Combined treatment regimen for severe acne vulgaris

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

Акне (вульгарные угри) ― это хронический распространённый воспалительный дерматоз, характеризующийся поражением пилосебационного комплекса и появлением невоспалительных (открытые и закрытые комедоны) и воспалительных (папулы, пустулы, узлы) поражений кожи [1].

Согласно исследованию глобального бремени болезней (global burden of disease), обыкновенные угри поражают около 85% молодых людей в возрасте от 12 до 25 лет [2], а также входят в тройку самых распространённых кожных заболеваний среди населения [3].

В настоящее время рост заболеваемости вульгарными угрями в подростковом возрасте является значимой проблемой, однако неизвестно, является ли это увеличение результатом более широкого распространения западной диеты, более раннего начала полового созревания, генетического дрейфа или негативным воздействием факторов окружающей среды.

В патогенезе акне участвуют четыре взаимосвязанных процесса ― увеличенная продукция кожного сала, избыточный фолликулярный гиперкератоз, колонизация фолликулов Cutibacterium acnes и воспаление.

Избыточное производство себума является результатом чрезмерного количества андрогенных гормонов или повышенной чувствительности сальных желёз к нормальным уровням стероидов [4]. Современная гипотеза патогенеза акне заключается в комбинированном действии андрогенов и специфических лигандов в пилосебационной единице, которые влияют на дифференцировку и пролиферацию себоцитов и кератиноцитов, что приводит к липогенезу и комедогенезу у генетически предрасположенных людей [5]. Другие экспозом-факторы, которые могут быть триггером и способствовать развитию и прогрессированию акне, включают в себя особенности питания, психологический стресс, табачный дым, ухудшение экологии и т.д. [6].

Согласно клиническим рекомендациям Российского общества дерматовенерологов и косметологов 2020 г., выделяют следующие клинико-морфологические формы акне:

• комедональное акне;
• папуло-пустулёзное акне лёгко-средней степени тяжести;
• тяжёлое папуло-пустулёзное акне, узловатое акне умеренной степени тяжести;
• узловатое акне тяжёлой степени, конглобатное акне [7].

На долю тяжёлых форм акне, таких как нодулярное, конглобатное и фульминантное (молниеносное), приходится до 10% общей заболеваемости вульгарными угрями [8, 9].

Нодулярное акне характеризуется появлением крупных болезненных синюшно-багровых кистозно-узловатых элементов на коже, сопровождающихся сильным отёком.

Конглобатное акне образуется вследствие слияния нескольких крупных узлов, соединённых свищевыми ходами и образующими кистозные полости, наполненные гноем.

Фульминантное (молниеносное) акне ― редкая форма заболевания, регистрирующаяся преимущественно у мужчин в возрасте 13–18 лет, характеризующаяся острым началом, выраженным воспалительным, иммунологически-индуцированным процессом и появлением язвенно-некротических элементов преимущественно на коже спины и груди [10].

Помимо снижения качества жизни, сопровождаемого развитием депрессии, появлением суицидальных мыслей и дисморфофобических расстройств, тяжёлые формы акне в 95% случаев осложняются рубцовыми поражениями, которые формируют пожизненные косметические дефекты [11]. Прогностическими факторами риска развития рубцов при симптомокомплексе постакне являются интенсивность воспалительного процесса, длительность течения акне и время между дебютом высыпаний и началом эффективной терапии [12].

Именно поэтому раннее начало этиотропной и противовоспалительной терапии при тяжёлых формах акне является особенно актуальным. Согласно рекомендациям международного глобального альянса, ранняя эффективная терапия предупреждает развитие рубцов [13].

Системный изотретиноин является первой линией терапии тяжёлых форм акне. Основными показаниями для назначения пациентам изотретиноина для перорального приёма являются тяжёлые формы акне (узловатое, конглобатное или с риском образования рубцов) [7, 13, 14].

Изотретиноин ― синтетический аналог витамина А, который действует эпигенетически, подавляя дифференцировку себоцитов и функцию сальных желёз, а также модулируя Toll-подобные рецепторы и регенерацию эпидермиса [15]. Однако, несмотря на 40-летний опыт применения и доказанную эффективность, многие специалисты откладывают его назначение или применяют в заниженных дозировках, опасаясь побочных эффектов [16, 17].

Тератогенность является наиболее значимым побочным эффектом изотретиноина, который обусловливает особую осторожность при назначении данного препарата у женщин фертильного возраста и обязательное исключение беременности в течение всего времени приёма препарата [18].

Другие побочные действия являются дозозависимыми и хорошо корректируются с помощью адъювантной терапии. Ретиноевый хейлит наблюдается у 98% пациентов, принимающих изотретиноин, и может рассматриваться не только в виде осложнения лечения, но и как показатель эффективности терапии пациентов с акне, демонстрирующий адекватность подобранной дозы и индивидуальную биодоступность препарата [19]. Учитывая тот факт, что изотретиноин при поступлении в организм метаболизируется в печени, перед назначением и в течение курса терапии всем пациентам рекомендован скрининг биохимических анализов [7, 15].

Другие ранее описанные нежелательные явления, которые и по сей день являются предметом разногласий, такие как депрессия, суицидальные мысли и воспалительные заболевания кишечника, могут быть связаны не с приёмом препарата, а с особенностями течения акне [20, 21].

Парадоксальным осложнением является обострение акне в течение первых 3–5 нед. от начала терапии изотретиноином. Выделяют 3 варианта данного осложнения, которые отличаются по времени появления и степени клинической картины:

1) обострение акне, сочетающееся с ретиноевым дерматитом и наблюдаемое в первый месяц терапии;

2) рецидивирующее обострение акне, многократно повторяющееся на фоне лечения изотретиноином в течение нескольких месяцев;

3) прогрессирующее обострение акне, сопровождаемое внезапным появлением островоспалительных глубоких болезненных пустул и узлов на 2–3-м мес терапии [22].

Данные осложнения терапии ассоциированы с особенностями иммунного воспалительного ответа пациента и купируются назначением кортикостероидов. Доза варьирует от 0,5 до 1 мг/кг веса в сутки [23, 24]. Продолжительность лечения различна ― от 10 дней до 3–4 мес [22]. Для предупреждения феномена обострений после начала терапии изотретиноином некоторые авторы рекомендуют различные стратегии:

• начинать терапию с малых доз, постепенно увеличивая её, например, по 0,5 мг/кг в день в течение первого месяца, а затем до 1 мг/кг в сутки;
• полная отмена изотретиноина при обострении кожного процесса, которое почти всегда совпадает с улучшением;
• сокращение дозы изотретиноина в 2 раза и присоединение кортикостероидов и/или нестероидных противовоспалительных препаратов [22, 25, 26].

Однако при лечении тяжёлых форм акне, когда нежелательно инициировать терапию с низких доз или тем более отменять назначение изотретиноина, сочетанное применение кортикостероидов в начале терапии позволяет одновременно уменьшить воспаление и сохранить высокую концентрацию изотретиноина, которая позволит быстрее набрать кумулятивную дозу и сократить сроки лечения.

Цель исследования ― оценка эффективности комбинированной терапии изотретиноином и пероральным кортикостероидом (преднизолон) при тяжёлых формах акне.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Данное исследование является одноцентровым, динамическим, проспективным (срок наблюдения до 8 мес, число визитов ― 4: первый визит, через 1 мес, через 4 мес, через 8 мес), одновыборочным, неконтролируемым.

Критерии соответствия

Критерии включения: возраст от 12 лет; тяжёлая или очень тяжёлая степень акне; результаты биохимических анализов крови на момент начала исследования в пределах нормы; наличие подписанного пациентом или законным представителем информированного согласия; отсутствие беременности или её планирования с подтверждённым отрицательным анализом уровня хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) на момент начала исследования.

Критерии исключения: наличие сопутствующих острых или хронических патологий, препятствующих назначению терапии изотретиноином или системными кортикостероидами.

Условия проведения

Исследование проводилось на кафедре дерматовенерологии и косметологии ФГБУ ДПО ЦГМА. Отбор пациентов для исследования проводился с учётом оценки высыпаний по шкале глобальной оценки исследователя тяжести акне (Investigator’s Global Assessment scale, IGA), представленной в табл. 1 и отражающей общую тяжесть процесса.

 

Таблица 1. Шкала глобальной оценки исследователя тяжести акне (IGA) / Table 1. Investigator's Global Assessment scale (IGA)

Степень	Характеристика	Описание
0	Чистая кожа	Могут присутствовать остаточная гиперпигментация и эритема
1	Почти чистая кожа	Немного разрозненных комедонов и немного небольших папул
2	Лёгкая	Несколько комедонов и несколько папул и пустул. Нет узелков
3	Умеренная	Много комедонов, папул и пустул. Может присутствовать один узел
4	Тяжёлая	Лицо покрыто комедонами, множество папул и пустул, может присутствовать небольшое количество узлов и кист
5	Очень тяжёлая	Множество невоспалительных и воспалительных высыпаний, включая узлы и кисты

 

Описание медицинского вмешательства

Под наблюдением находились 27 пациентов (16 мужчин и 11 женщин) с тяжёлыми формами вульгарных угрей, средний возраст 14,2±1,8 года. Диагноз был выставлен на основании клинической картины, согласно клиническим рекомендациям Российского общества дерматологов и косметологов (2020).

На этапе скрининга был проведён визуальный осмотр и отбор для исследования пациентов с тяжёлой и очень тяжёлой степенью по шкале IGA. Данным пациентам были назначены биохимические анализы крови (концентрации глюкозы, аланин- и аспартат-аминотрансферазы, триглицеридов, холестерина, креатинина, щелочной фосфатазы) и определение уровня ХГЧ для лиц женского пола.

Все пациенты (n=27) получали терапию изотретиноином (Сотрет) в дозе 0,5 мг/кг массы тела перорально, кумулятивная доза ― в диапазоне от 120 до 150 мг/кг массы тела, продолжительностью 8 мес, и терапию преднизолоном в дозе 30 мг/сут в течение 7 дней с последующим снижением дозы в течение месяца.

В первый день исследования (Д1; до лечения) были произведены осмотр с подсчётом количества воспалительных и невоспалительных элементов, подсчёт дерматологического индекса акне (ДИА), оценка дерматологического индекса качества жизни (ДИКЖ), фотоконтроль, который позволяет объективно оценить степень тяжести заболевания (характер элементов, количество, локализацию, а также визуально оценить результаты лечения), и назначена терапия: изотретиноин (Сотрет) в дозе 0,5 мг/кг массы тела в сутки и преднизолон по 30 мг/день с последующим снижением дозы. Всем пациентам были даны рекомендации по уходу за кожей с использованием средств для очищения и увлажнения.

В течение последующих визитов (Д2 ― 1 мес, Д3 ― 4 мес, Д4 ― 8 мес) были произведены также осмотр, подсчёт количества элементов, определение ДИА, установление степени по шкале IGA, биохимический контроль, фотоконтроль и оценка ДИКЖ.

Методы регистрации исходов

Оценка эффективности терапии включала подсчёт воспалительных и невоспалительных элементов, подсчёт ДИА (табл. 2), степень по шкале IGA до начала терапии и на каждом последующем визите пациентов (1 мес, 4 мес, 8 мес) [27]. Подсчитывали также среднее процентное изменение количества воспалительных и невоспалительных элементов по сравнению с исходным уровнем и долю субъектов, достигших по крайней мере двухбалльного снижения степени по сравнению с исходным уровнем IGA.

 

Таблица 2. Дерматологический индекс акне (ДИА) / Table 2. Dermatological index of acne (DIA)

Количество элементов	Комедоны	Папулы	Пустулы	Узлы
Отсутствуют	0	0	0	0
Единичные (до 5)	1	1	2	3
Умеренное количество (6–15)	2	2	3	4
Большое количество (более 15)	3	3	4	5

Примечание. ДИА от 1 до 5 ― лёгкая степень акне, от 6 до 10 ― средняя степень, от 11 до 15 ― тяжёлая степень акне.

Note. DIA 1-5 – mild acne , DIA 6-10 – moderate acne, DIA 11-15 – severe acne.

 

Дополнительным методом оценки стало определение ДИКЖ в начале и в конце терапии [28] ― показателя, демонстрирующего степень влияния дерматоза на психологическое состояние пациента, который может использоваться как дополнительный критерий оценки эффективности проводимого лечения. С целью контроля активности печёночных ферментов произведён (дважды/трижды) также биохимический анализ крови.

Этическая экспертиза

Проведение исследования одобрено на заседании локального этического комитета при ФГБУ ДПО ЦГМА (Протокол № 03.-1/2020 от 09.06.2020). Все участники подписали информированное согласие.

Статистический анализ

Данные осмотров и клинических методов исследования были занесены в программу Excel и обработаны в программе STATISTICA 10 (MS Excel 2010). Данные представлены в виде среднего арифметического (М) и стандартного отклонения (m). Для проверки гипотезы был применён t-критерий Стьюдента. Пороговый уровень значимости p=0,05; для коррекции уровня значимости в группе сравнения в ситуации множественных проверок гипотез применяли метод Холма–Бонферрони.

РЕЗУЛЬТАТЫ

На этапе скрининга было отобрано 27 пациентов (11 женщин и 16 мужщин), возраст обследуемых составил от 13 до 24 лет. Согласно шкале IGA, 18 (66,7%) пациентов имели тяжёлую степень, 9 (33,3%) ― очень тяжёлую, значение ДИА ― 12,14±1,36 баллов, ДИКЖ ― 17,1±3,0.

Спустя 1 мес от начала исследования (Д2) у 20 (74%) пациентов наблюдалась лёгкая эритема, подсушивание поверхностных пустул с тенденцией к формированию сухих корочек. Глубокие узлы оставались без изменений. Пациентами было отмечено, что кожа стала менее жирной. У 5 (18,5%) пациентов отмечалось также уменьшение количества поверхностных элементов, однако появились новые узлы, кожа над которыми была синюшно-красного цвета, горячая на ощупь. Данные высыпания локализовались преимущественно в области скул и подбородка (щёк) и сопровождались отёком периорбитальной клетчатки. Данным пациентам был продлён курс преднизолона на 2 нед.

Через 4 мес (Д3) у 27 (100%) пациентов отсутствовали поверхностные элементы, отмечались поствоспалительные пятна синюшно-красного цвета, кисты сальных желёз уменьшились в размерах, сохранялись глубокие элементы: в единичных узлах отмечалась флуктуация, другие начали разрешаться, формируя на поверхности гнойно-геморрагические корочки.

К 8-му мес (Д4) у 22 (81,4%) пациентов наблюдалась чистая или почти чистая кожа по шкале IGA, присутствовали поствоспалительная гиперпигментация и рубцы (рис. 1). У 3 (11,1%) пациентов помимо симптомокомплекса постакне присутствовали единичные небольшие уплотнения в области щёк. Индекс ДИКЖ соответствовал 4,3±1,2 баллам, демонстрируя тем самым улучшение на 74,9% по сравнению с изначальным уровнем (рис. 2). Доля пациентов, достигнувших за время исследования двухбалльного снижения степени по шкале IGA (n=22), составляла 81,4%. Средние значения ДИА на каждом из визитов, которые демонстрируют выраженное клиническое улучшение на фоне проводимой терапии, представлены на рис. 3. Количество воспалительных и невоспалительных элементов за время исследования сократилось с 91,4% для узлов до 98,3% для пустул (рис. 4).

 

Рис. 1. Соотношение степени тяжести заболевания по шкале глобальной оценки исследователя тяжести акне (IGA). / Fig. 1. Ratio between the severity of acne according to the Investigator’s Global Assessment scale (IGA).

 

Рис. 2. Динамика изменения дерматологического индекса качества жизни (ДИКЖ) на фоне проводимой терапии. / Fig. 2. Dynamics of changes of the Dermatological index of quality of life (DQLI) during therapy.

 

Рис. 3. Динамика изменения дерматологического индекса акне (ДИА) на фоне проводимой терапии. / Fig. 3. Dynamics of changes of the Dermatological index of acne (DIA) during therapy.

 

Рис. 4. Изменение среднего количества воспалительных и невоспалительных элементов в ходе исследования. / Fig. 4. Dynamics of changes in the amount of inflammatory and non-inflammatory elements during therapy.

 

В процессе лечения отмечались транзиторные побочные явления изотретиноина в виде хейлита (n=27; 100%) и ретиноевого дерматита (n=7; 26%), которые купировались средствами адъювантной терапии. Незначительные отклонения в биохимических показателях крови (не более 10% от нормы) наблюдались у 9 (33,3%) пациентов. Данные изменения не препятствовали продолжению лечения.

ОБСУЖДЕНИЕ

Нами проведено клиническое исследование эффективности комбинированной системной терапии изотретиноином и преднизолом. Спустя месяц от начала лечения обострение акне наблюдалось у 18,5% пациентов, что значительно ниже, чем в ранее опубликованных исследованиях (в среднем 28%), в которых лечение представляло собой монотерапию изотретиноином [29–31]. Через 8 мес у 81,4% пациентов наблюдалась чистая или почти чистая кожа, и только у 11,1% ― единичные небольшие уплотнения в области щёк. Учитывая тот факт, что средняя продолжительность монотерапии тяжёлых форм акне изотретиноином составляет от 10 до 12 мес, можно предположить, что включение в терапию пероральных кортикостероидов сокращает время лечения и существования элементов, что особенно значимо для снижения риска образования рубцов [32].

Для более достоверных результатов требуются дальнейшие исследования с увеличением числа пациентов, формированием контрольных групп и увеличением сроков проведения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, в результате проведённого нами исследования можно сделать вывод, что комбинированная системная терапия изотретиноином и преднизолоном при тяжёлых формах акне уменьшает число обострений и сокращает продолжительность лечения, тем самым снижая риск развития рубцов и повышая качество жизни пациента.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Источник финансирования. Исследование выполнено при финансовой поддержке компании «Сан Фарма».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Л.С. Круглова ― концепция и дизайн исследования; Н.В. Грязева ― сбор и обработка материалов; А.В. Тамразова ― анализ полученных данных, написание текста. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

ADDITIONAL INFO

Funding source. This work was supported by Sun Pharmaceutical Industries.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Author contribution. L.S. Kruglova ― conception and design of the study, N.V. Gryazeva ― collection and processing of materials, A.V. Tamrazova ― analysis of the data received and writing text. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

About the authors

Larisa S. Kruglova

Central State Medical Academy of Department of Presidential Affairs

Email: kruglovals@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5044-5265
SPIN-code: 1107-4372

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, 19/1A Marshala Timoshenko street, 121359, Moscow

Natalia V. Gryazeva

Central State Medical Academy of Department of Presidential Affairs

Author for correspondence.
Email: tynrik@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3437-5233
SPIN-code: 1309-4668

MD, Cand. Sci. (Med.), Associate Professor

Russian Federation, 19/1A Marshala Timoshenko street, 121359, Moscow

Anait V. Tamrazova

Central State Medical Academy of Department of Presidential Affairs

Email: anaittamrazova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4672-697X
SPIN-code: 1563-1190
Russian Federation, 19/1A Marshala Timoshenko street, 121359, Moscow

References

Supplementary files