Эволюция биологической терапии псориаза: реалии и перспективы

Полный текст

Обоснование

Псориаз является системным иммуноассоциированным заболеванием мультифакториальной природы. Относится к наиболее часто встречающимся дерматологическим патологиям.

С целью подготовки глобального доклада Всемирной организации здравоохранения о псориазе был проведён всемирный систематический обзор эпидемиологии псориаза, согласно которому распространённость заболевания у взрослых колебалась от 0,51 до 11,43%, у детей – от 0 до 1,37%. Именно для лечения данной патологии в дерматологии впервые стали использовать биологические препараты.

Для того чтобы правильно ориентироваться в меняющейся лечебной тактике, необходимо разбираться в механизмах иммунного воспаления при псориазе [1–4] (рисунок).

 

Современные представления о патогенезе псориаза [5-8]

 

Иммунный ответ инициируется в эпидермисе, где аутоантиген (предположительно цитозольная ДНК) в результате механического или иного повреждения выходит в цитозоль. На этот антиген реагируют клетки Лангерганса, которые располагаются в нижних слоях эпидермиса и выполняют защитную функцию. Далее дендритные клетки мигрируют в дерму, из которой по лимфатическим капиллярам попадают в регионарные лимфатические узлы, где становятся антигенпрезентирующими клетками. Против данного антигена происходит дифференцировка Т-лимфоцитов. Через несколько недель из лимфатических структур выходят две субпопуляции клеток – Т-хелперы (Th1 и Th17), которые мигрируют в кожу. Происходит интенсивная секреция цитокинов как дендритными клетками, так и Т-лимфоцитами, в результате чего развивается воспаление. Дендритные клетки продуцируют в дерме повышенное количество интерлейкинов – IL-12 и IL-23, которые в свою очередь приводят к активации Т-лимфоцитов с последующей их дифференцировкой в Th-субпопуляции – Th1 и Th17. Клетки типа Th1 продуцируют такие цитокины, как IL-2, IFNγ и TNFα, вызывающие клеточноопосредованный иммунный ответ. Th17-лимфоциты синтезируют широкий спектр цитокинов, в первую очередь IL-17А, IL-17F, IL-6, IL-21 и IL-22, TNFα. IL-17 и IL-22 вызывают гиперпролиферацию и нарушение дифференцировки кератиноцитов, в результате чего развивается гиперплазия эпидермиса, агранулёз, гиперпаракератоз [9].

Мишенью первых препаратов стали Т-клетки, которым отводилась ведущая роль в развитии псориаза на заре возникновения биологической терапии.

Цель работы ― оценить развитие теоретических и практических подходов к применению биологических препаратов для лечения псориаза.

Биологическая терапия: воздействие на клетки-мишени

Проведён анализ данных литературы. Изучены источники отечественной и зарубежной литературы по вопросам биологической терапии псориаза, опубликованные с 2004 по 2019 г. История производства биологических препаратов для лечения псориаза представлена согласно взглядам на ключевые звенья патогенеза и, соответственно, направленному действию на клетки-мишени.

Псориаз – Th-опосредованная болезнь (1990–2008 гг.) [9]

Цель применения – исключение активации Т-клеток и их транспорта в псориатические очаги.

Алефацепт^® (Amevive; производитель Biogen Idec) – гибридный белок из человеческого антигена, ассоциированного с функцией лейкоцитов (LFA-3), и FC-фрагмента человеческого антитела IgG1. Посредством связывания с антигеном СD2 на Т-клетках предотвращает активацию Т-клеток и провоцирует апоптоз, приводя к уменьшению количества Т-лимфоцитов. Первичная проблема использования препарата – истощение количества Т-лимфоцитов. Терапию нельзя начинать у пациентов с количеством Т-лимфоцитов СD4⁺ ниже нормальных границ; мониторинг каждые 2 нед. Одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) 31.01.2003 для лечения взрослых больных псориазом среднетяжёлой или тяжёлой степени, которым рекомендована системная терапия или фототерапия.

Проведено рандомизированное исследование 166 пациентов, получавших алефацепт в дозе 15 мг/нед внутримышечно, и 168 пациентов – плацебо. Терапевтический ответ со стороны больных псориазом по индексу площади и тяжести псориаза (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) в сроки 12 нед: PASI 50 – 42%, PASI 75 – 21%. Пациенты, достигшие уровня PASI 75 после 12-недельного лечения, сохраняли ответ в виде PASI 50 приблизительно около 7 мес.

В 2011 г. производители приняли решение прекратить продвижение, производство, распространение и продажу Amevive во время перебоев с поставками. Решение о прекращении продаж не было ни результатом какой-либо конкретной проблемы безопасности, ни результатом какого-либо санкционированного FDA или добровольного отзыва продукта [10–12].

Эфализумаб^® (Raptiva; производитель Genetech/Xoma/Serono) – рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело класса IgG1, мишенью которого является альфа-субъединица (CD11α) антигена, ассоциированного с функцией лейкоцитов 1 (LAF-1), моделирующее несколько основных этапов иммунопатогенеза псориаза, включая активацию Т-клеток, их транспорт из циркулирующей крови в псориатические очаги и последующую реактивацию. Одобрен FDA 27.10.2003 для лечения взрослых больных псориазом среднетяжёлой или тяжёлой степени, которым рекомендована системная терапия или фототерапия.

Дизайн исследования эффективности препарата включал 369 рандомизированных пациентов, получавших эфализумаб в дозе 1 мг/кг в неделю подкожно. Терапевтический ответ со стороны больных псориазом по индексу PASI в сроки 12 нед: PASI 50 – 59%, PASI 75 – 27%, PASI 90 – 5%. Зарегистрированы 4 случая прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (PML) у больных бляшечным псориазом, частота которых составляет примерно 1 из 500 пролеченных пациентов. Из-за риска PML Европейское агентство по лекарственным средствам и FDA рекомендовали отстранение с рынка данного препарата. В апреле 2009 г. Genentech Inc. объявила о поэтапном добровольном выводе Raptiva с рынка США [11, 12].

Данные препараты представлены в историческом аспекте в силу утраты своих фармакологических значений. Сравнивая эффект по индексу PASI двух представленных лекарственных средств, эфализумаб несколько превосходил алефацепт.

Цель применения – ингибирование активности провоспалительного цитокина TNFα.

Этанерцепт^® (Enbrel; производитель Amgen) является рекомбинантным химерным белком, состоящим из доменов человеческого рецептора TNF и человеческого IgG1. Он обладает способностью связываться с растворимыми и трансмембранными молекулами TNFα и нейтрализовать их. Кроме того, препарат нарушает миграцию нейтрофилов, дендритных клеток и Т-лимфоцитов, уменьшая тем самым системную продукцию провоспалительных цитокинов и их последующие эффекты. Одобрен FDA в 2004 г. для лечения псориатического артрита, бляшечного псориаза.

Размер выборки не сообщался, препарат применяли в дозе 50 мг/нед подкожно. Терапевтический ответ у больных псориазом по индексу PASI в сроки 12 нед: PASI 75 – 47%, уже на 24-й нед индекс PASI 75 составлял 54%. Эффект, достигнутый на 24-й нед, сохранялся до 48-й нед непрерывного лечения [10, 13–16].

Инфликсимаб^® (Remicade; производитель Johnson & Johnson, США) – химерные моноклональные IgG-антитела, состоящие на 75% из человеческого и на 25% из мышиного белка. Препарат вызывает апоптоз активированных Т-лимфоцитов и кератиноцитов кожи, уменьшает воспаление и ангиогенез в псориатической бляшке. Инфликсимаб образует устойчивые соединения с TNFα, существенно снижая его функциональную активность. Одобрен FDA в августе 2006 г. для лечения псориатического артрита, псориаза.

В рандомизированное исследование включали 301 пациента, получавших инфликсимаб в дозе 5 мг/кг внутривенно, капельно, и 77 пациентов – плацебо. Терапевтический ответ у больных псориазом по индексу PASI в сроки 10 нед: PASI 75 – 80,4%. Уровень ответа сохранялся до 24-й нед [10, 13–16].

Адалимумаб^® (Humira; производитель AbbVie) является полностью человеческим моноклональным антителом, нацеленным на растворимый TNFα. В 2008 г. адалимумаб был одобрен FDA для лечения умеренной и тяжёлой степени псориаза, а также псориатического артрита.

Проведено рандомизированное исследование среди 147 пациентов, получавших адалимумаб в дозе 40 мг через неделю. Терапевтический ответ у больных псориазом по индексу PASI в сроки 12 нед: PASI 75 – 80% [15, 16].

Цертолизумаб Пегол^® (Simzia; производитель UCB Pharma S.A.) является пегилированным гуманизированным антителом Fab, фрагмент которого обладает специфичностью к TNFα. В 2018 г. препарат одобрен FDA.

Проведено рандомизированное исследование 234 пациентов, получавших цертолизумаб в дозе 400 мг каждые 2 нед. Терапевтический ответ у больных псориазом по индексу PASI в сроки 12 нед: PASI 75 – 76%. Уровень ответа сохранялся в течение 48 нед [17].

Важно понимать, что TNFα – базовый цитокин, который играет роль не только при псориатическом воспалении, но и в иммунологической защите организма. Неуправляемое ингибирование данного цитокина может привести к реактивации инфекционных процессов в организме, снижению противоопухолевой активности. Сравнивая эффект по индексу PASI представленных в данной группе препаратов, можно отметить, что этанерцепт уступает остальным.

Псориаз – IL-23/Th17-опосредованная болезнь (c 2009 г.) [9, 18]

Цель применения – ингибирование провоспалительных IL-12 (участвует в индукции или амплификации ответа Th1) и IL-23 (ассоциируется с генерацией ответа Th17 и продукцией IL-17).

Устекинумаб^® (Stelara; производитель Johnson & Johnson) – это полностью человеческие моноклональные антитела класса IgG1k, которые обладают высоким сродством и специфичностью к субъединице р40 IL-12 и IL-23, при этом снижается выработка провоспалительных цитокинов Th1и Th17-лимфоцитами и, как следствие, останавливается каскад воспалительных реакций на более раннем этапе патогенеза псориаза. Применение Устекинумаба приводит к уменьшению гиперплазии и пролиферации клеток эпидермиса, не оказывая при этом существенного влияния на соотношение циркулирующих в крови иммунных клеток и концентрацию цитокинов. Одобрен FDA в 2009 г.

В рандомизированном исследовании применяли устекинумаб у 766 пациентов в дозе 45 мг подкожно на 0-й и 4-й нед, затем на каждой 12-й нед лечения, или 90 мг при массе тела больного более 100 кг. В результате лечения получено улучшение в оценке PASI не менее чем на 75% на 12-й нед по сравнению с плацебо (67 и 66 против 3%) [16, 17].

Гуселкумаб^® (Tremfya; производитель Jassen-Cilag International) – это человеческий IgG1-лямбда-моноклональное антитело, которое связывается с субъединицей р19 IL-23. Одобрен FDA в 2017 г.

В рандомизированном исследовании 837 пациентов получали гуселкумаб в дозе 100 мг на 0-й, 4-й нед, затем каждые 8 нед. Терапевтический ответ у больных псориазом по индексу PASI в сроки 12 нед: PASI 90 – 73%. Уровень ответа сохранялся в течение 48 нед [17–19].

Тилдракизумаб^® (Ilumia; производитель Almiral) представляет собой человеческий иммуноглобулин G1 (IgG1)-κ-моноклональное антитело, которое связывается с субъединицей р19 IL-23. Одобрен FDA в 2018 г.

Проведено рандомизированное исследование среди 772 пациентов, получавших тилдракизумаб в дозе 100 мг подкожно на 0-й и 4-й нед, а потом каждые 12 нед. Терапевтический ответ у больных псориазом по индексу PASI в сроки 12 нед: PASI 75 – 63%. Организаторы исследования отметили, что после введения трёх доз на 28-й нед у 59% наблюдалось PASI 90, а у 30% – PASI 100 [17, 20].

Рисанкизумаб^® (Skyrizi; производитель AbbVie) является гуманизированным моноклональным антителом, направленным против субъединицы р19 IL-23 и IL-39. Одобрен FDA в 2019 г.

Проведено рандомизированное исследование 506 пациентов, получавших рисанкизумаб в дозе 150 мг на 0-й и 4-й нед, затем каждые 12 нед. Терапевтический ответ у больных псориазом по индексу PASI в сроки 12 нед: PASI 90 – 75%. Дальнейшее исследование показало, что 47% пациентов достигли PASI 100 [17, 21].

Цель применения – ингибирование рецептора А-17.

Бродалумаб^® (Siliq; производитель Valeant) – моноклональное антитело А-17 против рецептора IL-17A. Одобрен FDA в феврале 2017 г.

Рандомизированное исследование у 1831 пациентов, получавших бродалумаб в дозе 210 мг на 0-й, 1-й и 2-й нед, а затем каждые 2 нед. Терапевтический ответ у больных псориазом по индексу PASI в сроки 12 нед: PASI 75 – 86%, PASI 100 – 44% [17, 19].

Цель применения – ингибирование IL-17.

Секукинумаб^® (Cosentyx; производитель Novatis) представляет собой моноклональное антитело против IL-17A. Одобрен FDA в январе 2015 г.

Проведено рандомизированное исследование у 738 пациентов, получавших секукинумаб в дозе 300 мг 1 раз/нед на 0, 1, 2, 3 и 4-й нед, затем по 300 мг каждые 4 нед. Терапевтический ответ у больных псориазом по индексу PASI в сроки 12 нед: PASI 75 – 81,6%, PASI 90 – 59,2% [17, 21, 22].

Иксекизумаб^® (Taltz; производитель Eli Lilly) – гуманизированное моноклональное антитело против IL-17A, одобренное FDA в марте 2016 г.

Рандомизированное исследование у 1831 пациентов, получавших иксекизумаб в дозе 160 мг на 0-й нед, а затем по 80 мг на 2, 4, 6, 8, 10 и 12-й нед, в дальнейшем по 80 мг каждые 4 нед. Терапевтический ответ у больных псориазом по индексу PASI в сроки 12 нед: PASI 75 – 82,6%, PASI 90 – 64,6% [17, 22, 23].

Согласно M. Visconti и соавт. [24], в США в настоящее время зарегистрированы и разрешены для лечения псориаза 11 биологических препаратов, в то время как в РФ, согласно федеральным клиническим рекомендациям, только 8 из них (см. таблицу).

 

CLINICAL PICTURE, DIAGNOSIS, AND THERAPY OF DERMATOSES Сравнительная характеристика эволюции биологических препаратов в Российской Федерации и США*
Ингибиторы	США	Российская Федерация
TNFa	Этанерцепт Инфликсимаб Адалимумаб Цертолизумаб пегол	Этанерцепт Инфликсимаб Адалимумаб Голимумаб
IL-12nIL-23	Устекинумаб Гуселкумаб Тилдракизумаб Ризанкизумаб	Устекинумаб
IL-17	Секукинумаб Иксекизумаб Бродалумаб	Секукинумаб Иксекизумаб Нетакимаб

Примечание.* Таблица составлена авторами на основе анализа источников литературы [17, 22, 23].

 

С 2011 г. в российской биотехнологической компании «БИОКАД» велась разработка собственного оригинального моноклонального антитела против IL-17 [23].

Нетакимаб^® BCD-085 (Эфлейра; производитель «БИОКАД») представляет собой гуманизированные тяжёлые цепи (лама) и человеческие лёгкие цепи (IgG1, сниженной ADCC) [23].

По результатам клинического исследования II фазы терапевтический ответ у больных псориазом по индексу PASI в сроки 12 нед: PASI 75 – 92,9%, PASI 90 – 78,6%. Сравнивая терапевтический ответ по индексу PASI данного препарата с секукинумабом и иксекизумабом, очевидно, что нетакимаб не только не уступает, но и незначительно превосходит их показатели [23].

Актуальное направление таргетной терапии – использование селективных ингибиторов сигнальных путей. Малые молекулы, не являясь биологическими препаратами, имеют низкую молекулярную массу (<1 кД), регулируют уровень провоспалительных и противовоспалительных цитокинов) [24].

Апремиласт (Оtezla^®, производитель Celgene International Sari, Швейцария) – ингибитор фосфодиэстеразы-4 из группы малых молекул. К достоинствам этого препарата можно отнести хорошую переносимость, возможность перорального и наружного применения [25].

Одной из основных задач развития дерматологической помощи населению Российской Федерации является разработка отечественных оригинальных препаратов для таргетной терапии. Успешное освоение новых экспериментальных и производственных методик, даёт возможность России войти в число ведущих производителей, способных выпускать на фармацевтический рынок высокотехнологичные лекарственные средства в соответствии с современным взглядом на патогенез социально значимых заболеваний человека [26].

Заключение

На основании систематической оценки клинического применения биологических препаратов в терапии псориаза изучены аспекты развития теории и практики использования таргетных препаратов. Проведена оценка эволюции лекарственных средств, зарегистрированных в РФ и в США. Сравнительная оценка терапевтического ответа на биологическую терапию по индексу PASI показала, что нетакимаб наряду с секукинумабом и иксекизумабом, демонстрирует низкую иммуногенность как ингибитор IL-17 и высокий терапевтический эффект у пациентов со среднетяжёлой и тяжёлой степенью бляшечного псориаза и псориатического артрита.

Продолжаются исследования новых молекул для биологической терапии псориаза, направленные не только на повышение эффективности и безопасности их использования, но и на поиск удобных форм применения, а также снижение стоимости лечения для пациента.

Об авторах

Елена Владимировна Файзуллина

Казанский государственный медицинский университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: elenafs@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5918-2596

профессор, доктор медицинских наук, профессор кафедры дерматовенерологии ФГБОУ ВО Казанского государственного медицинского университета МЗ РФ, Заслуженный врач Республики Татарстан, врач-дерматовенеролог высшей квалификационной категории

Россия, Казань

Алина Ришатовна Марсина

Казанский государственный медицинский университет

Email: info@eco-vector.com
ORCID iD: 0000-0003-4117-8385

студентка 6 курса лечебного факультета ФГБОУ ВО Казанского государственного медицинского университета МЗ РФ

Россия, Казань

Ирина Мансуровна Хисматулина

Казанский государственный медицинский университет

Email: xomenko-aa@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7781-7786
SPIN-код: 6331-4234

доцент кафедры дерматовенерологии

Россия, Казань

Гульнара Мунеровна Зинатулина

Казанский государственный медицинский университет

Email: info@eco-vector.com
ORCID iD: 0000-0002-3830-1437

врач-дерматовенеролог, кафедры дерматовенерологии ФГБОУ ВО Казанского государственного медицинского университета

Россия, Казань

Список литературы

Дополнительные файлы