Microbiome and acne vulgaris

全文:

Вульгарные угри (ВУ; асne vulgaris, акне) – весьма распространённое воспальтельное заболевание кожи, при котором преимущественно поражаются сальные железы и волосяные фолликулы; проявляется открытыми или закрытыми комендонами и воспалительными элементами в виде папул, пустул, узлов; встречается чаще в подростковом возрасте [1]. Как правило, процесс ограничивается кожей лица, реже вовлекаются грудь и спина. Эпидемиологические данные показали, что в глобальном масштабе – это восьмой по частоте распространения диагноз среди дерматозов: число больных ВУ в мире составляет 9,4% от численности всего населения [2].

Поражая видимые участки кожных покровов, ВУ негативно влияют на психосоциальное благополучие, способствуют формированию тревожных состояний и депрессии, что приводит к значительному снижению качества жизни. Несмотря на то, что ВУ явно возникают в результате взаимодействия множества факторов, точная причина появления «прыщей» остаётся неясной. Всё чаще важную роль в их развитии отводят взаимодействию кожных микробов с иммунитетом хозяина.

Под термином «микробиота» сегодня понимают многообразие микроорганизмов, включая бактерии, грибы, вирусы во всём теле человека, в том числе кожу, слизистые оболочки и др. А термин «микробиом» обозначает совокупность микроорганизмов в одном органе или анатомической зоне. Когда же говорят о микробиоме кожи, подразумевают взаимодействие между микроорганизмами, кожей и внешним миром. Человеческое тело состоит из 30 трлн клеток, а клеток микробиома – 40 трлн. Генов у микроорганизмов, населяющих нас, в 150 раз больше, чем в собственном геноме человека, при этом кожу населяют 500 разновидностей микроорганизмов. Имеются подтверждения, что микробиом кожи жизненно важен для иммунологического, гормонального и метаболического равновесия хозяина [3, 4].

Cutibacterium acnes при вульгарных угрях

Бактерия Cutibacterium acnes считается наиболее вероятным возбудителем акне. C. acnes первоначально была идентифицирована как Bacillus acnes [5], в 40-х годах прошлого века получила название Propionibacterium acnes из-за её способности генерировать пропионовую кислоту [6]. В 2016 г. был классифицирован новый род Cutibacterium для подмножества Propionibacterium, что и определило современное название актинобактерии [7].

C. acnes – аэротолерантные, анаэробные, грамположительные бактерии, которые являются основными обитателями волосяного покрова и тесно связаны с развитием акне. C. acnes играет наиболее важную роль как доминирующая флора в сальных железах волосяных фолликулов у пациентов с угревой сыпью, составляя до 90% всей обнаруженной микробиоты [8].

C. acnes усугубляет акне и вызывает воспаление; способствует секреции и ороговению эпителия сальных желёз волосяного фолликула; может вызывать врождённые иммунные ответы путём активации Toll-подобных рецепторов (Toll-Like Receptors, TLRs), Nod-подобных рецепторов, рецепторов, активируемых протеазой, и стимулировать макрофаги, кератиноциты, себоциты. Впоследствии высвобождение воспалительных факторов, таких как интерлейкин (IL) 1, 8, 12 и фактор некроза опухоли альфа (TNFα), вызывает воспаление и высвобождение β-дефенсина 2, антибактериальных пептидов и др. При выраженной воспалительной реакции высвобождаются металлопротеиназы, разрушающие внеклеточный матрикс, что приводит к разрушению кожной ткани [9–11]. Кроме того, адаптивный иммунный ответ, индуцированный C. acnes, включает CD4⁺ Т-лимфоциты, в частности Т-хелперные 1 и 17 (Th1, Th17) клетки, и способствует смешанным ответам Th17/Th1, в результате чего секретируется множество цитокинов, таких как IL-1β, интерферон γ (IFNγ), IL-17α, IL-21 [12, 13], которые совместно участвуют в возникновении и развитии воспаления. К тому же, C. acnes активирует сигнальный путь рецептора инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1) для усиления экспрессии филаггрина, что влияет на пролиферацию и дифференцировку кератиноцитов, приводит к чрезмерному функционированию волосяного фолликула, кератинизации и, соответственно, образованию комедонов [14].

C. acnes способны активировать пути ядерного фактора каппа B (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells, NF-κB) и p38 митоген-активируемой протеинкиназы (mitogen-activated protein kinases, MAPK) и повышать секрецию IL-8 посредством TLR2-зависимой передачи сигналов в себоцитах SZ95 человека, что способствует секреции кожного сала [15]. Изменения активности сальных желёз коррелируют не только с себореей, но и с изменениями в составе жирных кислот кожного сала. C. acnes способствует комедогенезу за счёт образования окисленного сквалена и свободных жирных кислот. Эти свободные жирные кислоты окисляются с образованием перекиси липидов для активации липоксигеназы в кератиноцитах и увеличения секреции воспалительных факторов, вызывая качественное изменение кожного сала [16]. Кроме того, находясь в составе биоплёнки кожи, C. acnes обладает замедленным метаболизмом и ростом, большей сопротивляемостью антимикробным средствам, что способствует образованию комедонов [17].

В последнее время среди всех C. acnes были выделены три различных типа на основе сочетания генетических, фенотипических и морфологических различий, а также патогенного профиля [18, 19]. Некоторые исследователи предложили реклассифицировать тип I как C. acnessubsp. acnes [7], тип II – как C. acnessubsp. defendens [18], тип III – C. acnessubsp. elongatum [20].

C. acnes как основные бактерии, колонизирующие сальные железы волосяных фолликулов у больных акне, тесно связаны с возникновением угрей. S. Fitz-Gibbon и соавт. [8] показали отсутствие значительной разницы в количестве C. acnes в сальных железах у пациентов с угревой сыпью и здоровых, но обнаружили различные штаммы C. acnes, которые колонизировались в сальных железах волосяных фолликулов у пациентов с угревой болезнью и у здоровых. A. McDowell и соавт. [21] классифицировал C. acnes на три типа (I, II и III) методом мультилокусного последовательного типирования и далее разделил тип I на три подтипа (IA, IB и IC). Среди них тип IA был заселён C. acnes. Он имеет определённую устойчивость к антибиотикам в сальных железах волосяных фолликулов у пациентов с акне и считается патогенным C. acnes. Типы II и III в основном колонизируются в сальных железах волосяных фолликулов здоровых людей, поэтому они считаются симбиотическими типами C. acnes. A. McDowell и соавт. [21] предположили, что может существовать конкурентная связь между патогенным типом IA и симбиотическими типами II и III, что приводит к различиям во флоре волосяных фолликулов и сальных желёз между здоровыми людьми и пациентами. H. Kwon и соавт. [22] обнаружили, что при акне с воспалительными поражениями в виде папул и пустул доля C. acnes типа IA была значительно увеличена, в то время как доля типа IB и типа II была относительно снижена, что ещё больше проясняет роль C. acnes во внутренних взаимоотношениях ингибирования.

Роль стафилококка при вульгарных угрях

По результатам изучения микрококков при различных степенях поражения акне K. Holland и соавт. [23] показали, что с патогенезом акне связаны золотистый и эпидермальный стафилококки.

Золотистый стафилококк (Staphylococcus aureus) – вид шаровидных грамположительных бактерий рода стафилококков, который является одним из наиболее распространённых нозокомиальным патогенов госпитальной и внебольничной инфекции [24]. Приблизительно 25–40% населения являются постоянными носителями этой бактерии, которая может сохраняться на кожных покровах и слизистых оболочках верхних дыхательных путей. В одном скрининговом исследовании пациентов, проходивших обследование на предмет акне, показано, что 43% участников были колонизированы S. aureus [25]. До сих пор неясно, действительно ли S. aureus является возбудителем в патогенезе акне. На основании сравнительных микробиологических данных как здоровых, так и больных акне утверждается, что вклад S. aureus в патогенез акне является спорным [26].

Эпидермальный стафилококк (Staphylococcus epidermidis) – грамположительная факультативная анаэробная бактерия, обитающая преимущественно на коже человека и являющаяся частью её микрофлоры [27]. Хотя S. epidermidis имеет относительно низкий патогенный потенциал, но на лице при наличии иммунной дисфункции возникает риск развития инфекции. Когда S. epidermidis с поверхностных слоёв кожи проникает внутрь организма, появляются признаки интоксикации, астенизации, диспепсии. Исследование показало, что C. acnes и S. epidermidis были более распространены у пациентов с угревой сыпью, чем в контрольной популяции [28]. Считается, что в патогенетическом механизме развития акне роль S. epidermidis в основном связана с образованием биоплёнок [29].

Механизмы защиты хозяина в коже включают среди прочего антимикробные пептиды (AMP) кожной ткани и активные формы кислорода (ROS). S. epidermidis обладает механизмами, позволяющими преодолевать такую защиту. Сообщалось, что распознающие рецепторы врождённой иммунной системы, такие как TLR, воспринимают и реагируют на компоненты S. epidermidis [30]. Активированные TLR2 могут индуцировать экспрессию антимикробных пептидов хозяина и другие факторы воспаления, приводя, таким образом, к усилению обострения.

Кроме того, было показано, что S. epidermidis секретирует разнообразные токсины, которые подавляют рост C. acnes [31]. Другие исследования показали, что липотейхоевые кислоты, продуцируемые S. epidermidis, могут подавлять воспаление кожи за счёт увеличения экспрессии miR-143 и блокирования экспрессии TLR-2 в кератиноцитах во время заживления ран [32, 33]. Таким образом, нормальная микробиота кожи отвечает за контроль и балансировку кожных воспалительных реакций, что подчёркивает её важную роль в поддержании гомеостаза кожи.

Другие компоненты микробиоты, связанные с акне

Грибы рода Malassezia начали изучать еще в XIX веке. Как оказалось, Malassezia – не простой микроорганизм, а гриб, имеющий 14 разновидностей, которые могут вызывать фолликулит, себорейный дерматит, отрубевидный (разноцветный) лишай, атопический дерматит и другие кожные заболевания [34]. Микроорганизмы, обнаруженные в очагах угревой сыпи, наряду с C. acnes включают и Malassezia. Учитывая тот факт, что Malassezia способны образовывать комедоны, вполне вероятно, что малассезиозный фолликулит действительно может сосуществовать с глубокими угрями лица, и многие случаи, классифицируемые как глубокорасположенные угри, на самом деле могут быть поражением, связанным с Malassezia [35]. Кроме того, препараты для лечения акне если и уменьшают количество C. acnes, то относительное количество Malassezia при этом увеличивается, таким образом, такое лечение может не привести к улучшению. Фактически, согласно исследованию, противогрибковое лечение эффективно в случаях глубоких угрей с известным присутствием Malassezia. S. Numata и соавт. [36] изучали микробиоту кожи лица и установили, что у пациентов с угрями может обнаруживаться большее количество Malassezia, чем у здоровых добровольцев, в основном за счёт Malassezia globosa, что может быть связано непосредственно с патогенезом акне. Исследования показали, что от особенностей генома M. globosa зависит внешнее поступление жирных кислот для собственного роста, а воздействие липазы может приводить к повреждению стенки волосяного фолликула, окружающих тканей и усугублять, таким образом, развитие акне [37, 38]. Однако помимо этого каких-либо других доказательств взаимосвязи между Malassezia и патогенезом акне не получено [39].

Коринебактерии (Corynebacterium) – это грамположительные неподвижные анаэробные бактерии, обычные обитатели кожной микрофлоры, которые можно разделить на непатогенные, патогенные и условно-патогенные. M. Bek-Thomsen и соавт. [40] выявили в сальных железах волосяных фолликулов больных акне условно-патогенный тип коринебактерий – Corynebacterium tuberculosis. Тем не менее участие Corynebacterium в патофизиологии акне требует уточнения.

Пептострептококки (Peptostreptococcus) как ана-эробные бактерии могут вызывать определённые заболевания кожи и мягких тканей. Еще в 1995 г. I. Brook и соавт. [41] выделили 57 видов бактерий у 32 больных пустулёзными угрями, из них у 15 пациентов был обнаружен Peptostreptococcus, что позволяет предположить, что эти бактерии могут быть вовлечены в патогенез акне. Peptostreptococcus как бактерии, колонизирующие ротоглотку, могут непосредственно обсеменять угревую сыпь и оказывать синергетический эффект с С. acnes в развитии заболевания. В последние годы появилось несколько сообщений о патогенности Peptostreptococcus в отношении акне. H. Kwon и соавт. [22] обнаружили, что Peptostreptococcus в волосяных фолликулах больных акне присутствуют в большем количестве, чем у здоровых добровольцев. Кроме того, C. acnes и виды Peptostreptococcus чаще ассоциированы с воспалительными акне.

Лечение больных вульгарными угрями

Лечение акне может быть медикаментозным и немедикаментозным. Поскольку акне является хроническим заболеванием, то антибиотики и ретиноиды играют центральную роль в медикаментозном лечении.

Согласно терапевтическим рекомендациям и мнению экспертов, клиндамицин и тетрациклины являются антибиотиками выбора при акне [42]. В нескольких исследованиях изучалось влияние антибиотиков на микробиоту кожи при акне. Наружные антибиотики подавляют C. acnes и действуют как противовоспалительное средство. Клиндамицин – линкозамидный антибиотик, механизм действия которого заключается в ингибировании синтеза бактериальных протеинов, что приводит к уменьшению количества С. acnes и косвенно оказывает противовоспалительное действие [43].

Пероральные антибиотики лучше всего подходят для лечения акне среднетяжёлой степени, особенно для пациентов, которые не реагируют на наружные препараты или не переносят их [44].

Миноциклин – антибиотик тетрациклинового ряда, высокоэффективный препарат, используемый в лечении папуло-пустулёзных воспалительных акне. Ранее было установлено, что причинно-значимым видом стафилококков при акне является S. aureus [45]. Целью исследования В.Г. Арзуманян и соавт. [46] была оценка чувствительности к миноциклину стафилококков, выделенных с кожи больных акне. В исследованных образцах обнаруженый S. aureus по-прежнему является преобладающим видом стафилококков как у больных акне, так и у людей со здоровой кожей. Установлено, что из 5 видов стафилококков наиболее чувствительным к миноциклину оказался S. epidermidis, наименее чувствительным – S. saprophyticus. Таким образом, миноциклин сохраняет антимикробный потенциал для терапии вульгарных угрей.

Изотретиноин является пролекарством, полностью состоящим из транс-ретиноевой кислоты, и показан для пациентов с тяжёлыми упорными угрями [47]. Его способность к подавлению выработки кожного сала хорошо известна, и недавно было обнаружено, что он нормализует опосредованный C. acnes/TLR-2 врождённый иммунный ответ у пациентов с акне [48]. Разумно думать, что изотретиноин косвенно влияет на микробы кожи, потому что он блокирует поставку необходимого питательного вещества и стабилизирует чрезмерную реакцию иммунной системы, но лишь немногие исследователи изучали это подробно. Сообщалось, что как пероральные [49], так и наружные [50] ретиноиды снижают количество C. acnes и вызывают изменения микробного разнообразия у пациентов с акне. В недавнем исследовании W. McCoy и соавт. [51] установлено, что изотретиноин по-разному влияет на разные штаммы C. acnes.

Cледует отметить, что проблема лечения акне не должна ограничиваться только использованием стандартных методов лечения, таких как назначение антибиотиков в составе наружной терапии, ретоноидов, хотя они признаны золотым стандартом, и успокаивающих или дезинфицирующих мазей или кремов. В условиях стремительно нарастающей резистентности микроорганизмов, в том числе C. acnes, к антибиотикам важным становятся поиски других антимикробных средств, примером которых служат антимикробные пептиды.

Новый гранулизинподобный киллер-пептид (GDP20) с уникальной аминокислотной последовательностью напрямую действует на бактериальные мембраны, разрушая целостность микроорганизма путём образования в стенке клеточной мембраны отверстий, что вызывает осмотический лизис и гибель микроорганизма. GDP20 активен против грамположительных и грамотрицательных бактерий. В силу отсутствия холестерина между клеточными мембранами микроорганизмов и по принципу сильного электростатического и гидрофобного взаимодействия пептид легко воздействует на микроорганизмы по принципу селективности. Таким образом, антимикробный пептид не прикрепляется к обычным клеткам млекопитающих универсально, а работает по принципу селективности, цепляясь лишь к стенкам клеточной мембраны C. acnes. Этот механизм является наиболее практичным и универсальным, потому что у микроорганизмов не образуется резистентности. При среднетяжёлых и тяжёлых акне наружный GDP20 успешно комбинируется с системным изотретиноином, делая его более эффективным в малых дозах, что позволяет, добиваясь значительного клинического результата, уменьшить риск свойственных ретиноидам побочных эффектов. Не исключено, что в перспективе пептиды способны вытеснить антибиотики из схем лечения акне, так как микробы не способны вырабатывать устойчивость к этим молекулам, являющимся естественными антибиотиками кожи.

Заключение

Используя достижения в области технологий, исследователи расширили то, что известно о микробиоме человека. Микробная среда каждого человека сложна и индивидуальна. Исследователи искали связь между микробиотой и C. acnes. Известно также, что лечение акне снижает количество C. acnes на коже и увеличивает разнообразие кожных бактерий. Учитывая чёткую связь между угрями и C. acnes, микробиота кожи может использоваться в качестве биомаркера для разработки лекарств от угрей и проведения клинических испытаний.

作者简介

Ziyuan Ma

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

编辑信件的主要联系方式.
Email: stephanie92@foxmail.com

俄罗斯联邦, Moscow

Nikolay Kochergin

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: nkocha@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7136-4053
Scopus 作者 ID: 6602082412

dr. medical sciences, prof. Department of Skin and Venereal Diseases named after V.A. Rakhmanov Institute of Clinical Medicine named after V.A. N.V. Sklifosovsky

俄罗斯联邦, Moscow

参考

补充文件