SECUKINUMAB FOR TREATMENT OF PATIENTS WITH REFRACTORY PSORIASIS

Full Text

Псориаз - хронический иммунозависимый генодерматоз многофакториального генеза, характеризующийся поражением кожи, ногтей и суставов в результате аномального усиления пролиферации кератиноцитов [1]. Больные псориазом представляют собой гетерогенную популяцию с индивидуально выраженными особенностями заболевания [2]. По имеющимся данным, распространённость заболевания у взрослых находится в диапазоне от 0,51 до 11,43%, а у детей от 0 до 1,37% [3]. Согласно официальным источникам, показатель распространённости псориаза по России составляет 3% (более 2,8 млн человек) [4]. Псориаз характеризуется не только эстетическими проблемами, но и возникновением болезненных ощущений, он значительно ухудшает качество жизни пациентов, нередко приводя к инвалидизации [5]. Пациенты с тяжёлыми формами псориаза особенно часто страдают от депрессии и тревоги [6]. В связи с системным характером в последнее время наряду с общепринятым названием «псориаз» в научных кругах употребляется термин «псориатическая болезнь», который более точно описывает существующую патогенетическую концепцию заболевания [7]. На сегодняшний день наиболее изученной и доказанной теорией возникновения псориаза является генетическая, которая предполагает, что в основе развития заболевания лежит наследственная способность покоящейся популяции базальных кератиноцитов трансформироваться под воздействием провоцирующих факторов в популяцию пролиферирующих клеток [8]. Согласно современным представлениям, псориаз является хроническим воспалительным иммуноопосредованным заболеванием [9]. При псориазе иммунопатологические процессы характеризуются продукцией дендритными клетками интерлейкинов 12 и 23 (IL-12, IL-23), активацией Т-лимфоцитов с последующей их дифференцировкой в Т-хелперы типов 1 и 17 (Th1 и Th17) и секрецией соответствующих цитокинов [10], что, в свою очередь, приводит к воспалению, гиперпролиферации кератиноцитов, неоваскуляризации, притоку Т-клеток и нейтрофилов и формированию псориатической бляшки и/или псориатического артрита [11]. Большой интерес исследователей вызывает роль IL-17 как эффектора Th17-клеток в патогенезе иммунного воспаления при псориазе. Есть данные о том, что именно IL-17 стимулирует кератиноциты к синтезу хемокинов, цитокинов и других провоспалительных медиаторов [12]. В связи с этим IL-17 становится мишенью для новых методов терапевтического воздействия на иммуновоспалительные механизмы при псориазе. Всестороннее знание сложного взаимодействия между генетическими/эпигенетическими факторами и иммунологическими механизмами аутовоспаления должно способствовать разработке новых целевых терапевтических стратегий [13]. Несмотря на множество возможных подходов, проблема лечения псориаза сохраняет свою актуальность и остаётся комплексной задачей, требующей персонифицированного и, в случае выявления тяжёлых коморбидностей, - мультидисциплинарного подхода [14]. В последние два десятилетия прорыв в понимании иммунопатогенеза заболевания привёл к появлению «биологических препаратов» [15]. Лечение биологическими препаратами дорогостоящее и имеет ряд побочных эффектов [16], однако благодаря внедрению данных препаратов в терапию псориаза достижение PASI 90 и PASI 100 стало реалистичным золотым стандартом измерения конечной точки в клинических испытаниях [17]. Назначение генно-инженерной биологической терапии должно быть строго обоснованным. Биологическая терапия может быть рекомендована при тяжёлом торпидном течении псориаза, при недостаточной эффективности стандартной системной терапии, а также при непродолжительной ремиссии. В 2016 г. в России был зарегистрирован новый генно-инженерный биологический препарат, ингибитор IL-17А - секукинумаб (Козэнтикс) [18]. Секукинумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело к человеческому иммуноглобулину G1κ (IgG1κ) и обладает селективным действием в отношении IL-17А [19]. В терапевтических дозах секукинумаб полностью нейтрализует IL-17A. Эта таргетная специфичность определяет высокий профиль безопасности препарата. Препарат был разработан швейцарской фармацевтической корпорацией «Новартис Фарма АГ» и одобрен FDA для лечения бляшечного псориаза среднетяжёлой и тяжёлой степени в январе 2015 г., а через год также для псориатического артрита и анкилозирующего спондилита [20]. Секукинумаб продемонстрировал высокую эффективность в клинических исследованиях, посвящённых лечению бляшечного псориаза средней и тяжёлой степени. На сегодняшний день опубликованы результаты 11 масштабных клинических исследований, в которых изучалась эффективность и безопасность секукинумаба, а также оценивалось влияние терапии секукинумабом на качество жизни исследуемых лиц, - это исследования FIXTURE (n = 1306), SCUPLTURE (n = 965), ERASURE (n = 738), CLEAR (n = 669), TRANSFIGURE (n = 198), SCALP (n = 102), FEATURE (n = 177), JUNCTURE (n = 182), GESTURE (n = 205) и др. [21]. В целом в испытаниях приняли участие чуть более 4500 пациентов с различными клиническими формами псориаза (бляшечный, ладонно-подошвенный, псориаз волосистой части головы, псориатическая ониходистрофия) и псориатическим артритом. В исследовании K. Papp и соавт. [22] 125 пациентов были рандомизированы для применения секукинумаба или плацебо на 0-й, 4-й и 8-й неделе исследования. Терапия с фиксированным интервалом в поддерживающем периоде превосходила терапию начала рецидивов - достижение PASI 75 составило 85% против 67% и PASI 90 - 58% против 21%. Во всех режимах дозирования было достигнуто статистически значимое в сравнении с плацебо улучшение качества жизни пациентов (p < 0,001). В исследовании фазы III SCULPTURE пациенты были рандомизированы для получения секукинумаба в дозе 300 мг или 150 мг на 0-й, 4-й и 8-й неделе. На 12-й неделе достижение показателя PASI 75 наблюдалось у 84,4-91,1% пациентов в обеих группах. Терапия с фиксированной дозировкой превосходила лечение по потребности - 78,2 и 62,1%; 67,7 и 52,4% в группах 300 и 150 мг, соответственно. Во время дальнейшего наблюдения в течение 3 лет исследуемые лица из группы, получавшей 300 мг, продемонстрировали устойчивый ответ на лечение в виде показателя PASI 90 у 63,8% лиц и PASI 100 у 42,6%. PASI 90 и PASI 100 в группе лечения по необходимости через 3 года составляли 14,8 и 5,3% соответственно [23]. По результатам исследования R. Bissonnette и соавт. [24], среднее улучшение PASI в течение 5 лет по сравнению с исходными значениями составило приблизительно 90%. Дерматологический индекс качества жизни (ДИКЖ) в течение 5 лет держался на уровне 0/1 у 72,7% исследуемых в год 1 и у 65,5% в год 5. Профиль безопасности секукинумаба оставался благоприятным на протяжении всех 5 лет исследования. B. Strober и соавт. [25] оценили влияние секукинумаба на качество жизни пациентов, включённых в исследования ERASURE и FIXTURE (n = 2042), используя шкалу ДИКЖ. Секукинумаб в дозе 300 и 150 мг ассоциировался с более быстрым достижением показателей ДИКЖ 0/1 по сравнению с этанерцептом (12-я и 24-я недели, соответственно; p < 0,01). В мета-анализе J. Ryoo и соавт. [26] были объединены 7 клинических испытаний фазы III, посвящённых оценке эффективности и безопасности секукинумаба. В целом отношение шансов (ОШ) для достижения значений PASI 75 и балла 0 или 1 по шкале IGA составляло 65,6 и 62,5 для секукинумаба по сравнению с плацебо, и 3,7 по сравнению с этанерцептом. Также большое количество пациентов, получавших секукинумаб в дозе 300 мг, сохраняли ответ PASI 90 на 52-й неделе исследования (p < 0,01). M. Ohtsuki и соавт. [27] оценили эффективность терапии секукинумабом после предыдущей терапии циклоспорином. До включения в исследование пациенты (n = 37) в течение как минимум 12 нед получали терапию циклоспорином без ответа на лечение. Уже на 2-й неделе терапии секукинумабом 41,2% пациентов достигли PASI 50. Значений PASI 75 на 16-й неделе достигли 82,4% пациентов. Доля пациентов с ответом 0 или 1 по шкале IGA составила 70,6%. Следует отметить, что у пациентов, ранее не принимавших биологические препараты, наблюдались более высокие показатели ответа, чем у больных, имевшими ранее опыт их применения. Примерно у 50% больных псориазом наблюдается поражение ногтевой пластины. Псориаз ногтей часто является важным предиктором псориатического артрита. TRANSFIGURE [28] - первое крупное исследование, сообщающее об отдалённых результатах терапии секукинумабом у пациентов с псориазом ногтей. По результатам данного исследования, достижение значений PASI 100 отмечалось у 41,6 и 23,9% пациентов в группах секукинумаба 300 мг и 150 мг, соответственно. A. Blauvelt и соавт. [29] в своем систематическом обзоре показали, что секукинумаб не вызывает повышенного риска токсичности для органов-мишеней, не повышает риск развития серьёзной инфекции, рассеянного склероза, реактивации латентного туберкулёза или гепатита В, лейкемии/лимфомы и немеланомного рака кожи. Наиболее распространённым побочным эффектом является слизисто-кожный кандидоз, он встречается с частотой 3,55 на 100 человеко-лет при применении секукинумаба в дозе 300 мг. Другими часто встречающимися нежелательными явлениями на фоне применения секукинумаба являются инфекции верхних дыхательных путей и желудочно-кишечные расстройства. Обобщая полученные результаты рандомизированных исследований и уже имеющийся клинический опыт применения секукинумаба, можно утверждать, что данный препарат имеет высокую эффективность: большинство больных тяжёлыми формами псориаза достигают PASI 90. Кроме того, проведённые исследования продемонстрировали хорошие показатели в отношении нежелательных явлений, характерных для биологической терапии (инфекции, иммуногенность, «эффект ускользания», злокачественные опухоли), и в отношении традиционных средств лечения псориаза [30]. Таким образом, псориаз является заболеванием, где определяющим фактором тяжести процесса является степень поражения кожных покровов. Развитие и прогрессирование псориатического заболевания и связанных с ним коморбидностей во многом определяется своевременностью лечения. От эффективности лечения псориаза напрямую зависит качество жизни пациента, его трудоспособность и социальная реализация. Стандартные методы лечения псориаза достаточно эффективны в отношении лёгких форм заболевания, однако имеют ограниченную эффективность в отношении тяжёлых форм псориаза. Полученные за последние годы знания в области патофизиологии псориаза позволили разработать препараты биологической терапии, применение которых позволяет добиваться существенного эффекта (значений PASI 90 или даже PASI 100) у большей части больных тяжёлыми формами псориаза. Убедительные данные, подтверждающие центральную роль IL-17 в патогенезе псориаза и важность биологической терапии, нацеленной на IL-17, в лечении псориаза среднетяжёлой и тяжёлой степени, позволяют считать одним из наиболее перспективных из существующих ныне препаратов именно секукинумаб. Высокая эффективность препарата, доказанная в многочисленных клинических исследованиях, делает секукинумаб отличным выбором для лечения псориатической болезни среднетяжёлой и тяжёлой степени. Разработка альтернативных терапевтических схем, направленных на пролонгирование результата лечения и достижение ещё большей безопасности применения секукинумаба, в настоящее время является актуальной задачей.

About the authors

O. Yu Olisova

Department of skin and venereal diseases of I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

119435, Moscow, Russian Federation

Victoria O. Nikuradze

Department of skin and venereal diseases of I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: victorianikuradze@gmail.com
postgraduate of the Department of skin and venereal diseases of I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), 119435, Moscow, Russian Federation 119435, Moscow, Russian Federation

References

Supplementary files