Physiological functions of keratinocyte epidermal growth factor receptors and their role in the development of skin toxicity during targeted cancer therapy

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Рецептор эпителиального фактора роста (epithelial growth factor receptor, EGFR) является одним из наиболее хорошо изученных белков, задействованных в ключевых процессах жизнедеятельности, таких как пролиферация и дифференцировка клеток в процессе развития организма, поддержание тканевого гомеостаза и образование опухолей. Основной причиной активного изучения EGFR и его свойств послужила связь молекулярной и генетической вариабельности этого рецептора с большим числом онкологических заболеваний. В нормальных эпителиальных клетках экспрессия EGFR варьирует от 40 000 до 100 000 рецепторов на клетку [1], а в клетках большинства эпителиальных опухолей, в том числе при раке молочной железы, головы и шеи, немелкоклеточном раке лёгкого, раке почки, яичников и колоректальном раке, наблюдают его гиперэкспрессию [2]. Например, в клетках рака молочной железы обнаруживают до 2×10⁶ молекул EGFR на одну клетку [3, 4]. Такая гиперэкспрессия инициирует активность патологических сигнальных путей, приводя к более агрессивной пролиферации и инвазивности [5].

В ряде работ продемонстрировано, что гиперэкспрессию EGFR наблюдают у 40–80% пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого [6], причём высокая экспрессия рецептора коррелирует с более высокой частотой метастазирования, низкой дифференцированностью раковых клеток, высокой скоростью роста опухоли [7]. Кроме того, с увеличением численности EGFR уменьшается значение медианы выживаемости онкобольных, получающих таргетную терапию ингибиторами EGFR [8, 9].

ХАРАКТЕРИСТИКА И РОЛЬ EGFR-КЕРАТИНОЦИТОВ

EGFR принадлежит к семейству рецепторных тирозинкиназ ErbB, включающего также ErbB2, ErbB3 и ErbB4, активируемых посредством гомо- или гетеродимеризации связывания лиганда [10]. Ген, кодирующий EGFR, или ген c-neu, располагается в хромосоме 7р12 и состоит из 28 экзонов [11]. Гликопротеин EGFR состоит из экстрацеллюлярного рецепторного домена, трансмембранной части, состоящей из 23 гидрофобных аминокислот, и интрацеллюлярного домена. Экстрацеллюлярный сегмент содержит два лигандсвязывающих домена и два домена, содержащих большое количество цистеина. В состав внутриклеточной части рецептора входят тирозинкиназный домен и карбоксильный конец, содержащий 20 молекул тирозина [12].

СИГНАЛЬНЫЕ ПУТИ EGFR

EGFR связывают и активируют множество различных лигандов, в том числе эпидермальный фактор роста (epithelial growth factor, EGF), трансформирующий фактор роста альфа (transforming growth factor alpha, TGF-α), амфирегулин, гепаринсвязывающий EGF и бетацеллюлин [13]. Все эти лиганды экспрессируются на поверхности клетки в виде связанных предшественников, для высвобождения которых в интерстициальное пространство в зрелом состоянии необходима активность шеддазы [14]. EGF и TGF-α считаются наиболее важными лигандами EGFR, вызывающими гомо- или гетеродимеризацию рецептора на поверхности клетки с последующей интернализацией димеризованных рецепторов. После димеризации и интернализации происходит аутофосфорилирование интрацеллюлярного тирозинкиназного домена EGFR [15]. Связывание рецептора инициирует перемещение белка с поверхности клетки в интрацеллюлярное пространство, а фосфорилированные остатки тирозинкиназы служат участками связывания для привлечённых сигнальных молекул и активаторов внутриклеточных субстратов, таких как Ras, которые затем стимулируют каскад внутриклеточной передачи сигнала [16].

Основными сигнальными путями для семейства человеческих рецепторов эпидермального фактора роста (human epidermal growth factor receptor 2, HER2), в том числе для EGFR, являются путь Ras-Raf митогенактивируемой протеинкиназы (mitogen-activated protein kinase, MAPK), фосфатидилинозитор-3-киназы и Akt. Эти пути регулируют большое число биологических процессов, таких как экспрессия генов, пролиферация клеток, ангиогенез и ингибирование апоптоза, способствующих развитию злокачественных новообразований, а стимуляция активности сигнальных путей EGFR способствует увеличению подвижности, адгезии и метастазированию опухолевых клеток [17].

Активация EGFR стимулирует экспрессию и выброс сосудистого эндотелиального фактора роста (vascular endothelial growth factor, VEGF), который является первичным индуктором новообразования сосудов. Неконтролируемый ангиогенез является одним из ключевых процессов, сопровождающих и обусловливающих рост и инвазию опухоли. Связывание VEGF с собственным рецептором второго типа вызывает его димеризацию и аутофосфорилирование домена, активирующего сигнальные пути Raf, фосфотидилинозитол-3-киназы/Akt и MAPK [18, 19].

Таким образом, EGFR играет ключевую роль в процессах управления пролиферацией клеток, их выживаемости и метастазировании, в связи с чем рецептор является перспективной молекулярной мишенью для прерывания трансдукционных сигналов при EGFR-позитивных раках. Гиперэкспрессия EGFR отличает опухолевые клетки от здоровых, что делает химиотерапевтическое воздействие избирательным и позволяет снизить токсичность лечения. Кроме того, ингибирование EGFR позволяет снизить метастатическую активность опухоли и потенциировать радиационно-индуцируемый апоптоз, увеличивая тем самым эффективность лучевой терапии [20].

Являясь ключевым рецептором-активатором развития и течения онкологических процессов, EGFR стал основной мишенью фармацевтических исследований в разработке таргетной противоопухолевой терапии. В настоящий момент существует два основных класса EGFR-специфичных препаратов ― моноклональные антитела и низкомолекулярные ингибиторы тирозинкиназного домена рецептора. Моноклональные антитела цетуксимаб и панитумумаб связываются c внеклеточным доменом рецептора, предотвращая связывание его с лигандами и активацию EGFR [21]. Кроме того, существуют препараты моноклональных антител, специфически действующих на мутантные рецепторы EGFR vIII, ингибируя их спонтанную димеризацию и активность. К этой подгруппе относятся ICR62, нимотузумаб и MoAb806, созданные для лечения глиом у детей, глиобластом и нерезектабельных карцином головы и шеи [22]. Низкомолекулярные ингибиторы взаимодействуют с АТФ-связывающим звеном тирозинкиназного домена EGFR, предотвращая его фосфорилирование и, таким образом, передачу сигнала [23].

Все эти препараты обладают широким спектром выраженных нежелательных дерматологических эффектов, называемых кожной токсичностью. Наиболее распространённым среди них является угреподобная сыпь, локализующаяся в себорейных зонах и наблюдаемая у 2/3 пациентов, получающих терапию ингибиторами EGFR, причём в 5–10% случаев такая сыпь является тяжёлым нежелательным явлением в процессе лечения [24–27]. Распространённость и степень тяжести угреподобной сыпи считается дозозависимым явлением, и обычно манифестацию этого побочного эффекта наблюдают в течение первой недели противоопухолевой терапии [28, 29]. Поражение локализуется преимущественно в себорейных зонах, чаще всего на коже лица, верхней трети туловища и значительно реже ― конечностей, не затрагивая, однако, ладони и подошвы. У 1/3 пациентов сыпь сопровождается выраженным зудом [30].

Второй по распространённости кожной реакцией на терапию ингибиторами EGFR является переходящее в паронихию поражение ногтей [24, 31, 32], к которому часто присоединяется вторичная стафилококковая инфекция [33]. Зафиксированы также аномалии роста волос [28, 29], трихомегалии и значительное увеличение длины бровей [34, 35], кожный зуд, ксероз с десквамацией кожного покрова, афтозные изъязвления слизистых оболочек, повышенная светочувствительность и крапивница [24, 32, 36].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Все побочные явления, связанные с проведением противоопухолевой терапии, могут значительно влиять на качество жизни пациента и являться причиной отмены препарата, в связи с чем изучение механизмов развития кожной токсичности в процессе использования ингибиторов EGFR и разработка методов её профилактики являются крайне актуальной научной проблемой.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Источник финансирования. Автор заявляет об отсутствии внешнего финансирования при подготовке статьи.

Конфликт интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Автор подтверждает соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (разработка концепции, подготовка работы, одобрение финальной версии перед публикацией).

ADDITIONAL INFO

Funding source. This work was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The author declare that she has no competing interests.

Author contribution. The author made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis of literature, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

About the authors

Ekaterina V. Orlova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: orlovaderm@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1684-8781
SPIN-code: 6332-3970
Scopus Author ID: 57210471902
ResearcherId: AAG-7087-2021

PhD, assoc professor, department of dermatology and venerology 

Russian Federation, 8 buil. 2 Trubetskaya street, 119991 Moscow

References

Supplementary files