Promising fields in the study of the pathogenesis of necrobiosis lipoidica

Full Text

Согласно глобальному докладу по диабету Всемирной организации здравоохранения (2018), за период с 1980 по 2014 г. число людей, живущих с диабетом, во всем мире существенно возросло – со 108 млн (4,7% всего населения) до 422 млн (8,7% всего населения) человек, т.е. в 4 раза [1].

Учитывая рост заболеваемости сахарным диа- бетом (СД), особую актуальность приобретает диаг- ностика и разработка этиопатогенетического лечения липоидного некробиоза (ЛН) – заболевания кожи, часто ассоциированного с СД.

Липоидный некробиоз (син.: болезнь Оппенгейма– Урбаха, липоидный диабетический некробиоз) – хронический дерматоз, отличительной чертой которого являются деструкция соединительной ткани, дегенерация коллагена и отложение липидов, связанные с метаболическими и микроциркуляторными нарушениями при СД.

По данным зарубежных источников, ЛН страдают в среднем 0,1–3% больных СД [2, 3]. В 1/4 случаев он проявляется до развития СД (в течение 1–10 лет), в 1/4 случаев – одновременно с ним, в 1/2 случаев СД предшествует ЛН [4]. В работе отечественных ученых прямая зависимость между тяжестью течения СД, клинической картиной и прогрессированием ЛН не обнаружена [5].

Имеются сообщения, что ЛН часто сочетается с нефропатией, ретинопатией и является неблагоприятным прогностическим фактором развития сердечно-сосудистых заболеваний [6, 7].

При исследовании углеводного обмена биохимическими методами (глюкозотолерантный тест, прандиальная и постпрандиальная гликемия, гликемический профиль) у больных ЛН в 80% случаев выявляется СД [8, 9]. Показано, что больные СД 1-го типа и ЛН имели более высокий уровень гликемии, а продолжительность СД была дольше, чем у пациентов без ЛН [10].

Существует несколько теорий этиопатогенеза ЛН. Одна из них предполагает, что данный дерматоз ассоциирован с СД и развивается независимо от степени его тяжести и компенсации [11–13]. Другие ученые [6, 14] рассматривают ЛН как специфическую «дерматологическую стигму» измененного углеводного обмена при диабетической микроан-гиопатии или как латентное состояние, характерное для СД. Латентное состояние характеризуется отсутствием клинических и лабораторных проявлений СД, однако могут наблюдаться симптомы ЛН. На основании длительного отсутствия проявлений СД у ряда больных ЛН условно разделяют на диабетические и недиабетические формы. Однако 40% пациентов с ЛН без лабораторных проявлений СД отмечают субъективные жалобы, связанные с ним – общую слабость, повышенную жажду, сухость во рту, зуд кожи [15].

По данным C. Holland и соавт. [16], в патогенезе ЛН определенная роль принадлежит экспрессии человеческого эритроцитарного транспортера глюкозы Glut-1 в области склеротически измененного коллагена.

Glut-1 является членом семейства белков Glut – трансмембранных структур, способствующих переносу глюкозы в клетку. Он присутствует конститутивно в плазматической мембране (конститутивный путь везикулярного транспорта внутри клетки между аппаратом Гольджи к плазматической мембране), где обеспечивает базовую потребность в глюкозе для многих клеток. Регуляция уровня Glut-1 частично зависит от другого белка Glut – Glut-4. Когда происходит снижение показателей глюкозы в крови, уровень Glut-1 повышается, обеспечивая увеличение потока глюкозы через мембрану. При повышении уровня глюкозы в крови Glut-4 экспрессируется на клеточную мембрану в ответ на инсулин [17]. Вместе с тем исследования продемонстрировали, что Glut-4 и Glut-1 взаимно регулируют друг друга [16, 18].

C. Miele и соавт. [19] продемонстрировали, что существует первичная аномалия в транспорте глюкозы и содержании Glut-1 на клеточной поверхности фибробластов у больных СД 2-го типа и ожирением, при этом уровень базальной глюкозы и содержание Glut-1 на поверхности клетки повышаются, а выработка инсулинозависимого Glut-4 на клеточной поверхности уменьшается в 3 раза. Полученные результаты свидетельствуют о том, что увеличенное содержание Glut-1 способствует резистентности к инсулину в этих тканях, возможно, в связи с уменьшением переноса на клеточную поверхность Glut-4 [19].

U. Saarialho-Kere и соавт. [20] не исключают того, что гранулематозное воспаление и дегенерация коллагеновых и эластических волокон связаны с осаждением измененного внеклеточного матрикса, экспрессией интерстициальной коллагеназы, 92-кДа-желатиназы и тканевого ингибитора металлопротеиназ (tissue inhibitor metalloproteinases, TIMP-1). Интерстициальная коллагеназа мРНК была выделена в гистиоцитоподобных клетках у 4 из 12 пациентов, у которых отмечались начальные поражения и локальные формы ЛН, а также наличие кольцевидной гранулемы; 92-кДа-желатиназа мРНК наблюдалась только у 5 больных кольцевидной гранулемой и у 3 с ЛН. TIMP-1 мРНК экспрессируются гистиоцитоподобными клетками как при ЛН, так и при кольцевидной гранулеме. У больных кольцевидной гранулемой TIMP-1 мРНК была обнаружена на внешней части гранулемы, при ЛН ингибитор экспрессировался в местах скопления воспалительных клеток периваскулярно и в области придатков кожи. Следовательно, коллагеназу и TIMP-1 мРНК возможно выявлять на раннем этапе как при кольцевидной гранулеме, так и при ЛН, и, вероятно, именно они способствуют развитию некробиоза.

Общепринятой классификации ЛН не существует; условно выделяют следующие формы течения: типичную (классическая), склеродермоподобную, пятнисто-папулезно-бляшечную, атрофическую, язвенную и атипичную. Согласно К.А. Кочет [21], при классической (типичной) форме ЛН характер высыпаний отражает стадийность развития процесса: прогрессирование заболевания проявляется в виде исхода очагов поражения в атрофию и/или изъязвление.

Преимущественной локализацией высыпаний ЛН является передняя поверхность голеней. Однако встречается и атипичное расположение сыпи: лицо и кожа головы, живот, спина, верхние конечности, гениталии. При классической форме ЛН первые клинические проявления, как правило, представлены высыпаниями хронического воспалительного характера, единичными мономорфными элементами, а именно папулами диаметром преимущественно от 1 до 3 мм, плоской формы с приподнятыми краями, округлых очертаний, с четкими, но не резкими границами, розово-красного или бордово-красного цвета, с гладкой поверхностью, плотно-эластической консистенции (рис. 1). При дермоскопии определяются удлиненные серпантинные телеангиэктазии с беловатым бесструктурным фоном [22]. Со временем отмечаются периферический рост и формирование бляшек с неправильными очертаниями, формирующимся склерозом в центральной их части; цвет бляшек – от розово-желтого до багрово-коричневого с бурым оттенком (рис. 2). При склеродермоподобной форме изначально наблюдается центральное западение папул, цвет элементов – желтый или коричневый, либо цвета слоновой кости; пальпаторно может определяться деревянистая плотность, как при склеродермии. Атрофическая форма характеризуется западением всей поверхности очага, синюшным оттенком высыпаний, гладкой блестящей поверхностью, на которой видны «древовидно ветвящиеся» сосуды [21, 23].

 

Рис. 1. Клиническая картина типичной папулезной формы липоидного некробиоза: наблюдается папула округлых очертаний с четкими границами.

 

Рис. 2. Клиническая картина сформировавшейся бляшки с центральной атрофией у пациентки с липоидным некробиозом.

 

Гистологически основная область некробиоза коллагена располагается в нижних отделах дермы; вокруг нее наблюдается инфильтрат, состоящий из фибробластов, лимфоидных клеток и гистиоцитов (рис. 3). При окраске Суданом III обнаруживается характерное внеклеточное отложение липидов (рис. 4), а при окраске толуидиновым синим возможно выявление муцина [24].

Поскольку клинические рекомендации по терапии ЛН в Российской Федерации, а также европейских странах отсутствуют, лечение проводится на основании клинического опыта дерматологов и немногочисленных опубликованных исследований и наблюдений. Общая терапия заключается в назначении пентоксифиллина [25], циклоспорина [26], талидомида [27], эфиров фумаровой кислоты [28, 29] и гидроксихлорохина [30]. По данным литературы последних лет, с успехом применяют ПУВА-терапию (от англ. psoralen and ultraviolet A – псорален и длинноволновое ультрафиолетовое излучение) [31], ультрафиолетовые лучи группы А [32, 33] и биологические препараты, такие как инфликсимаб [34] и этанерцепт [35, 36]. Местно используют топические глюкокортикостероиды [37] и ингибиторы кальциневрина [38].

 

Рис. 3. Гистологический препарат. Лимфогистиоцитарный инфильтрат вокруг области некробиоза коллагена.

 

Рис. 4. Гистологический препарат. Внеклеточное отложение липидов.

 

Таким образом, этиопатогенетические аспекты ЛН до настоящего времени неясны, остается открытой проблема диагностической значимости тканевых маркеров Glut-1, Glut-4 в сочетании с сахарным диабетом или без него, что требует дальнейших исследований как в области дерматологии, так и эндокринологии для разработки персонифицированного подхода к ведению больных ЛН.

About the authors

N. P. Teplyuk

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: koroleva_v_s1@student.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-5800-4800

Department of Dermatology and Venerology of Institute of Clinical Medicine n.a. N.V. Sklifosovsky

Russian Federation, 119991, Moscow

N. L. Shimanovskiy

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: koroleva_v_s1@student.sechenov.ru

Department of Molecular Pharmacology and Radiobiology

Russian Federation, Moscow, 117997

V. A. Varshavsky

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: koroleva_v_s1@student.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-5855-3092

Department of Pathological Anatomy n.a. Acad. A.I. Strukova Institute of Clinical Medicine n.a. N.V. Sklifosovsky

Russian Federation, 119991, Moscow

V. S. Koroleva

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: koroleva_v_s1@student.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-9945-7830

MD, postgraduate of Department of Dermatology and Venerology

Russian Federation, 119991, Moscow

References

Supplementary files