Evaluation of the effectiveness of long-term interruption and resumption of therapy with ustekinumab in psoriasis patients with metabolic disorders

Full Text

Псориаз – хроническое, иммуноопосредованное воспалительное заболевание кожи мультифакториальной природы, поражающее 2–3% населения планеты, ведущее значение в развитии которого играют наследственные факторы. В последнее десятилетие регистрируют увеличение количества больных молодого возраста и рост тяжёлых форм псориаза, резистентных ко многим видам терапии, которые приводят к инвалидизации, социальной дезадаптации и снижению качества жизни [1–5].

Псориаз является иммуноассоциированным заболеванием, в развитии которого основная роль отводится Т-клеткам, инициирующим иммуновоспалительный процесс посредством продукции в очагах поражения цитокинов, хемокинов. По данным литературы [6–8], псориаз характеризуется преобладанием цитокинов Th1-клеток. Выявлен подтип T-хелперов – Th17, представляющий собой одну из центральных осей в иммуновоспалительном каскаде при псориазе. Благодаря многочисленным исследованиям последних лет, в псориатических очагах выявлены дискретные популяции клеток Th1 и Th17-типа, секретирующие цитокины, различные медиаторы воспаления, приводящие путём обратной связи к формированию и персистенции воспаления в псориатических очагах.

Многочисленные исследования убедительно показали наличие ассоциации между псориазом и метаболическим синдромом (МС). Кроме того, установлено, что в основе патогенеза как псориаза, так и абдоминального ожирения лежит дисбаланс цито-кинов Тh1 и Th17 [9–11].

Жировая ткань является активным эндокринным органом, секретирующим различные медиаторы воспаления, включающие гормоноподобные молекулы – адипокины и некоторые провоспалительные цитокины, в частности IL-1β, IL-6, IL-17 и фактор некроза опухоли α (tumor necrosis factor α, TNFα). Предполагается, что эти молекулы могут быть связующим звеном между воспалением, абдоминальным ожирением, псориазом, атеросклерозом и сердечно-сосудистыми заболеваниями [12–15].

Абдоминальное ожирение является центральным признаком метаболического профиля, включая инсулинорезистентность, сахарный диабет 2-го типа, дислипидемию, артериальную гипертензию и неалкогольную жировую болезнь печени, отдельно или вместе составляющих метаболический синдром [16]. Метаанализы показали, что у больных псориазом встречаемость метаболического синдрома выше, чем у здоровых людей, более чем в 2 раза [17]. Абдоминальное ожирение утяжеляет течение псориаза и снижает эффективность системной терапии. В литературе встречаются единичные публикации о влиянии абдоминального ожирения у больных псориазом на эффективность иммунобиологической терапии [18].

Эффективность терапии у больных псориазом может быть существенно ниже за счёт наличия системного воспаления, более высокого содержания провоспалительных цитокинов в крови и коже при развитии у пациентов метаболических нарушений. В настоящее время задачами терапии псориаза являются устойчивая выживаемость терапии (длительная и стойкая ремиссия), предупреждение развития тяжёлых форм заболевания, минимизация побочных эффектов, увеличение продолжительности и улучшение качества жизни пациентов [19].

Лечение псориаза требует индивидуально ориентированного подхода к таким больным, при котором воздействие осуществляется как непосредственно на заболевание, так и на коморбидную патологию, что в конечном итоге ведёт к повышению эффективности терапии.

Цель исследования – оценка терапевтической эффективности устекинумаба у больных псориазом с метаболическим синдромом после длительного прерывания терапии и её возобновления.

Рис. 1. Пациент Р., 58 лет: а, б – до терапии устекинумабом, PASI 36.

Материалы и методы

Под нашим наблюдением находились 68 пациентов (46 мужчин и 22 женщины) с диагнозом распространённого бляшечного псориаза. Средний возраст больных – 46,0 ± 10,3 года, продолжительность заболевания – 22,5 ± 8,8 года. Оценку степени тяжести заболевания проводили с помощью индекса распространённости и тяжести псориаза (Psoriasis Area Severity Index, PASI). Влияние псориаза на качество жизни пациентов и эффективность терапии определяли с помощью дерматологического индекса качества жизни (Dermatology Life Quality Index, DLQI). Безопасность применения препарата оценивали на основании регистрации нежелательных явлений, данных физикального обследования, мониторирования лабораторных показателей (с интервалом 12 нед): общеклинических анализов крови и мочи, биохимических анализов крови (общий билирубин, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, гамма-глутамилтранспептидаза, щелочная фосфотаза, общий белок, глюкоза, мочевина, креатинин). Диагноз МС устанавливали по основному признаку – индексу массы тела (ИМТ) не менее 30, а также наличию хотя бы двух критериев из дополнительных: центральный (абдоминальный) тип ожирения (окружность талии более 80 см у женщин и более 94 см у мужчин); артериальная гипертензия при диастолическом артериальном давлении (АД) выше 90 мм рт.ст. и/или систолическое АД выше 140 мм рт.ст.; дислипидемия (диагностировали при содержании общего холестерина более 5,2 ммоль/л, триглицеридов более 1,7 ммоль/л, липопротеинов высокой плотности менее 1,0 ммоль/л); гипергликемия натощак (глюкоза в плазме крови натощак более 6,1 ммоль/л); нарушение толерантности к глюкозе (глюкоза в плазме крови через 2 ч после теста в пределах 7,8–11,1 ммоль/л). Были сформированы две группы: 1-я группа (n = 32) – больные псориазом без МС, получавшие по 45 мг устекинумаба подкожно (медиана PASI 29,7 ± 9,33); 2-я группа (n = 33) – больные псориазом с МС, получавшие по 90 мг препарата для подкожного введения (медиана PASI 32,1 ± 11,2) (рис. 1, а, б). Медиана ИМТ пациентов в 1-й группе составила 25,05 ± 2,7, во 2-й группе – 33,9 ± 4,8.

Все больные получали устекинумаб в виде монотерапии по схеме: 0-я нед, через 4 нед, 1 раз в 12 нед подкожно. Оценку эффективности терапии проводили на 0, 24, 48, 76, 124, 136, 144-й нед терапии по индексу регресса PASI. Ни у одного пациента нежелательных явлений не зафиксировано.

Статистическую обработку данных выполняли с помощью пакета программ Microsoft Excel XP, программного обеспечения Statistica 7.0, MedCalc. Анализ данных на нормальное распределение был проведён c помощью крите-риев Колмогорова–Смирнова, Агостина–Пирсона. Сравнение групп проводили с помощью критерия Стьюдента, двухфакторного дисперсионного анализа с повторениями по Фишеру. Различия считали статистически значимыми при р < 0,05.

Результаты и обсуждение

К 24-й нед терапии доля больных, достигших PASI 75, в 1-й группе составила 96,8% (31/32), во 2-й группе – 91,6% (33/36); p > 0,05. Терапевтический ответ, соответствующий PASI 90, к 24-й нед наблюдался у 26/32 (81,2%) больных, получавших устекинумаб в дозе 45 мг, и у 15/36 (41,6%) больных, получавших по 90 мг препарата (p < 0,05).

К 48-й нед терапии PASI 75 достигли 63/68 (92,6%) больных: в 1-й группе – 32/32 (100%), во 2-й – 31/36 (86,1%); p < 0,05; PASI 90 зарегистрировано у 24/32 (75%) и 20/36 (55,5%) больных соответственно (p < 0,05).

К 76-й нед терапии PASI 75 наблюдался у 61/68 (89,7%) больных: у 31/32 (96,8%) и 30/36 (83,3%) пациентов 1-й и 2-й групп соответственно (p < 0,05). Доля пациентов, достигших PASI 90, в 1-й группе составила 71,8% (23/32), во 2-й группе – 13,9% (5/36); p < 0,01 (рис. 2, а, б).

Рис. 2 . Пациент Р., 58 лет: а, б – 76-я нед терапии устекинумабом, PASI 3.

Рис. 3 Пациент Р., 58 лет: а, б – на 112-й нед (прерывание терапии устекинумабом), PASI 46.

Рис. 4 Пациент Р., 58 лет: а, б – 124-я нед терапии устекинумабом, PASI 8.

Лечение устекинумабом было прервано на 76-й нед в связи с экономическими факторами. Продолжительность перерыва в терапии составила 36 нед.

К 112-й нед терапии у 59/68 (86,7%) пациентов обеих групп наблюдался рецидив псориаза, который оценивали по потере терапевтического ответа PASI 75. Доля больных с PASI 50 в целом составила 55,8% (38/68): 27/32 (84,3%) больных псориазом без МС, 11/36 (30,5%) больных псориазом с метаболическими нарушениями; p < 0,01 (рис. 3, а, б). Доля больных с PASI 75 в целом составила 13,2% (9/68) – 7/32 (21,8%) и 2/36 (5,5%) пациентов соответственно; p < 0,01.

При возобновлении терапии устекинумабом больным, не достигшим PASI 50 – 3/32 (9,3%) без МС и 4/36 (11%) с МС, первые две инъекции препарата вводили через 4 нед, затем – каждые 12 нед.

К 124-й нед терапии (через 12 нед после возобновления терапии) 58/68 (85,3%) пациентов достигли PASI 75: 30/32 (93,7%) больных 1-й группы, 28/36 (77,7%) пациентов 2-й группы; p < 0,05 (рис. 4, а, б).

К 136-й нед терапии PASI 75 в 1-й группе достигли все пациенты – 32/32 (100%), PASI 90 – 25/32 (78,1%); p < 0,05. Во 2-й группе к 128-й нед терапии PASI 75 отмечался у 30/36 (83,3%) пациентов, PASI 90 достигли всего 7/36 (19,4%) больных; p < 0,01.

Основная цель терапии – не только достижение клинической эффективности, но и повышение качества жизни пациентов.

Важным показателем качества жизни являлся DLQI: на 0-й нед терапии в 1-й и 2-й группах статистически значимых различий не наблюдалось (p > 0,05). На 24-й нед терапии дерматологический индекс у больных без МС составил 7 ± 4,2 балла, у больных с МС – 12 ± 6,4 (p < 0,001), на 48-й нед – 2 ± 1,4 и 5 ± 2,78 (p < 0,001), на 72-й нед – 1 ± 0,72 и 2 ± 1,48 (p < 0,05) соответственно. На 96-й нед терапии показатели DLQI составили: в 1-й группе – 3 ± 0,22, во 2-й группе – 5 ± 0,71 (p < 0,05), на 120-й нед – 1 ± 1,2 и 3 ± 0,46 (p < 0,01), на 144-й нед – 0 ± 0,4 и 1 ± 0,79 (p < 0,01) соответственно. В ходе лечения в обеих группах регистрировалось статистически значимое снижение DLQI.

По-видимому, избыточно развитая белая жировая ткань у пациентов с МС является мощным дополнительным источником провоспалительных цитокинов и адипокинов, поддерживающих воспалительный процесс в поражённой коже, что снижает эффективность терапии. В связи с этим необходимы углублённое изучение патогенеза псориаза и коморбидной патологии, научный поиск стратегии лечения с индивидуально ориентированным подходом к каждому пациенту.

Длительная терапия устекинумабом демонстрирует высокую клиническую эффективность. Однако количество пациентов, потерявших ответ PASI < 50 статистически значимо (p < 0,001) было выше у больных псориазом с МС, в то время как PASI > 50 регистрировалось у больных без ожирения.

Заключение

Устекинумаб обладает высокой терапевтической эффективностью при лечении больных бляшечным псориазом, однако у больных с МС терапевтическая эффективность ниже (к 48-й нед терапии PASI 75 регистрировался у 100% больных без МС и у 86,1% пациентов с МС).

Доля пациентов с псориазом в сочетании с МС, достигших PASI 75, после возобновления терапии на 124-й и 136-й нед лечения устекинумабом ниже, чем среди больных псориазом без МС (77,7 и 83,3; 93,7 и 100% соответственно). При лечении устекинумабом больных псориазом возможно длительное (36 нед) прерывание и возобновление терапии, однако у пациентов с коморбидной патологией отмечается потеря эффективности, что диктует поиск новых методов патогенетической терапии для коррекции метаболических нарушений.

Препарат устекинумаб обладает высоким профилем безопасности.

About the authors

Irina V. Rychkova

Clinical Dermatovenerologic Hospital

Author for correspondence.
Email: zkissskaz@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8690-8727

MD, dermatologist

Russian Federation, Simferopol

O. A. Pritulo

Medical Academy n.a. S.I. Georgievsky of Vernadsky Crimean Federal University

Email: zkissskaz@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6515-1924
Russian Federation, Simferopol

Marwan Yakin Naje Maraqa

Medical Academy n.a. S.I. Georgievsky of Vernadsky Crimean Federal University

Email: zkissskaz@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5579-4413
Russian Federation, Simferopol

V. A. Babanin

Medical Academy n.a. S.I. Georgievsky of Vernadsky Crimean Federal University

Email: zkissskaz@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4248-187X
Russian Federation, Simferopol

References

Supplementary files