Вопросы применения генно-инженерных биологических препаратов в условиях пандемии новой коронавирусной инфекции COVID-19. Обзор литературы и описание клинического случая

Полный текст

В условиях новой коронавирусной инфекции COVID-19 перед здравоохранением были поставлены новые задачи, которые включают не только разработку методов терапии и профилактики, но и стратегию ведения пациентов с хроническими заболеваниями, требующими постоянного иммуносупрессивного лечения, в частности применения препаратов генно-инженерной биологической терапии (ГИБТ) [1]. Анализ научной литературы показал, что основными вопросами, касающимися использования препаратов ГИБТ при новой коронавирусной инфекции COVID-19, являются: эффективность препаратов данной группы при тяжёлых формах COVID-19, в том числе при синдроме цитокинового шторма (СЦШ) и возможность их применения у пациентов с хроническими заболеваниями.

Эффективность генно-инженерной биологической терапии при синдроме цитокинового шторма, спровоцированного COVID-19

Анализ данных о патогенезе новой коронавирусной инфекции показал, что при тяжёлых формах отмечается девиация Т-лимфоцитов, при этом вирус SARS-CoV-2 не напрямую атакует Т-клетки, а активирует синтез цитокинов и хемокинов, что приводит к неконтролируемому воспалению в организме – синдрому цитокинового шторма [2].

Эксперименты на клетках in vitro показывают, что на ранней стадии инфекции SARS-CoV происходит отсроченное высвобождение цитокинов и хемокинов в респираторных эпителиальных клетках, дендритных клетках и макрофагах. Позднее клетки секретируют низкие уровни интерферонов (interferon, IFN) и высокие уровни провоспалительных цито- кинов – интерлейкинов (IL-1β и IL-6), фактора некроза опухоли (tumor necrosis factor, TNF) и хемокиновых лигандов с C-C-мотивом (CCL2, CCL3 и CCL5) [3]. Быстрая репликация SARS-CoV способствует замедленному высвобождению IFNα/β, что сопровождается повышением содержания мононуклеарных макрофагов. Данные воспалительные клетки получают активирующие сигналы через рецепторы IFNα/β на своей поверхности и продуцируют больше хемоаттрактантов моноцитов, таких как CCL2, CCL7 и CCL12, что приводит к дальнейшему накоплению мононуклеарных макрофагов, которые синтезируют провоспалительные цитокины TNF, IL-6, IL-1β и синтазу оксида азота (nitrogen oxide, NO), усугубляя тем самым тяжесть течения заболевания [4].

Высокое содержание IL-2, IL-8, IL-7, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF), воспалительного белка макро- фагов 1-α (macrophage inflammatory protein, MIP1-α), IFNγ, IFNγ-индуцибельного белка-10 (interferon γ, inducible protein 10, IP10) и моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 (monocyte chemoattractant protein 1, MCP-1) также коррелировало с тяжестью заболевания у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, и у пациентов с вероятностью попадания в отделение интенсивной терапии [5].

В ряде исследований сообщается о повышенных концентрациях IL-18, фактора роста гепатоцитов (hepatocyte growth factor, HGF), MCP-3, монокинов, индуцируемых IFNγ (monokine induced gamma interferon, MIG), кожных Т-клеток, аттрактирующих хемокин (cutaneous T-cell-attracting chemokine, CTACK), у больных COVID-19 [6]. Высокие показатели экспрессии IL-1β, IFNγ, IP-10 и MCP-1 могут активировать клеточный ответ T-хелперов 1-го типа (Th1) [5]. Однако, в отличие от пациентов с SARS, у больных COVID-19 также имеются повышенные значения секретируемых клетками Th2 цитокинов (таких как IL-4 и IL-10), которые ингибируют воспалительный ответ. Уровни рецептора IL-2 и цитокина IL-6 в сыворотке крови больных COVID-19 положительно коррелируют с тяжестью заболевания [7, 8].

На основании данных о патогенезе COVID-19 применение препаратов ГИБТ активно изучается, и уже имеются данные об эффективности при пневмонии и СЦШ (табл. 1).

Таблица 1

Препараты генно-инженерной биологической терапии в лечении цитокинового шторма у пациентов с COVID-19

Препарат	Обоснование	Исследование
Антагонисты IL-6: ингибиторы рецептора IL-6 (тоцилизумаб, сарилумаб) и ингибиторы непосредственно IL-6 (силтуксимаб, клазакизумаб, сирукумаб)	Уровень IL-6 в сыворотке тяжелобольных COVID-19 значительно повышен. Одним из важнейших вопросов, на который необходимо ответить – это оптимальные сроки введения анти-IL-6: если ввести слишком рано, препарат может отрицательно повлиять на клиренс вируса, если слишком поздно – эффективность будет низкой	Тоцилизумаб эффективен при лечении тяжелобольных пациентов с обширными двусторонними поражениями лёгких [9]. Снижение потребности в кислороде (75%), разрешение очагов на компьютерной томограмме (90,5%) и клиническое улучшение (100%) [10]. Тоцилизумаб значительно снижал потребность в искусственной вентиляции легких и риск последующей госпитализации [11]
Блокаторы TNFα	TNF играет важную роль в остром повреждении лёгких и уменьшает Т-клеточный ответ у мышей, заражённых SARS-CoV	Терапия блокаторами TNF значительно повышает выживаемость у пациентов с сепсисом [12], приводит к снижению смертности [13]. Способствует уменьшению количества лейкоцитов в воспалённых тканях, молекул адгезии и хемокинов [14]
Антагонисты IL-1 и IL-18 (анакинра, канакинумаб)	Отмечается высокий уровень продукции IL-1β у пациентов с COVID-19-пневмонией, сепсисом [5, 15]	Анакинра значительно улучшала 28-дневную выживаемость пациентов с тяжёлым сепсисом [16]. Канакинумаб имеет более длительный период полураспада (26 дней), что может быть проблематичным для инфицированных пациентов
Ингибиторы IFNα/β	Отмечен высокий уровень продукции IL-1β у пациентов с COVID-19-пневмонией. В исследованиях выявлено, что IFNβ1b и IFNβ1a являются наиболее мощными подтипами для ингибирования SARS-CoV (вероятно, даже больше для SARS-CoV-2) [17]	IFN 1-го типа должен вводиться как можно скорее после заражения (до появления симптомов), но не на поздней стадии [4, 18]. По данным китайских рекомендаций, ингаляции IFNα могут снизить уровень инфицирования SARS-CoV-2 и служить средством профилактики [19], однако предпочтительными остаются парентеральные пути введения [20]
Ингибиторы IFNγ (эмапалумаб)	IFNγ является ключевым фактором в возникновении СЦШ при инфекции SARS-CoV [21], однако не было обнаружено, что IFNγ повышен в сыворотке крови у больных тяжёлыми формами COVID-19 [6, 15, 22]. Метаанализ показал связь между высоким соотношением IL-6/IFNγ и тяжестью заболевания: более низкие уровни IFNγ могут свидетельствовать о худшем прогнозе [23]	Предполагается, что ингибиторы IFNγ могут быть ещё одной мишенью в лечении цитокинового шторма при COVID-19 [24]
Ингибиторы IFNλ	IFNλ активирует противовирусные гены в эпителиальных клетках, оказывая тем самым противовирусное действие без чрезмерной стимуляции иммунной системы человека	В исследованиях применяли пегилированные IFN и непегилированные IFN, но эффективность значительно варьировала из-за применения различных схем лечения. Раннее введение IFN имеет преимущества в снижении вирусной нагрузки и в определённой степени улучшает клинические симптомы пациентов. Тем не менее IFNλ не снижал уровень смертности [25]. За исключением раннего введения, использование IFN в другие периоды времени не приносит больше пользы, чем лечение плацебо [26]

Антагонисты IL-6. При тяжёлых формах COVID-19 значительно повышено содержание IL-6, поэтому ингибиторы рецептора IL-6 или непосредственно IL-6 активно исследовались у пациентов с пневмонией и СЦШ [9–11]. Проведено несколько клинических испытаний с использованием различных протоколов (идентификаторы ClinicalTrials.gov: NCT04332913, NCT04322773, NCT04317092, JNCT04320615, NCT04306705, NCT04324073, NCT04315298, NCT04315480, NCT04321993, NCT04335071, NCT04348500, NCT04329650, NCT04330638, NCT04345289, NCT04327188, NCT0432343418). В настоящее время в Китае тоцилизумаб в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами (идентификаторы: ChiCTR2000029765, ChiCTR2000030796, ChiCTR2000030442, ChiCTR2000030894) показан при обширной двусторонней пневмонии и у пациентов в тяжёлом/критическом состоянии [1].

Блокаторы TNFα. TNFα является одним из ключевых воспалительных факторов, которые вызывают цитокиновый шторм, и в настоящее время имеется достаточно доказательств целесообразности использования блокаторов TNFα при COVID-19 [27]. Инициация терапии ингибиторами TNFα показана пациентам со средней степенью тяжести заболевания в ранние сроки [27]. Зарегистрировано одно рандомизированное клиническое исследование по оценке эффективности адалимумаба при COVID-19 (ChiCTR2000030089).

Антагонисты IL-1 и IL-18. При СЦШ основными цитокинами в семействе IL-1 являются IL-1β, IL-18 и IL-33. Наибольшее количество исследований сейчас сосредоточено на возможном ингибировании IL-1β, повышение которого наблюдается в периферической крови пациентов с COVID-19-пневмонией [5, 15]. Анакинра, антагонист IL-1, может быть использована для лечения цитокинового шторма, вызванного коронавирусной инфекцией [26]. Проводятся клинические исследования эффективности анакинры при COVID-19 (NCT04330638, NCT04341584, NCT04339712, NCT04324021). Канакинумаб – моноклональное антитело, блокирующее IL-1β, – также изучается в клиническом исследовании (NCT04348448).

IFNα/β и их ингибиторы. IFNα и IFNβ являются потенциально эффективными лекарственными средствами против SARS-CoV-2 [4, 19].

Ингибиторы IFNγ. Метаанализ показал связь между высоким соотношением IL-6/IFNγ и тяжестью заболевания, что указывает на то, что более низкие показатели IFNγ должны, скорее, свидетельствовать о худшем прогнозе [23]. Эмапалумаб – моноклональное антитело, блокирующее IFNγ. Данный препарат одобрен для лечения детей и взрослых с рефрактерным, рецидивирующим гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом и непереносимостью традиционной терапии. Предполагается, что IFNγ может быть мишенью в лечении СЦШ при COVID-19 [24].

Ингибиторы IFNλ. IFNλ активирует эпителиальные клетки и снижает мононуклеарную макрофагальную провоспалительную активность IFNα/β. Кроме того, IFNλ ингибирует рекрутирование нейтрофилов в места воспаления. SARS-CoV и MERS-CoV в основном инфицируют альвеолярные эпителиальные клетки. IFNλ активирует противовирусные гены в эпителиальных клетках, оказывая тем самым противовирусное действие без чрезмерной стимуляции иммунной системы человека. Следовательно, IFNλ может быть перспективным методом лечения СЦШ [9].

Применение генно-инженерных препаратов в условиях инфекции COVID-19 у больных псориазом

Основным аспектом применения ГИБТ у пациентов с псориазом в условиях инфекции COVID-19 является безопасность. Однако прекращение приёма ГИБТ угрожает серьёзными последствиями, например обострением и неблагоприятным исходом основного заболевания, в отсроченный период – потерей эффективности ГИБТ, в том числе из-за образования нейтрализующих антител. Таким образом, прерывание курса ГИБТ может привести к повышению активности воспалительного процесса и прогрессированию псориаза; повышению риска обострения псориатического артрита и развития коморбидных состояний; необходимости госпитализации для купирования острого состояния; повышению риска тяжёлого течения COVID-19 за счёт имеющихся у пациентов коморбидных заболеваний, включая сахарный диабет и кардиоваскулярные расстройства.

Анализ данных по применению препаратов ГИБТ у пациентов с хроническими заболеваниями, в частности при псориазе, позволил сформулировать основные рекомендации (табл. 2) [28–36].

Таблица 2

Рекомендации по тактике ведения пациентов с псориазом, получающих генно-инженерную биологическую терапию [1–8]

Рекомендация	Комментарий
Не рекомендуется прерывать терапию генно-инженерными препаратами	Не выявлено дополнительных рисков развития вирусных инфекций у пациентов, получающих терапию анти-IL-17, анти-IL-23 и анти-IL-12/23, апремиластом и метотрексатом. Для TNF-блокаторов возможен слегка повышенный риск, особенно для инфликсимаба. Для лечения циклоспорином пока нет убедительных данных
Рекомендуется проводить мониторинг оценки риска и пользы ГИБТ у пациентов с рисками тяжёлого течения COVID-19	·                Если возраст пациента 60 лет и старше; ·                При наличии серьёзных сопутствующих заболеваний, повышающих риск более тяжёлого течения COVID-19 в случае его возникновения (сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет, тяжёлая артериальная гипертензия, заболевания печения и почек, злокачественные новообразования). ·                Каждый пациент должен оцениваться индивидуально, исходя из особенностей заболевания, профиля сопутствующих заболеваний и предпочтений самого пациента
При наличии показаний больным среднетяжёлым и тяжёлым псориазом назначают системную терапию	Возможна инициация ГИБТ с учётом индивидуальных рисков развития инфекции. Для инициации ГИБТ нецелесообразно назначать препараты из группы TNF-блокаторов или циклоспорин. Отсутствие лихорадки на фоне терапии блокаторами TNF может затруднить раннюю диагностику COVID-19
Применение иммуносупрессивных препаратов, в том числе ГИБТ, должно быть отложено на период, зависящий от конкретной клинической ситуации. Рекомендовано прерывание ГИБТ до выздоровления от инфекции COVID-19 (как и при возникновении любого острого инфекционного заболевания)	При диагностике СOVID-19 или в случаях клинического подозрения на инфекцию СOVID-19
Лечение больных псориазом, псориатическим артритом с диагностированным COVID-19	Лечение инфекции СOVID-19 проводят в соответствии с существующими рекомендациями
Обязательное информирование пациентов	Все пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, должны быть проинформированы о мерах по индивидуальной профилактике распространения COVID-19

В отношении инициации терапии в период пандемии новой коронавирусной инфекции препаратами ГИБТ необходимо принятие взвешенного решения относительно соотношения риска/пользы, особенно у лиц с факторами неблагоприятного течения COVID-19.

Клинический случай применения генно-инженерной биологической терапии

Пациентка А., 54 года, обратилась 03.03.2020 с жалобами на высыпания на коже волосистой части головы, лица, туловища и конечностей, сопровождающиеся болезненностью и зудом.

Анамнез заболевания. В 1989 г. пациентка впервые отметила появление высыпаний на коже волосистой части головы. При обращении к дерматологу по месту жительства был диагностирован себорейный дерматит, рекомендовано наружное лечение топическими глюкокортикостероидами (ГКС). Проводимая терапия оказала временный положительный эффект. В 1994 г. в связи с распространением высыпаний на кожу лица, туловища, верхних и нижних конечностей впервые был установлен диагноз псориаза вульгарного. В дальнейшем заболевание протекало агрессивно, с непрерывно рецидивирующим течением. В 2002 г. впервые появились боли в суставах. По результатам обследования у ревматолога был установлен диагноз «Псориатический артрит». В 2003 г. во время госпитализации в связи с торпидностью течения заболевания был назначен метотрексат. На фоне лечения метотрексатом отмечалась кратковременная положительная динамика, однако препарат был отменён из-за развившейся лейкопении. В 2006 г. в связи с обострением кожного процесса больную госпитализировали в стационар, где был проведён курс комбинированной терапии (дезинтоксикационная терапия, антигистаминные препараты, топические ГКС, кератолитические препараты, фототерапия) с умеренной положительной динамикой. С 2006 по 2019 г. ремиссии не наблюдалось, отмечала кратковременные улучшения состояния в виде уменьшения интенсивности окраски и инфильтрации элементов. Лечилась самостоятельно и в амбулаторных условиях (антигистаминные, седативные препараты, энтеросорбенты, физиотерапия, топические ГКС, кератолитические препараты). С 23.09 по 18.10.2019 г. в связи с очередным обострением больная была госпитализирована в стационар. В связи с эритродермией и наличием противопоказаний к метотрексату, был назначен преднизолон парентерально в дозе 120 мг, после купирования эритродермии проведена деэскалация дозы до 30 мг перорально. Пациентка была выписана с положительной динамикой и рекомендацией продолжить приём преднизолона амбулаторно под контролем дерматолога по месту жительства. При снижении дозы метипреда до 16 мг отмечалось появление свежих высыпаний, в связи с чем снижение дозы было приостановлено и рекомендовано наружное лечение топическими ГКС, кератолитическими и увлажняющими средствами. В декабре 2019 г. по причине неэффективности проводимого лечения пациентка вновь госпитализирована в стационар, где был назначен преднизолон перорально в дозе 40 мг. При выписке отмечалась незначительная положительная динамика, даны рекомендации рассмотреть вопрос о назначении ГИБТ. В конце апреля 2020 г. на фоне снижения дозы преднизолона до 17,5 мг отмечалось обострение псориатического процесса, присутствовали симптомы нежелательных явлений ГКС – повышение артериального давления, показателей глюкозы в крови, синдром Кушинга.

Локальный статус при первичном обращении (03.03.2020): кожный процесс носит универсальный характер (эритродермия). На коже волосистой части головы представлен сливными инфильтрированными бляшками красного цвета, покрытыми массивными чешуйко-корками белого цвета, местами с геморрагическим компонентом, на коже лица – слабо инфильтрированными бляшками розового цвета с чёткими границами и незначительно выраженным мелкопластинчатым шелушением на поверхности. Кожа туловища и конечностей ярко-розового цвета, поражена диффузно, инфильтрирована, лихенифицирована, с мелко- и среднепластинчатым шелушением серебристо-белого цвета на поверхности. Гипертермия кожных покровов. Ногтевые пластины кистей визуально не изменены, ногтевые пластины стоп с признаками псориатической ониходистрофии: симптом масляного пятна, подногтевой гиперкератоз, онихолизис по дистальному краю. Отмечается деформация в области проксимального межфалангового сустава второго пальца правой стопы и дистальных межфаланговых 2-го и 3-го пальцев левой стопы (рис. 1, а). Индексы: площадь поверхности тела (Body Surface Area, BSA) 97%, индекс распространённости и тяжести псориаза (Psoriasis Area Severity Index, PASI) 70,3 балла, индекс тяжести псориаза ногтей (Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI) 44 балла, оценка врачом очагов поражения псориазом (Physician’s Global Assessment, PGA) 5 баллов, дерматологический индекс качества жизни (Dermatology Life Quality Index, DLQI) 22 балла.

Рис. 1. Динамика клинических проявлений псориаза у пациентки А. на фоне лечения генно-инженерным биологическим препаратом иксекизумаб (ТАЛС).

Рис. 2. Динамика индексов тяжести псориаза в течение проводимого курса терапии иксекизумабом у пациентки А.

Учитывая клиническую картину, анамнестические данные, развитие гематологической токсичности от цитостатической терапии (метотрексата), длительное неэффективное лечение системными ГКС с развитием побочных эффектов, данные обследования и консультаций специалистов, пациентке назначено лечение ГИБП ТАЛС (иксекизумаб) по следующей схеме: 160 мг в виде 2 подкожных инъекций по 80 мг в качестве начальной дозы на 0-й нед, далее по 80 мг в виде 1 подкожной инъекции на 2, 4, 6, 8, 10, 12-й нед, начиная с 16-й нед – по 80 мг в виде 1 подкожной инъекции 1 раз в 4 нед в качестве поддерживающей дозы. На фоне проводимого лечения отмечалась положительная динамика (рис. 1, б–д).

Локальный статус от 18.08.2020 (24-я нед терапии иксекизумабом): кожный процесс с выраженной положительной динамикой: высыпания на коже волосистой части головы, лица, ушных раковин, туловища и верхних конечностей полностью разрешились, сохраняются незначительный ксероз и лёгкое шелушение кожи обеих голеней. Ногтевые пластины кистей и стоп не изменены. Отмечается деформация в области проксимального межфалангового сустава 2-го пальца правой стопы и дистальных межфаланговых 2-го и 3-го пальцев левой стопы (рис. 1, д). Индексы: BSA 2%, PASI 0,3 балла, NAPSI 0 баллов, PGA 0 баллов, DLQI 6 баллов (табл. 3; рис. 2).

Таблица 3

Динамика основных индексов в течение курса терапии генно-инженерным биологическим препаратом иксекизумабом

у пациентки А.

Индекс	0-я нед 03.03.2020	2-я нед 17.03.2020	4-я нед 31.03.2020	8-я нед 28.04.2020	24-я нед 18.08.2020
BSA, %	97	88	42	17	2
PASI, балл	70,3	54,2	13,9	6,5	0,3
sPGA, балл	5	5	2	1	0
DLQI, балл	22	20	17	14	6
NAPSI, балл	44	44	30	19	0

Заключение

Клинические рекомендации ведущих профессиональных сообществ, а также позиция ведущих мировых и отечественных специалистов сводятся к тому, что применение ГИБТ не вызывает повышенного риска развития COVID-19, и лечение пациентов, уже получающих ГИБТ, должно быть продолжено. При инициации ГИБТ в период пандемии новой коронавирусной инфекции необходимо принятие взвешенного решения относительно соотношения риска/пользы, особенно у лиц с факторами неблагоприятного течения новой коронавирусной инфекции COVID-19.

В настоящий момент отсутствует утверждённая тактика ведения пациентов для назначения ГИБТ в условиях COVID-19. Однако имеющиеся данные уже позволяют говорить о перспективном направлении в лечении пациентов с новой коронавирусной инфекцией, в том числе с СЦШ.

Об авторах

Л. С. Круглова

ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента Российской Федерации

Email: dr.polonskaia@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5044-5265
Россия, Москва

Е. А. Шатохина

ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента Российской Федерации

Email: dr.polonskaia@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0238-6563
Россия, Москва

Алекандра Сергеевна Полонская

ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента Российской Федерации

Автор, ответственный за переписку.
Email: dr.polonskaia@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6888-4760

аспирант

Россия, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы