The choice of rational treatment regiments for different clinical variants of herpes infection

Abstract

Depending on the clinical manifestations of patients with herpetic infection was administered differentiated therapy with the use of drugs of Valvir and Panavir. The results of the study showed that appropriate treatment of herpetic infections to spend for differentiated therapy depending on clinical course.

Full Text

Герпетическая инфекция (ГИ) до настоящего времени является сложной проблемой практической медицины, что обусловлено возрастающей ролью вируса простого герпеса в инфекционной патологии человека. Заболеваемость герпесом значительно распространена в человеческой популяции [1-5], а ГИ с локализацией на гениталиях является одной из наиболее частых причин урогенитальных заболеваний: ежегодно в мире регистрируют до 20 млн случаев генитального герпеса. В Российской Федерации показатель заболеваемости генитальным герпесом достигает 10,8 на 100 000 населения [6]. За последние годы во всем мире, в том числе и в России, отмечается тенденция к увеличению распространения ГИ. Сложность выбора эффективной терапии обусловлена широким распространением ГИ, различными вариантами течения заболевания и стойкой тенденцией к рецидивированию процесса. По данным сероэпидемиологических исследований [7], первичное инфицирование, как правило, протекает бессимптомно, что делает невозможным регистрацию данных случаев. Профилактика герпеса является наиболее трудной задачей, так как слишком большое количество людей вовлечено в социальную и сексуальную активность при практически повсеместном носительстве вирусаСуществующие классификации ГИ построены на основе клинической картины и локализации патологического процесса, характера течения заболевания, тяжести процесса, типичности проявлений, длительности персистенции вируса герпеса в организме. В таком многообразии сложно выделить одну классификацию, используя которую возможно эффективно оценить проведенную терапию. Несмотря на достигнутые успехи в лечении герпеса, существующие препараты не обеспечивают полной элиминации вируса из организма. До настоящего времени отсутствуют лекарственные средства системного действия, обладающие длительным периодом полувыведения, способные уменьшить вероятность рецидивов инфекции в период профилактической терапии. Исходя из того, что элиминации вируса герпеса достичь невозможно, в тактике ведения больных необходимо выделить следующие основные задачи: купирование клинических симптомов инфекции (высыпания, зуд, жжение, боль, лихорадка); сокращение срока эпителизации высыпаний; уменьшение частоты и тяжести рецидивов; предупреждение развития осложнений. Цель исследования - повышение эффективности оказания медицинской помощи больным с часто рецидивирующей ГИ с учетом клинических вариантов течения. Материал и методы Таблица 1 Применение различных схем терапии для разных вариантов клинического течения герпетической инфекции Группа Число больных Описание Схема терапии 1-я 124 Больные, у которых простой герпес клинически не обнаруживается (носители простого герпеса) Валвир 500 мг 1 раз в день 5 дней; аскорбиновая кислота 0,5 г 2 раза в день 5 дней; альфа-токоферол 0,4 г 1 раз в день 5 дней 2-я 135 Больные с наличием вторичных постгерпетических элементов Валвир 1 г 1 раз в день 5 дней; аскорбиновая кислота 0,5 г 2 раза в день5 дней альфа-токоферол 0,4 г 1 раз в день 5 дней 3-я 116 Больные с единичными высыпаниями простого герпеса Валвир 500 мг 2 раза в день 5 дней; панавир суппозитории (200 мкг панавира 1 раз в день); аскорбиновая кислота 0,5 г 2 раза в день 5 дней; альфа-токоферол 0,4 г 1 раз в день 5 дней 4-я 149 Больные с распространенными герпетическими высыпаниями Валвир 500 мг 2 раза в день 10 дней; панавир в/в 3 инъекции через день (5 мл); аскорбиновая кислота 0,5 г 2 раза в день 5 дней; альфа-токоферол 0,4 г 1 раз в день 5 дней; симптоматическая терапия Исследование было проведено в течение 2008-2015 г. в клинике Курского областного кожно-венерологического диспансера. Под наблюдением находились 524 больных генитальным герпесом (256 мужчин и 268 женщин) в, возрасте от 18 до 60 лет (средний возраст 35 ± 2,5 года) с разными клиническими проявлениями. Группу контроля составили 50 относительно здоровых людей без заболевания герпесом (25 мужчин и 26 женщин) в возрасте от 18 до 60 лет (средний возраст 35 ± 1,7 года). Общими критериями включения в группу наблюдения являлись: наличие у пациента генитального герпеса в стадии обострения или ремиссии, возраст от 18 до 60 лет, наличие не менее одного рецидива в год, отсутствие сопутствующих соматических заболеваний в стадии обострения, требующих поддерживающей медикаментозной терапии, наличие информированного согласия на участие в исследовании. Критериями исключения являлись отсутствие хотя бы одного из критериев включения. В зависимости от клинических проявлений в исследовании предложено рациональное разделение исследуемых пациентов по группам (классификация по клиническим вариантам течения): 1-я группа - 124 больных, у которых простой герпес клинически не обнаруживается (носители вируса простого герпеса); 2-я группа - 135 больные с наличием вторичных постгерпетических элементов; 3-я группа - 116 больных с единичными высыпаниями простого герпеса; 4-я группа - 149 больных с распространенными герпетическими высыпаниями; 5-я группа (контрольная) - 50 относительно здоровых людей без заболевания простым герпесом с исключением носительства вируса. Деление на группы учитывало рандомизацию по полу, возрасту, течению заболевания, наличию сопутствующей патологии. Для решения задачи дифференциальной диагностики различных вариантов течения генитального герпеса на экспертном уровне было отобрано 76 лабораторных показателей, характеризующих состояние систем организма. Все лабораторные исследования проводили по общепризнанным методикам, включая иммунологические и иммунохимические тесты. С учетом предварительных исследований было выделено 13 лабораторных показателей, имеющих наибольшую диагностическую ценность при ГИ, предложенная система лабораторных показателей была использована для проведения дальнейших исследований. С целью рационализации лечебно-диагностического процесса по каждому из выделенных клинических вариантов были предложены оптимальные схемы терапии, обеспечивающих наиболее эффективное ведение больных. Основными препаратами в схемах терапии были выбраны вал- вир (валацикловир) и панавир. Существенным преимуществом является пролонгированное время действия (10-20 ч) препарата валацикловира внутри инфицированной клетки, которое не зависит от его концентрации в крови и позволяет сократить кратность приема до 2 раз в сутки (в отличие от ацикловира, который принимают 5 раз в сутки). Эффективность супрессивной терапии оценивали не менее, чем по двум рецидивам. Для терапии генитального герпеса с распространенными герпетическими высыпаниями использовали панавир в форме раствора и ректальных свеч. В процессе проведенных исследований доказано, что анализируемые выборки по всем указанным критериям принадлежат одному закону распределения - нормальному и, следовательно, к их анализу были применены классические методы статистических исследований с применением критерия Стьюдента и пакета программ Exсel. В зависимости от выделенных групп, учитывая мнение экспертов дерматовенерологов и клинических фармакологов в процессе исследования назначали дифференцированную терапию и оценивали ее эффективность по влиянию на лабораторные показатели, субъективные и объективные данные (табл. 1). Результаты Для решения задачи определения эффективной терапии разных клинических вариантов течения генитального герпеса состояние пациентов оценивали на экспертном уровне с привлечением специалистов высшей квалификационной категории по дерматовенерологии и инфекционным болезням с анализом лабораторных показателей, характеризующих различные проявления жизнедеятельности систем организма. В процессе исследования установлено, что наиболее информативными с точки зрения дифференциальной диагностики рассматриваемых групп (разделимости вариантов течения) являются показатели, характеризующие состояние иммунных механизмов организма. Изменения лабораторных показателей в процессе лечения, отражающие эффективность дифференцированной терапии, представлены в табл. 2. В процессе лечения наблюдались выраженные изменения по большинству указанных лабораторных показателей, причем, наибольшие изменения наблюдались в группах с распространенными герпетическими высыпаниями. Анализ клинических признаков заболевания показал, что наиболее характерный признак вируса простого герпеса - появление везикул на фоне гиперемированной, отечной слизистой оболочки пораженного участка нивелировался в значительной степени во всех группах. Везикулы на фоне терапии быстро вскрывались, и на их основе образовывались эрозии, с тенденцией к быстрой эпителизации и образованию корочек. Самые выраженные изменения наблюдались в 3-й (больные с единичными высыпаниями простого герпеса) и 4-й (больные с распространенными герпетическими высыпаниями), что вызвано изначально более выраженными клиническими проявлениями болезни. Частота встречаемости местных клинических симптомов до и после лечения отражена в табл. 3. Субъективно до начала лечения в большинстве случаев появлению везикул и образованию эрозий сопутствовали жалобы на зуд, боль, жжение, которые нивелировались уже в первые 2 дня дифференцированной терапии. Жалобы на тяжесть в нижнем отделе живота, дизурические явления встречались у небольшого количества больных и в процессе лечения исчезали. Жалобы на недомогание, раздражительность, головную боль, субфебрилитет, нарушение сна в большинстве случаев исчезали в течение 5 дней лечения. Субъективные проявления отражены в табл. 4. Рецидивы генитального герпеса наблюдаются чаще, чем первичная форма ГИ, но последующие обострения могут протекать значительно спокойнее и реже сопровождаются общими явлениями. Однако в случае увеличения частоты обострений - от 6 в год и более, имеют крайне негативное влияние на психологическое состояние человека. Для оценки эффективности предложенных схем лечения на отдаленном промежутке времени была оценена частота рецидивов во всех клинических группах. Полученные данные отражены в табл. 5. Снижение частоты рецидивов за 6 мес более выражено в 3-й группе (больные с единичными высыпаниями простого герпеса) и 4-й группе (больные с распространенными герпетическими высыпаниями). При этом длительность рецидивов незначительно превышала длительность рецидивов в группах с более легким клиническим течением и составила во всех группах до 4 дней Таблица 2 Изменения лабораторных показателей в процессе терапии при различных вариантах течения простого герпеса в сравнении с группой контроля Величина показателя Группа Показатель Норма (Р < 0,05) до лечения после лечения 1-я Т-хелперы/индукто- 33-50 40 ± 6,4 39,1 ± 6,3 2- я 3- я 4- я 5- я (контроль) ры CD3+CD4+, % 38.5 ± 9 32 ± 6,6 36 ± 6 38.5 ± 3 38,5 ± 5 37,1 ± 6,1 38,8 ± 6,2 1-я Т-хелперы/индук- 560-850 953± 161 999± 158 2-я торы CD3+CD4+, 867 ± 94 987 ± 99 3- я 4- я 5- я (контроль) клетки в 1 мкл 722 ± 162 797 ± 69 1035± 141 961± 180 1010± 110 1-я Незрелые 0-2 1 ± 0,3 1,11 ± 0,27 2-я Т-лимфоциты 1,15 ± 0,15 1,19 ± 0,2 3- я 4- я 5- я (контроль) CD3+CD4+CD8+, % 2,7 ± 1,4 2 ± 0,4 1,5 ± 0,7 2 ± 1,3 1,9 ± 0,41 1-я Подкласс 2-15 17,8 ± 5,1 15,8 ± 4,9 2-я цитолитических 20,3 ± 4,8 18 ± 3,5 3-я Т-лимфоцитов 30,4 ± 12,2 21 ± 9,2 4- я 5- я (контроль) CD3+(CD16/CD56)+ 21.5 ± 4 14.6± 3,3 16,6 ± 4,5 1-я Иммунорегулятор- 1-2,5 1,9 ± 0,3 1,8 ± 0,3 2-я ный коэффициент 2,2 ± 0,7 2 ± 0,6 3- я 4- я 5- я (контроль) CD4+/CD8+ 1,3 ± 0,2 1.7 ± 0,2 1.7 ± 0,3 1,6 ± 0,3 1,9 ± 0,2 1-я CD8+ Т-лимфоциты 5-20 4,1 ± 1,4 4,8 ± 1,2 2-я (экспрессирующие 4,4 ± 0,9 4,8 ± 1,2 3-я рецепторы к IL-2, 4,3 ± 1,3 5,2 ± 1,5 4- я 5- я (контроль) клетки в 1 мкл 4,8 ± 1 5,4 ± 2 5,1 ± 0,9 1-я Фенопик NK-клеток 5-25 28,5 ± 5,1 26 ± 5 2-я CD3-CD16+CD56-, % 28 ± 5 28,8 ± 5,1 3-я (низкая 30 ± 7 29,1 ± 3,5 4- я 5- я (контроль) концентрация) 33 ± 4,5 26 ± 5 29 ± 5,5 1-я Цитолитические 41-122 60 ± 13 125 ± 15,5 2-я CD8+-лимфоциты, 68,7 ± 16,6 121 ± 10,4 3-я содержащие 90 ± 32 119 ± 31 4-я перфорин, клетки 57,9 ± 17 100 ± 21,1 5-я (контроль) в 1 мкл 120 ± 54 - 1-я Иммуноглобулин M, 50-200 200 ± 40 255 ± 44 2- я 3- я 4- я 5- я (контроль) мг/% 225 ± 60 270 ± 87 234 ± 33 253 ± 52 229 ± 20 271 ± 81 248 ± 28 1-я Иммуноглобулин A, 40-250 232 ± 37 199 ± 19 2- я 3- я 4- я 5- я (контроль) мг/% 202 ± 15 207 ± 28 250 ± 86 193 ± 24 200 ± 24 198 ± 18 204 ± 55 1-я Осаждение 0-20 16 ± 3 14,8 ± 3,2 2- я 3- я 4- я 5- я (контроль) в 3% ПЭГ, усл.ед. 18 ± 2,3 16,8 ± 4,1 18,6 ± 2,5 14,2 ± 3,4 15,1 ± 3,1 14,9 ± 3,6 14,5 ± 2,9 1-я Лизис эритроцитов, 42-67 47 ± 6 47,9 ± 11 2-я покрытых 55,6 ± 4,6 49,2 ± 2,9 3-я антителами, 58 ± 8 51,2 ± 6,2 4- я 5- я (контроль) ед.СН50 54,2 ± 3 49,5 ± 4,7 49,9 ± 2,9 1-я Лизис интактных 14-32 26,5 ± 3,3 28,3 ± 2,5 2-я эритроцитов, 30,9 ± 3,8 29,1 ± 5,2 3- я 4- я 5- я (контроль) ед.СН50 34 ± 5 29,2 ± 3 28,1 ± 4,6 28,9 ± 7,4 28,8 ±8,6 Таблица 3 Частота встречаемости местных клинических симптомов до и после лечения Число больных Группа n везикулы эрозии корочки отек гиперемия жжение до после до после до после до после до после до после лечелечелечелечелечелечелечелечелечелечелечелече- ния ния ния ния ния ния ния ния ния ния ния ния 1-я 124 2-я 135 - - - - 13 - 16 11 - - - - 3-я 116 - - - - 112 11 115 13 13 - - - 4-я 149 146 5 149 14 112 36 149 12 149 14 141 2 острого периода. При оценке тяжести течения изменения были аналогичными. Для оценки клинической эффективности разработанных схем терапии по выбору метода лечения ГИ проведено проспективное слепое рандомизированное исследование результатов лечения 524 больных (пациенты из 1-4-й групп). В группе А терапия была проведена в соответствии с рекомендациями разработанных схем с учетом клинических вариантов течения (n = 524) (см. табл. 1). Пациенты группы Б (группа сравнения) (n = 200) получали традиционную фармакотерапию (ацикловир, местная терапия). Эффективность проведенной терапии оценивали по результатам проведенного лечения: времени уменьшения и исчезновения клинических симптомов, динамике изменения лабораторных показателей, частоте и тяжести рецидивов, наличию, степени выраженности и характеру остаточных проявлений заболевания (табл. 6). В исследовании было установлено, что время везикуляции в группе А более чем в 2 раза ниже, чем в группе, получавших терапию по традиционной схеме, также в группе А наблюдалось уменьшение времени эпителизации и уменьшение площади поражения в большей степени, чем в группе Б. Длительность болевого синдрома составила более 2 дней в группе А против 5±1,27 дней в группе Б. Наблюдалось увеличение длительности ремиссии у больных, лечившихся по разработанным схемам терапии до 23 ± 3,25 нед (6 мес и более), тогда как в группе Б длительность ремиссии составила 2-2,5 мес. При анализе эффективности проведенной терапии по всем показателям, включая прекращение появления новых элементов на коже, уменьшение воспалительной гиперемии, начало разрешения первичных морфологических элементов, уменьшение болезненных ощущений наблюдалось скорейшее разрешение в группе пациентов, получавших фармакотерапию по разработанным схемам в зависимости от клинического варианта течения. Применение единого подхода к оценке полученных результатов проведенной терапии для лечения в течение 6 мес, позволило определить суммарную эффективность предложенного алгоритма лечения. Суммарную клиническую эффективность оценивали по трем позициям: «выздоровление» - исчезновение всех исходных симптомов (за исключением вторичных морфологических элементов в стадии разрешения); «улучшение» - клиническое улучшение состояния, «отсутствие эффекта» - отсутствие динамики умень шения выраженности местных и/или общих симптомов (табл. 7). Таблица 4 Частота встречаемости общих клинических клинических симптомов до и после лечения Число больных Группа n повышение температуры тела более 37оС головная боль миалгии боли по ходу нервных стволов парестезии изменение настроения, раздражительность до лечения после лечения до лечения после лечения до лечения после лечения до лечения после лечения до лечения после лечения до лечения после лечения 1-я 124 2-я 135 12 - 15 - 13 - - - - - 16 13 3-я 116 13 - 16 11 13 15 12 4-я 149 136 - 131 15 140 18 11 - 128 14 149 112 Частота рецидивов Таблица 5 Группа Период наблюдения Частота рецидивов, количество за 6 мес Длительность рецидивов, количество дней Тяжесть течения рецидивов, балл 1-я до лечения 5,6 ± 1,2 7,2 ± 2,2 11,8 ± 1,7 после лечения 2,8 ± 1,1 3,5 ± 1,4 9,3 ± 2,1 изменения 2,8* 3,7* 2,5* 2-я до лечения 5,1 ± 1,3 7,1 ± 2,3 11,6 ± 1,4 после лечения 2,1 ± 0,9 3,2 ± 0,9 9,2 ± 1,5 изменения 3* 3,9* 2,4* 3-я до лечения 5,9 ± 1,6 7,9 ± 1,9 12,3 ± 0,9 после лечения 2,8 ± 1,1 2,9 ± 2,0 8,9 ± 1,7 изменения 3,1* 5* 3,4* 4-я до лечения 6,7 ± 1,8 8,5 ± 2,1 10,9 ± 1,5 после лечения 2,9 ± 1,6 4,1 ± 0,5 8,5 ± 1,4 изменения 3,8 4,4* 2,4* Примечание. * - р < 0,05 - статистически значимые изменения при сравнении показателей до и после лечения. Обсуждение Применение противогерпетических препаратов по традиционной схеме показало, что в большинстве случаев купируя острые проявления генитального герпеса, используемые проти- вогерпетические средства не предотвращают повторного рециди- вирования ГИ, а в некоторых случаях даже не снижают частоту рецидивирования герпеса. Такие пациенты требуют постоянной фармакотерапии как в остром периоде, так и не менее серьезного и комплексного лечения в периоде реконвалесценции и в периоде ремиссии. Проведенная в процессе исследования оценка показывает многообразие клинических вариантов течения герпеса, сопровождающихся соответствующими для каждой группы изменениями лабораторных показателей, отражающих состояния систем организма. В связи с этим в нашем исследовании была предложена классификация по клиническим проявлениям, которые помогут исследователям и врачам на практике систематизировать клинические знания и анализировать эффективность проводимой терапии. Для решения задачи дифференцированного подхода к терапии различных клинических вариантов течения генитального герпеса были определены наиболее активные лабораторные показатели, характеризующие различные проявления гомеостаза. В процессе лечения наблюдалась эффективная коррекция по большинству указанных лабораторных показателей. Причем, наибольшие положительные изменения наблюдались в группах с выраженными клиническими проявлениями. Полученные данные позволяют утверждать, что по всем показателям, включая прекращение появления новых везикул, уменьшение воспалительной гиперемии, разрешение первичных морфологических элементов, уменьшение болезненных ощущений наблюдалось скорейшее разрешение в группе больных, получавших фармакотерапию по разработанному алгоритму. Применение в исследовании единого подхода к оценке полученных результатов проведенной терапии для лечения в течение 6 мес, позволило получить большую суммарную эффективность предложенного алгоритма лечения. Полученные результаты доказывают целесообразность лечения генитального герпеса по разработанному алгоритму с целью получения выраженного терапевтического эффекта, наиболее полной коррекции иммунных нарушений и возможности прове- Таблица 6 Группа А (n = 524) Группа Б (п = 200) Показатели эффективности терапии в исследуемых группах Критерий оценки эффективности Время везикуляции, дни 2 ± 0,25 5 ± 0,22 0,0001 Время эпителизации, дни 3 ± 0,23 8 ± 0,26 0,001 Площадь поражения, см2 12 ± 2,21 21 ± 4,24 0,05 Длительность болевого синдрома, дни 2 ± 0,75 5 ± 1,27 0,05 Продолжительность ремиссии, нед 23 ± 3,25 10 ± 1,28 0,0001 Оценка клинической эффективности Таблица 7 Показатель эффективности Группа А (n = 524) Группа Б (n = 200) р Выздоровление, % 78 54 0,0001 Улучшение, % 20 28 0,0001 Отсутствие эффекта, % 2 18 0,001 дения индивидуального подхода к терапии. Среди преимуществ лечения генитального герпеса по разработанному алгоритму необходимо отметить, что сочетанное применение противогерпети- ческих лекарственных препаратов и корректной иммунотерапии позволяет более эффективно подавить активность всех очагов хронической инфекции, обеспечивает аддитивный эффект, позволяет снизить общую дозу противовирусных фармакопрепаратов, а, следовательно, возможности развития побочных эффектов и уменьшения токсического воздействия на организм больного, сокращает продолжительность острого периода болезни и сроков лечения. Таким образом, лечение больных часто рецидивирующим генитальным герпесом представляет особые трудности как из-за отсутствия четкого понимания отдельных механизмов частого ре- цидивирования, так и в связи с отсутствием высокоэффективных схем терапии. Результаты проведенного исследования показали, что лечение ГИ целесообразно проводить по дифференцированным схемам терапии в зависимости от варианта клинического течения. Это позволяет получить наиболее выраженный терапевтический эффект и скорректировать иммунологические нарушения. Разработанный алгоритм терапии предопределяет комплексный системный подход к лечению генитального герпеса, причем, в случае хронического рецидивирующего течения заболевания, является эффективным при проведении лечения на всех этапах генитального герпеса. Применяемые в нашем исследовании схемы терапии ГИ позволяют осуществить комплексный системный подход к эффективному лечению хронического рецидивирующего генитального герпеса. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.