна из общей патологии, в основном, ассоциация с аутоиммунными заболеваниями. Обсуждение. Меланогенез в коже, как известно, включает ферментативную стадию - образование молекулы меланина с участием тирозиназы, и стадию свободно-радикальной полимеризации меланина. Мономеры и даже ди-, тримеры меланина бесцветные, и только полимер меланина имеет темную окраску. Антиоксидант (в данном случае витилиго-ген) существует в форме стабильного свободного радикала, для которого характерно захватывать электроны активных свободных радикалов и обрывать самоподдерживающийся цепной свободнорадикальный процесс. Это можно заметить по изменению сигнала ЭПР. Образование новых витилигинозных очагов чаще всего провоцируется раздражением кожи. Возникающая изоморфная реакция Кебнера свойственна прогрессирующим кожным заболеваниям, но до конца неясна. Если данный феномен указывает на вероятность аутоиммунного процесса, то это явление возможно при XИВ и, тем более, при обычном витилиго. Ферментативная стадия образования молекулы меланина, с участием тирозиназы и перок- сидазы, является окислительной. Поэтому антиокси- дант-витилигоген не может не затронуть эту стадию. И действительно, при гистохимическом исследовании витилигинозных очагов на биологической модели XИВ, мы обнаружили снижение уровня тирози- назы, а также и других окислительных ферментов, в том числе - участвующих в образовании катехоламинов. Но активность ферментов подавляется частично. Соответственно, не наблюдается признаков ферментопатии. Нельзя не обратить внимания, что биосинтез катехоламинов и меланина имеют точки сближения; например, синтез молекулы меланина протекает через окисление тирозина до ДОФА. Продукты распада катехоламинов в коже (на адренергических нервных окончаниях) дезаминируются и приобретают по структуре молекулы некоторое сходство с витилигогенами, но не идентичны им. Однако имеются сообщения, что один из катаболи- тов физиологического распада катехоламинов (ванилиновая кислота) частично превращается в организме в пирокатехин. А это сильный витилиго-ген при условии его контакта с кожей. Он может оказаться эндогенным витилиго-геном, если образуется в коже. Нельзя исключить и другие варианты трансформации метаболитов при разрушении катехоламинов и не только их. Продукты распада самого меланина еще недостаточно изучены. Однако есть сообщения, что они могут тормозить меланогенез. В этом случае, создается самоподдерживающаяся цепная реакция. Заключение. Желаемая цель при лечении витилиго - предотвратить распад меланина. Но надо также «сшить» разрушенный полимер меланина. Обнадеживающие данные в этом направлении появляются.