APPLICATION OF JANUS-KINASE INHIBITORS IN THE TREATMENT OF ALOPECIA AREATA (LITERATURE REVIEW)

Full Text

Одной из актуальных проблем современной дерматологии является очаговая алопеция (ОА), что обусловлено значительной частотой встречаемости этого заболевания в популяции, наличием видимых признаков нездоровья, которые могут существенным образом повлиять на качество жизни пациента, недостаточной эффективностью традиционной терапии, в связи с чем продолжается поиск эффективных способов лечения данной патологии. ОА представляет собой хроническое иммуноопосредованное дерматологическое заболевание с непредсказуемым и изменчивым развитием, характеризующееся потерей волос на волосистой части головы, ресниц, бровей и/или тела, без рубцов. Этиология ОА не до конца известна, хотя некоторые авторы предполагают, что её причиной могут быть экологические, иммунологические и генетические факторы [1, 2]. ОА сопровождается сильным психоэмоциональным напряжением у пациентов, ассоциируется с низкими баллами по показателям качества жизни у взрослых и детей, а также их семей [3, 4]. Первой линией терапии ОА являются топические стероиды [5]. Другие традиционные подходы включают системные стероиды, метотрексат, циклоспорин, ретиноиды, гидроксихлорохин, контактную иммунотерапию (применение дибутилэфирной кислоты, дифенципрона), миноксидил и антралин [6, 7]. Сложность патогенеза ОА открывает возможности для разработки новых методов лечения, одним из которых является применение таргетной терапии с помощью малых молекул, блокирующих ключевые драйверы иммуноопосредованных заболеваний [8, 9]. В запуске механизмов ОА основную роль играют цитотоксические CD8+ NKG2D+ T-клетки и повышенная экспрессия интерферона (IFN). Происходит нарушение иммунной толерантности из-за активации основных молекул комплекса гистосовместимости (MHC класса I) или UL16-связывающего белка 3 (ULBP3), что в свою очередь запускает цитотоксический кластер дифференцировки CD8+ и NKG2D+ и Т-клетки к волосяным фолликулам. Продуцирование IFN-c CD8+ T-клетками приводит к увеличению производства IL-15, который в свою очередь усиливает разрушение волосяного фолликула. Передача сигналов IFN-c происходит по пути янускиназа - фактор транскрипции STAT (JAK-STAT) (преобразователь сигнала и активатор транскрипции) [10-13]. Янус-киназы (JAKs) являются важными медиаторами передачи сигналов многих провоспалительных цитокинов. Вместе с факторами транскрипции STAT они образуют быстрый внутриклеточный путь коммуникации между мембраной цитокина и клеточным ядром [14, 15]. От передачи сигналов JAK-STAT зависят многочисленные воспалительные дерматозы, следовательно, торможение передачи по этому пути с использованием ингибиторов JAK (JAK-ингибиторы) является перспективным направлением лечения таких заболеваний [16, 17]. Терапевтическая эффективность JAK-ингибиторов основана, помимо их способности блокировать сигнальные пути между I и II типами цитокинов, ещё и на значительном уменьшении активности Т-клеток, дендритных клеток, натуральных киллеров и подавлении активации макрофагов [18]. Именно благодаря всем этим механизмам JAK-ингибиторы среди таргетных препаратов, применяемых в лечении аутоиммунных заболеваний, представляются наиболее перспективными. К настоящему времени появились данные, подтверждающие их потенциальную эффективность и в лечении ОА [19, 20]. В частности, существуют многообещающие результаты применения при ОА тофацитиниба - ранее известного как СР-690550, являющегося мощным селективным JAK-ингибитором, который преимущественно ингибирует JAK1 и JAK3 [6, 9, 21, 22]. Этот препарат был разработан специально для лечения таких иммуновоспалительных заболеваний, как ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, анкилозирующий спондилит, псориаз, псориатический артрит [23-25]. К настоящему времени крупномасштабных исследований по применению этого препарата для лечения ОА не проводилось, но всё же некоторый опыт накоплен. В исследовании, включавшем 289 испытуемых, доля пациентов с ответом на терапию тофацитинибом составила 72,4%; из них с благоприятным ответом - 45,7%, с частичным улучшением - 21,4%. Время для полного отрастания волос в случаях с благоприятным ответом на терапию составило в среднем 7 мес [26]. Открытое клиническое исследование, в котором тофацитиниб назначали в дозе 5 мг 2 раза в день 66 больным ОА (не менее 50% поражения), показало процентное изменение по шкале SALT (оценка тяжести ОА) 21%. У 64% отмечался некоторый рост волос за 3 мес лечения. У 32% пациентов отмечалось увеличение плотности волос более 50% по шкале SALT [27, 28]. По данным другого исследования [29], в котором 63 больным ОА с поражением волосистой части головы не менее 40% назначали тофацитиниб в течение 6 мес (по 5 мг 2 раза в день в качестве монотерапии), наблюдалось полное отрастание волос у 39,7% пациентов. Существуют данные о применении тофацитиниба в качестве монотерапии у 32 пациентов, у 90% из которых ранее отсутствовал положительный эффект от проводимого лечения системными глюкокортикостероидами и циклоспорином. На фоне приёма тофацитиниба у 9 пациентов отмечалось увеличение плотности волос на 90%, у 9 пациентов - на 50-90%, у 6 пациентов - 5-50%, 8 больных были резистентны к проводимой терапии [30]. Представляет интерес серия исследований с небольшой выборкой больных тяжёлой формой ОА, при которой длительный приём тофацитиниба с регулярными высокими дозами приводил к статистически значимому увеличению плотности волос [31]. В одном из исследований, демонстрирующем эффективность применения тофацитинаба для лечения ОА, отмечалось улучшение показателя SALT к концу терапии у 11 из 12 пациентов. При этом диапазон результатов составил от 12,1 до 100% отрастания волос, средний рост составил 56,8% [32]. C. Shivanna и соавт. [33] в исследовании, включавшем 6 больных ОА, резистентных к другим видам лечения, назначали тофацитиниб в течение 6 мес. Уже к концу 12-й недели у всех пациентов наблюдалось статистически значимое увеличение плотности волос. После прекращения приёма препарата не было рецидивов ни у одного пациента. В клиническом случае, представленном A. Gupta [34], у 2 пациентов с длительно протекающей ОА наблюдался значительный рост волос на волосистой части головы и бороде, отмечалось полное отрастание бровей и ресниц к 8-му месяцу монотерапии тофацитинибом. При этом отсутствовали какие-либо побочные эффекты. ОА может затрагивать любой участок роста волос. Поражение бровей и ресниц встречается у 76% больных ОА. Поэтому изучение эффективности лечения в отношении поражений данной локализации представляет особый интерес. Liu L. и King B. [35] оценивали ответ на терапию тофацитинибом у 119 пациентов на участках роста бровей и ресниц. Полный рост волос на всех участках отмечен у 16% пациентов, частичный рост также у 16%, полное отрастание бровей было достигнуто у 34% пациентов. Появились сообщения о местном лечении тофацитинибом. В одном описанном клиническом случае сообщается [36], что после 1 мес терапии 2%-ным раствором тофацитиниба (кратность применения 2 раза в день) у больного отмечалось незначительное отрастание ресниц, а к 4 мес отмечалось полное отрастание верхних ресниц. Есть данные об успешном применении тофацитиниба у детей. В частности, представлены результаты исследования 11 пациентов в возрасте 4-16 лет с ОА, использовавших 2%-ный раствор тофацитиниба. Наблюдалось снижение SALT у 32,3%. Все пациенты переносили лечение без каких-либо побочных эффектов [37]. В исследовании L. Castelo-Soccio [38] сообщается об успешном лечении тофацитинибом 8 пациентов подросткового возраста. Все пациенты сообщили о значительной удовлетворённости проведённым лечением и полученными результатами. Y. Dai и C. Chen [39] поделились опытом применения тофацитиниба в качестве монотерапии у 3 детей в возрасте до 12 лет с потерей плотности волос не менее чем на 50%. В результате лечения у одного пациента наблюдалось отрастание волос на 90% после 12 мес лечения, у второго пациента на 50%, а у третьего наблюдалось отрастание бровей и ресниц и только частичное увеличение плотности волос на голове. Описано клиническое наблюдение лечения двух детей с тотальной ОА, у которых отметилось полное отрастание волос к 3-му месяцу применения тофацитиниба в пероральной форме [40]. Интересен случай 8-летнего мальчика с ОА, с отсутствием волос не только на голове, но и в области бровей и обострением заболевания на фоне терапии клобетазолом и инъекций кеналога 2,5 мг/мл в области выпадения волос. После подробного обсуждения альтернативных вариантов лечения, родители согласились попробовать тофацитиниб по 5 мг 2 раза в день с дальнейшим продолжительным использованием топических стероидов. Через 6 мес наблюдения было отмечено 100%-ное отрастание бровей и полное отрастание волос на голове, в результате чего оценка SALT составила 0 [41]. Однако некоторые авторы [42] считают, что, хотя тофацитиниб является перспективным вариантом лечения ОА, его эффективность зависит от тяжести и длительности заболевания. Также пациенты должны быть проинформированы на ранней стадии о возможном снижении ответа на лечение и необходимости увеличения дозировки. Помимо тофацитиниба, для лечения ОА хорошо себя зарекомендовал другой представитель группы JAK-ингибиторов - руксолитиниб. По данным сравнительного исследования N.Almutairi и соавт. [43], эффективность этих двух препаратов оказалась практически одинаковой. В этом исследовании участвовало 75 человек с ОА, разделённых на две группы. Одна группа (n = 37) применяла тофацитиниб по 5 мг 2 раза в день, вторая группа - руксолитиниб 20 мг 2 раза в день (n = 38). Лечение продолжалось в течение 6 мес. Оба препарата вызывали заметное отрастание волос со средним изменением показателя SALT 95,2 ± 2,69 в группе тофацитиниба и 93,8 ± 3,25 в группе руксолитиниба. Таким образом, применение JAK-ингибиторов является перспективным направлением лечения ОА у взрослых пациентов и у детей с наличием поражения как волосистой части головы, так и области бровей, ресниц. Однако необходимы дальнейшие исследования по изучению безопасности применения этих препаратов в долгосрочной перспективе.

About the authors

Anfisa A. Lepekhova

Department of skin and venereal diseases of I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: anfisa.lepehova@yandex.ru
MD, PhD, associate professor of the Department of skin and venereal diseases of I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), 119435, Moscow, Russian Federation 119435, Moscow, Russian Federation

L. M Chernyavskaya

Department of skin and venereal diseases of I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

119435, Moscow, Russian Federation

References

Supplementary files