Modern ideas about the sclerosing lichen of the vulva

Sergey I. Surkichin; Суркичин Сергей Иванович; Larisa S. Kruglova; Круглова Лариса Сергеевна; Inna A. Apolikhina; Аполихина Инна Анатольевна; Roman Yu. Mayorov; Майоров Роман Юрьевич; Marika Avin; Авин Марика

doi:10.17816/dv61546

Современные представления о склерозирующем лихене вульвы

Авторы: Суркичин С.И.¹, Круглова Л.С.¹, Аполихина И.А.², Майоров Р.Ю.¹, Авин М.³
Учреждения:
1. Центральная государственная медицинская академия Управления делами Президента Российской Федерации
2. Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова
3. Медицинский центр «Столица»
Выпуск: Том 24, № 1 (2021)
Страницы: 45-52
Раздел: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ДЕРМАТОЗОВ
Статья получена: 22.02.2021
Статья одобрена: 22.03.2021
Статья опубликована: 15.02.2021
URL: https://rjsvd.com/1560-9588/article/view/61546
DOI: https://doi.org/10.17816/dv61546
ID: 61546

Цитировать

Полный текст

Аннотация
Полный текст
Об авторах
Список литературы
Дополнительные файлы
Статистика

Аннотация

Склерозирующий лихен (ЛС) ― хроническое воспалительное заболевание; в 6–10 раз чаще встречается у женщин, чем у мужчин. ЛС поражает от 1/1000 до 1/300 человек в общей популяции, однако точная распространённость неизвестна по причине того, что заболевание часто протекает бессимптомно. В статье представлены современные взгляды на этиологию и патогенез заболевания. Описаны клиническая, гистологическая картина ЛС, а также диагностические подходы и возможные осложнения заболевания. Подробно рассматриваются анатомические нарушения архитектоники вульвы и риски злокачественной трансформации. Представлены разные методики лечения и ухода при данном заболевании, включая наблюдение и ведение пациенток, а также схемы местного лечения. Выполнен обзор системных препаратов и хирургических операций.

Ключевые слова

склерозирующий лихен, склероатрофический лихен, этиология, патогенез, диагностика, гистология, местное лечение, системное лечение, анатомическое искажение вульвы, внутриэпителиальная неоплазия вульвы

Полный текст

КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА, ЭТИОЛОГИЯ

Склерозирующий лихен (ЛС) впервые был описан французским дерматологом Франсуа Анри Галлопо (François Henri Hallopeau) в 1881 г. С тех пор для описания этого состояния пользовались такими терминами, как лейкоплакия, крауроз вульвы, облитерирующий ксеротический баланит (balanitis xerotica obliterans), склероатрофический лихен, дистрофия. В 1976 г. Международное общество по изучению вульвовагинальных заболеваний (International Society for the Study of Vulvovaginal Disease, ISSVD) приняло термин «склерозирующий лишай».

ЛС ― это хроническое воспалительное заболевание слизистой оболочки, характеризуемое гипопигментацией и атрофией кожи. Чаще всего ЛС затрагивает кожу половых органов, реже ― экстрагенитальные участки. ЛС в 6–10 раз чаще встречается у женщин, чем у мужчин [1]. Заболевание может вызывать фимоз или рубцевание входа во влагалище. Диагноз основывается на клинических особенностях, но зачастую для его подтверждения необходима биопсия. ЛС приводит к разрушению анатомических структур, функциональным нарушениям и имеет потенциальный риск злокачественной трансформации. Лечение и длительное наблюдение при этом являются обязательными.

ЛС относят к классу аутоиммунных заболеваний, однако его этиология до сих пор неизвестна. Учитывая связь с другими аутоиммунными заболеваниями, такими как алопеция, витилиго, аутоиммунный тиреоидит и пернициозная анемия, этиология ЛС, вероятно, многофакторна. Чаще других встречается ассоциация с аутоиммунным тиреоидитом [2]. Считается, что играют роль генетическая предрасположенность, инфекционные агенты (спирохеты), половые гормоны и феномен Кебнера [3]. В исследованиях изучалась роль и инфекционных агентов, таких как Borrelia burgdorferi, вирусы папилломы человека, гепатита С, Эпштейна–Барр, однако подтверждений не получено [4–6].

При ЛС часто обнаруживаются аутоантитела к протеину 1 экстрацеллюлярного матрикса [7] и к базальной мембране (BP180 и BP230) (30–80% случаев) [8, 9], а также антитиреоидные антитела [10].

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Точная распространённость ЛС неизвестна, хотя в литературе сообщается, что в общей популяции показатель составляет от 1/1000 до 1/300 человек [10]. В специализированных центрах по лечению вульвовагинальных заболеваний показатель колеблется в пределах 7–26% [11].

Заболевание часто протекает бессимптомно и потому остаётся недиагностированным. ЛС встречается у пациентов обоих полов, но чаще у женщин в соотношении с мужчинами от 1:1 до 10:1. Не существует расовой предрасположенности. Заболеваемость у женщин имеет два пика: первый ― между 8 и 13 годами, второй ― на пятом и шестом десятилетиях. Средний возраст на момент постановки диагноза колеблется от 52 до 60 лет.

ЛС локализуется чаще на коже половых органов ― в 85–98% случаев, в экстрагенитальной области ― только в 15–20% [2]. Экстрагенитальный ЛС в детском возрасте встречается крайне редко. В литературе имеются единичные описания поражения слизистой оболочки полости рта, так называемого склерозирующего лишая полости рта.

ПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

В основе патогенеза ЛС лежит инфильтрация активированных Т-клеток, синтезирующих интерлейкин 4 (IL-4) и трансформирующий фактор роста β (TGF β). Эти цитокины активируют фибробласты, которые продуцируют изменённый коллаген, приводящий к фиброзу. Кроме того, в патогенезе играет роль уменьшение числа капилляров, приводящее к повреждению сосудов. Интерлейкин 1 (IL-1) и антагонист его рецептора (IL-1ra) также включены в патогенез склерозирующего лишая, как и увеличение количества моноклональных Т-лимфоцитов CD4+, лимфоцитов Т-дендритных CD1a+ клеток, макрофагов, тучных клеток и снижение количества Т-лимфоцитов CD3+ [12].

В литературе встречаются также указания на увеличение количества циркулирующих аутоантител иммуноглобулина G (IgG) против белка внеклеточного матрикса 1 (ECM 1), что приводит к отложению гиалинового материала в дерме [13].

ЛС имеет специфическую гистологическую картину, характеризующуюся полосовидным лимфоцитарным инфильтратом ниже зоны отёка кожи и ортокератотическим гиперкератозом. Результаты гистопатологии варьируют в зависимости от длительности заболевания. На более ранних стадиях ЛС проявляется вакуолярной дегенерацией базального слоя, гиалинизацией субэпителиального коллагена, снижением эластических волокон в верхней части дермы и расширением кровеносных сосудов под базальной мембраной. При более старых поражениях гистология показывает уменьшенное количество мононуклеарных клеток и рассеянные островки мононуклеарных клеток в
гиалинизированной дерме [12, 13].

ЛС чаще всего поражает генитальную область, реже ― экстрагенитальную. Типичные поражения начинаются с резко очерченной эритемы, которая затем становится гипопигментированной, белой, как слоновая кость, «фарфоровой», с появлением склеротических бляшек. Бляшки могут впоследствии утолщаться из-за повторных экскориаций. Зуд является основным симптомом и часто усиливается ночью. Другие симптомы включают телеангиэктазии, пурпуру, трещины, язвы и отёки. К типичным жалобам относится значительный зуд, местное жжение, боль, болезненная дефекация. Запор чаще встречается у детей. Однако заболевание может протекать и бессимптомно.

Поражение начинается вокруг периклиторального капюшона и варьирует от локального до обширного, захватывающего всю область вульвы, промежности и перианальную часть, придавая ей характерный вид «знака замочной скважины». Влагалище и шейка матки остаются интактными. У девочек ЛС обычно проявляется раздражением и болезненностью, имитирующей сексуальное насилие. Экстрагенитальные поражения возникают на любом участке кожи и обычно протекают бессимптомно, наиболее часто при этом вовлекаются околососковая зона, шея, запястья, бёдра, верхняя часть спины и плечи. Поражение слизистой оболочки полости рта клинически проявляется синевато-белыми папулами на слизистой оболочке щеки или под языком [1].

ДИАГНОСТИКА

Диагноз основывается на тщательном анамнезе, что включает сведения о наличии аутоиммунных заболеваний у пациента и его семьи, осмотр слизистых оболочек, экстрагенитальной кожи, а также гинекологическое обследование. Таким образом, диагноз ЛС обычно носит клинический характер. В отдельных случаях может быть проведена биопсия, однако атипичная гистология не исключает диагноза.

Биопсия должна быть выполнена в случае атипичной клинической картины, при подозрении на малигнизацию и отсутствии ответа на рекомендуемое лечение первой линии соответствующей продолжительности.

В соответствии с симптомами, выявленными при исследование функции щитовидной железы, требуется диагностика других аутоиммунных заболеваний.

ЛС ― хроническое рецидивирующее заболевание, и при отсутствии лечения приводит к рубцеванию, которое может спровоцировать нарушение архитектуры влагалища, включая стеноз, слияние и резорбцию малых половых губ, что обусловливает разрывы, потерю половой функции в дополнение к дизурии, запорам, зуду и болезненности.

Адгезия крайней плоти может привести к фимозу и последующему исчезновению клитора и, как следствие, образованию смегматических псевдокист. Псевдокисты, возникающие в результате задержки смегмы между клитором и крайней плотью, могут увеличиваться, становиться болезненными и инфицироваться. В случаях если над мочеиспускательным каналом возникают синехии или происходит слияние малых половых губ, то нарушается мочевой поток и/или развиваются рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей [14]. Кроме того, в 5% случаев ЛС может трансформироваться в плоскоклеточный рак вульвы [15]. Исследование P. Halonen и соавт. [15] показало, что наиболее выраженный риск озлокачествления зафиксирован в первый год наблюдения, хотя большинство раковых заболеваний возникает после 5 лет наблюдения. При этом женщины в возрасте 30 лет имели самый высокий риск трансформации ЛС в рак, даже несмотря на то, что заболевание чаще развивается у пожилых женщин. Авторы считают, что повышенный риск в первый год может объясняться тем фактом, что молодые женщины обращаются за помощью из-за симптомов, связанных с раком вульвы, но не с ЛС. В этом же исследовании впервые было сказано о высоком риске развития рака влагалища и низком риске рака полости рта и кожи [15].

Предраковым поражением, связанным с ЛС, является дифференцированный тип внутриэпителиальной неоплазии вульвы. Такой тип заболевания является причиной большинства видов рака вульвы, хотя встречается гораздо реже (2–10% случаев), чем ассоциированная с вирусом папилломы человека плоскоклеточная интраэпителиальная неоплазия вульвы высокой степени (HSIL). Частота дифференцированного типа внутриэпителиальной неоплазии вульвы может быть недооценена из-за гиподиагностики ЛС или вследствие быстропрогрессирующей инвазии [16, 17]: десятилетний риск прогрессирования оценивается в 18% [18].

Некоторые исследования предполагают слабую ассоциацию ЛС с меланомой вульвы (в том числе у детей), базальноклеточным и веррукозным раком [19].

ЛЕЧЕНИЕ

В настоящее время не существует единой стратегии, которую можно было бы рекомендовать для лечения ЛС [20].

Цель лечения ― облегчение симптомов, остановка атрофии, предотвращение образования рубцов и анатомических искажений, а также злокачественной трансформации. Терапия включает в себя общий уход, местные и системные препараты, хирургические процедуры. Важно информировать пациента, чтобы он избегал использования раздражающих моющих средств, таких как мыло, и предпочитал смягчающую продукцию, в том числе эмоллиенты, чтобы разорвать цикл зуд–раздражение [21].

Примерно в 1/5 случаев наблюдается полная ремиссия заболевания. У девочек обычно улучшение отмечается с наступлением полового созревания, хотя рубцы могут и не рассасываться. В значительном числе случаев позже наступают рецидивы [22].

Лечение сдерживает прогрессирование атрофии и рубцевания. Имеются сообщения, что женщины, соблюдающие предписанные методы лечения, менее склонны к развитию рака вульвы. Эти данные подтверждают необходимость лечения ЛС вульвы даже у бессимптомных женщин, особенно при наличии прогрессирующей атрофии, трещин, гиперкератоза и экхимозов [23].

Для генитального ЛС золотым стандартом лечения является трёхмесячное применение местных глюкокортикоидов (сильных или очень сильных). Симптомы улучшаются, как правило, на 75–95%. Чаще других используют клобетазола пропионат 0,05% в форме мази или крема 1–2 раза в день в течение первого месяца, в течение второго месяца ― через день, в течение третьего месяца ― 2 раза/нед. [24]. Сверхсильные стероиды нельзя использовать в повседневных схемах более 3–4 нед. не только вследствие риска осложнений, но и риска развития тахифилаксии.

По-видимому, нет преимуществ использования глюкокортикоидов чаще 1 раза в день. Мазевые основы предпочтительнее кремовых, так как последние чаще приводят к сенсибилизации и раздражению [25].

В качестве поддерживающей терапии используют глюкокортикоидную мазь 1–2 раза/мес, а 0,1% мазь мометазона фуроат может потребовать нанесения 2–3 раза/нед. [20]. Женщинам необходимо сообщить, что максимально допустимая дозировка данного топического глюкокортикостероида составляет 60–120 г/год. Учитывая, что каждое применение (половина «кончика пальца») эквивалентно 0,25 г, максимальное количество дней в году для использования препарата составляет порядка 240, или 2/3 [20].

Терапия второй линии включает местные ингибиторы кальциневрина и имиквимод. Ингибиторы кальциневрина назначают пациентам, которые не переносят местных глюкокортикоидов или не отвечают на такое лечение. Несмотря на доказанную безопасность ежедневного их применения в течение 6 мес, существуют опасения по поводу возможного увеличения риска злокачественных новообразований. Достижение ремиссии ЛС может занять до 12 нед. Показано, что ингибиторы кальциневрина эффективно контролируют признаки и симптомы ЛС, однако кортикостероиды, по-видимому, быстрее позволяют достичь эффекта с большей вероятностью полной ремиссии [26].

Системные методы лечения используют при тяжёлых, не отвечающих на местное лечение формах ЛС. Глюкокортикоиды доказали свою эффективность лишь в одном исследовании при совместном использовании с метотрексатом. Другие варианты лечения включают ретиноиды (ацитретин, изотретиноин или этретинат), метотрексат и циклоспорин. Перед началом приёма одного из этих препаратов диагноз должен быть подтверждён биопсией, а лечение должен начать врач, специализирующийся на заболеваниях вульвы [20].

У женщин с ЛС вульвы и местными болями, сохраняющимися, несмотря на лечение глюкокортикоидами, пероральные трициклические антидепрессанты (амитриптилин, дезипрамин, нортриптилин) помогают снизить дискомфорт в дозе 10 мг, что ниже, чем при лечении депрессии, однако для стойкого эффекта длительность лечения составляет до нескольких недель.

Хирургическое вмешательство используется исключительно для лечения осложнений, так как заболевание имеет тенденцию к рецидиву после иссечения или даже трансплантации тканей (40–50% случаев) [27].

Показания к операции на вульве у женщин с ЛС обычно укладываются в одну из 4 категорий: лечение предраковых или злокачественных поражений, дисфункции мочевыводящих путей, сексуальной дисфункции, острой инфекции.

При экстрагенитальном ЛС терапевтические методы ограничены и включают фототерапию, местные стероиды, мазь такролимус 0,1% и системные стероиды или метотрексат. Необходимо наблюдение за пациентом (таблица) [28].

Таблица. Эффективность различных методов лечения склерозирующего лихена / Table. The effectiveness of various treatments for lichen sclerosus

Лечение	Эффект	Степень доказательности
Местное
Глюкокортикоиды	Клобетазола пропионат (3 мес) ― 75% улучшение Полное разрешение симптомов ― 20%	1+/A
Инъекции глюкокортикоидов	80% улучшение после 4 инъекций	1+/B
Эстроген	Неэффективен	-
Прогестерон, 2% (8%)	10% (до 60%) улучшение	1+/A
Циклоспорин	20% улучшение	3/D
Такролимус, 0,1%, 0,03%	34% ответ после 12 нед., 29% частичный ответ через 24 нед.	1+/B–A
Пимекролимус, 1%	70% полный ответ, 25% частичное облегчение симптомов через 3 мес	1+/B
Ретиноиды	50–60% полный ответ, 20–30% частичный	3/D
Кальципотриол	Нет данных	-
Оксатомид	Облегчение зуда	3/D
Увлажняющие средства	10% улучшение	2+/3/D
DermaSilk (Великобритания)	Меньше симптомов по сравнению с хлопчатобумажными изделиями	2+/C
UVA1	Есть сообщения об эффективности	-
Фотодинамическая терапия	Есть сообщения об эффективности	3/D
Системное
Глюкокортикоиды	Нет данных	-
Ретиноиды	35–85% эффективность	1+/B
Циклоспорин	Эффективен	3/D
Метотрексат	Эффективен	3/D
Гидроксимочевина	Эффективен	3/D
Фумарат	Нет данных	-
Антибиотики	Есть сообщения об эффективности	-
Витамин А/Е	Менее эффективны, чем увлажняющие средства	-
Витамин В10	Не лучше, чем плацебо	-
Хирургия
Хирургическая эксцизия	Возможны осложнения	-
Перинеотомия	При стенозе влагалища, улучшение качества жизни в 80–90% случаев, нет отдалённых результатов	3/D
СО₂-лазер	При симптоматическом клиторальном фимозе	3/D
Стволовые клетки	Необходимо дальнейшее изучение	-

Поскольку невозможно полностью вылечить СЛ, необходимо контролировать прогрессирование заболевания. Считается, что можно добиться полного разрешения экхимозов и утолщений кожи, однако с её побледнением справиться на сегодняшний день нельзя [24].

Первый визит от начала лечения ЛС должен быть не позднее 3 мес, а следующий ― не позднее 6 мес.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Риск развития рака вульвы остаётся повышенным на протяжении всей жизни женщины, поэтому пациент должен посещать врача каждые 6–12 мес при условии, что симптомы стабилизировались, нет сексуальных нарушений и отсутствует дальнейшая анатомическая деформация. В ином случае необходимо незамедлительно обратиться к врачу. Визиты должны быть более частыми в случае диагноза внутриэпителиальной неоплазии вульвы. В идеале для наблюдения за развитием болезни в картотеке должны храниться фотографии, сделанные в динамике.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при подготовке публикации.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Л.С. Круглова, И.А. Аполихина ― концепция работы; С.И. Суркичин, М. Авин ― написание текста; Р.Ю. Майоров ― редактирование и форматирование статьи для публикации.

Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

ADDITIONAL INFO

Funding source. This work was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Author contribution. L.S. Kruglova, I.A. Apolikhina ― the concept of the work; S.I. Surkichin, M. Avin ― writing the text of the article; R.Yu. Mayorov ― editing and formatting the article for publication.

All authors made a substantial contribution to the conception of the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Об авторах