COMBINED THERAPY OF CICATRICIAL CHANGES IN THE SKIN USING ENZYMATIC DRUGS

Abstract

Multicomponent mechanisms of cicatrization processes are described and experience gained in the use of longidase in therapy of the postacne, hypertrophic cicatrices, striae, and dermatoses associated with pathological cicatrization is presented.

Full Text

Нарушение целостности кожного покрова сопровождается воспалительным процессом, который является естественной защитной реакцией организма на повреждение и приводит к формированию заместительной ткани. Рубцевание кожи сложный и многокаскадный процесс, обусловленный интенсив ностью патофизиологических механизмов и функциональной активностью гистоморфологических структур кожи [3, 7, 8]. Процессы заживления различных тканей имеют свои особенности, зависящие от их морфологического строения, но всегда происходят с образованием рубцовых изменений [11]. Сведения об авторах: Снарская Е.С. — д-р мед. наук, проф. (snarskaya-dok@mail.ru); Корнева Л.В. — канд. мед. наук, ассистент (lvkorneva@ mail.ru), (тел.: 8(495) 631 46 54); Кряжева С.С. — канд. мед. наук, проф. 28 № 2, 2012 Характер и вид образованных рубцов зависят от степени выраженности, длительности воспалительной реакции. В случаях физиологического заживления, как правило, формируются нормотрофические рубцы, мало отличимые от нормальной кожи [5, 8]. Процесс эпителизации начинается одновременно с образованием грануляционной ткани, и сразу после образования рубца начинается его перестройка: происходит образование эластических волокон и новой фиброзной сети с постепенным снижением содержания воды в рубцовой ткани [7, 8]. Процессы физиологической реконструкции тканевых дефектов зависят от равновесия между образованием коллагена и его деградацией, т.е. коллаген должен не только синтезироваться, но и разрушаться. Коллаген составляет основную часть дермы (75%) и является основным конструктивным компонентом соединительной и рубцовой ткани. В дерме взрослого человека преобладают коллагены I типа (80—90%) и III типа (8—12%). Именно за счет коллагена I типа образуются коллагеновые волокна. В связи с тем что продолжительность синтеза коллагена преобладает над продолжительностью его деградации, в зоне воспаления происходит значительное накопление коллагена, который становится основой будущего рубца. Деградация коллагена запускается высокоспециализированными ферментами — тканевыми коллагеназами, которые синтезируются макрофагами, лейкоцитами, фибробластами и эпителиальными клетками. Коллагеназа регулирует количество коллагена в коже и рубцовых участках и считается, что степень активность коллагеназы определяет размер рубца после заживления [3]. В зависимости от морфологии тканей процесс формирования рубцовой ткани может продолжаться от нескольких месяцев до года. Фиброгенез сопровождается сложными многокомпонентными взаимодействиями клеточных элементов, взаимосвязь которых осуществляется через цитокины (тромбоцитарный фактор роста, трансформирующий β-фактор роста, основной фактор роста фибробластов, эпидермальный фактор роста и др.). Благодаря их взаимодействию в ране последовательно происходят процессы, приводящие к устранению дефекта в коже. В зависимости от состояния макроорганизма, рациональности лечебных мероприятий в зоне патологии преобладают процессы фиброгенеза, либо фиброклазии. Высокая активность коллагеназы в патологическом очаге не является свидетельством оптимизации репаративных процессов без риска фиброзных преобразований. Активизация фибролитических процессов нередко расценивается как признак обострения воспаления и его хронизацию, в то время как преобладание фибро-генеза — как его угасание [3]. Метаболические активные клетки базального слоя, способные участвовать в процессе заживления ран, по-видимому, обладают неограниченным потенциалом митотического деления, который в нормальных условиях подавляется тканеспецифическими ингибиторами — кейлонами, а при повреждении проявляется в полном объеме [7]. Таким образом, если после повреждения эпителия внеклеточный уровень кейлонов резко падает в результате потери кейлонпродуцирующих клеток в области раны, проявляется соответственно высокая митотическая активность клеток базального слоя и запускается необходимый для закрытия дефекта процесс клеточного размножения. Заживление глубоких и больших повреждений кожи всегда сопровождается образованием патологических рубцов, нормальная воспалительная реакция переходит в затяжное альтернативное воспаление с углублением кожного дефекта, накоплением в ране продуктов распада, свободных радикалов. Гипоксия и нарушение микроциркуляции в результате затянувшегося воспалительного процесса приводят к накоплению в ране кожного детрита, медиаторов воспаления. Продукты распада тканей, выступая в роли биологических стимуляторов фиброгенеза, вызывают дисбаланс этой системы с образованием большого количества клеток фибробластического ряда, отличающихся высоким обменом веществ. Повышается концентрация функционально активных фибробластов в зоне патологического процесса, но из-за нарушения микроциркуляции в очаг воспаления перестают поступать свежие макрофаги, активно синтезирующие коллагеназу — создаются предпосылки для накопления коллагена, что и определяет характер дальнейших изменений рубцовой ткани [3]. В гипертрофических и келоидных рубцах образование коллагена преобладает над его распадом из-за недостатка коллагеназы, вследствие чего развивается мощный фиброз. В качестве важнейших местных факторов при обширных или глубоких процессах, провоцирующих и пролонгирующих воспаление, рассматривают тканевую гипоксию и ишемию, которые на фоне наследственной дисплазии способны инициировать развитие келоидообразования [3, 7, 11]. В последние годы обнаружены естественные аутоантитела к медиаторам воспаления и к различным типам коллагена, что может свидетельствовать об участии аутоиммунных процессов в бурном разрастании рубцовой ткани и образовании патологических рубцов [7, 8]. Механизмом формирования продуктивной фазы воспаления, в том числе и гранулемы, является стимуляция функции фибробластов как продуктами деструкции соединительной ткани, так и макрофа-гальными медиаторами — монокинами. Совершенно очевидно, что для лечения патологических состояний, сопровождающихся ростом соединительной ткани, целесообразно комплексное воздействие как на сформировавшийся фиброзный процесс с целью его рассасывания, так и на воспалительные (гиперплази-ческие) реакции, стимулирующие его формирование. Кроме всего, на процесс формирования рубцовой ткани оказывают влияние общие и местные факторы. Так наличие полирезистентной ассоциативной микрофлоры, высокая степень микробной контаминации, наличие инородных тел, нарушение оттока, а также ухудшение регионарного кровообращения, анемия, иммунодефицитные состояния, наличие хронической соматической патологии, длительный прием глюкокортикостероидов и цитостатиков замедляют течение 29 РОССИЙСКИЙ ЖУРНАЛ КОЖНЫХ И ВЕНЕРИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ Рис. 1. Больная Б. Глубокий подкожный саркоид Дарье—Русси. а — до лечения; б — после комплексной терапии. процесса, способствуя его хронизации, в конечном счете приводя к дисрегенерации соединительной ткани дермы и дисбалансированному накоплению макромолекулярных компонентов соединительной ткани с последующим формированием келоидных и гипертрофических рубцов [7]. Особенности морфогенеза целого ряда дерматозов (саркоидоза кожи, ограниченных вариантов склеродермии, тяжелых форм акне [8, 12], склероатрофических и склеродермоподобных процессов и др.) и некоторых косметических и лечебных процедур (глубокие пилинги, дермабразия, фото-, лазеро-и электрокоагуляция, микропигментирование) могут приводить к патологическому рубцеванию в косметически значимых зонах (лицо, шея, верхние конечности, грудь, спина) [6, 9]. Оптимизация методов терапии подобных дерматозов и косметических процедур, направленная как на предупреждение формирования патологического рубцевания, так и на своевременную коррекцию процессов метаболизма соединительной ткани на высоте развития патологического процесса является актуальной и выполнимой задачей [3, 8]. В клинической практике до настоящего времени отсутствовали достаточно эффективные патогенетические средства воздействия на гранулематознофиброзные, рубцовые, спаечные, анкилозирующие и подобные процессы. Корректирующие манипуляции (курсовые внутриочаговые инъекции очищенного коллагена или кортикостероидов, криотерапия и криопилинг, микродермабразия, локальная эксцизия и круговая биопсия, лазеротерапия и лазерная шлифовка) не всегда эффективны [3—5, 12]. Наиболее универсальное воздействие на гранулематозно-фиброзные процессы в соединительной ткани оказывает фермент прямого действия гиалуронидаза. Однако известные препараты гиалуронидазы (лидаза, лираза и др.) в лечении патологических состояний соединительной ткани малоэффективны, так как при парентеральном пути введения их действие быстро инактивируется ингибиторами сыворотки крови [1]. Проблема заключается в стабилизации фермента гиалуронида-зы и подавлении синтеза макрофагами провоспалительных цитокинов (фибро-бласт стимулирующих факторов) при их высоком содержании в организме [1]. Создание инновационного препарата Лонгидаза (НПО "Петровакс Фарм", Россия) отвечает данным критериям. Лонгидаза представляет собой универсальный ферментный препарат с высокой ги-алуронидазной (протеолитической) активностью, пролонгированное действие которого достигается ковалентным связыванием (конъюгацией) фермента (гиалуронидазы) с высокомолекулярным носителем и препятствует разворачиванию глобулы фермента, значительно увеличивает устойчивость фермента к денатурации и к действию ингибиторов, способствует сохранению нативной структуры и активности фермента и тем самым приводит к пролонгированному действию фермента в организме. Лонгидаза обладает не только способностью деполимезировать матрикс соединительной ткани в фиброзно-гранулематозных образованиях, но и подавлять обратную (регуляторную) реакцию, направленную на синтез компонентов соединительной ткани. Специфическим субстратом тестикулярной гиалуронидазы являются гликозаминогликаны (гиалуроновая кислота и др.), составляющие основу матрикса соединительной ткани. В результате деполимеризации под влиянием гиалуронидазы гликозаминогликаны теряют свои основные свойства: вязкость, способность впитывать воду, ионы металлов, затрудняется формирование коллагеновых белков в волокна, увеличивается проницаемость тканевых барьеров, увеличивается эластичность соединительной ткани. Лонгидаза подавляет течение острой фазы воспаления в гиперплазических очагах, регулирует синтез медиаторов воспаления (интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли). Кроме того Лонгидаза легко комбинируется с антибиотиками, антигистаминными, глюкокортикостероидными, цитостати-ческими, противовирусными и противогрибковыми препаратами, повышает их биодоступность и потенциирует эффект лекарственных средств. Лонгидаза в терапевтических дозах останавливает рост соединительной ткани, вызывает регресс патологической, измененной по составу и структуре фиброзной ткани, не повреждая нормальную соединительную ткань. С целью повышения эффективности терапии и профилактики рубцовых изменений представляется целесообраз Рис. 2. Больная С. Бляшечная склеродермия, ассоциированная с боррелиозной инфекцией. а — до лечения; б — после комплексной терапии. 30 № 2, 2012 Рис. 3. Больной А. Вульгарные угри, среднетяжелая степень течения. а — до лечения; б — после комплексной терапии. ным включение препарата Лонгидаза в комплексную терапию дерматозов, сопровождающихся нарушением метаболизма соединительной ткани [1—3]. Ранее нами была продемонстрирована высокая эффективность комплексной терапии кожных форм саркоидоза кожи с применением Лонгидазы [9, 10]. В настоящее время все пациенты получившие курсы лечения, находятся под диспансерным наблюдением более 3 лет, прогрессирования и рецидивов заболевания не выявлено, что подтверждает высокую эффективность Лонгидазы в комплексной терапии саркоидоза кожи (рис. 1, а, б). Применение Лонгидазы в комплексной терапии ограниченных форм склеродермии и склероатрофических поражений кожи, ассоциированных с борре-лиозом, демонстрирует высокую эффективность и устойчивый терапевтический эффект даже в запущенных случаях заболевания (длительностью более 5—7 лет). Комплексное лечение больных с ограниченной склеродермией и склероатрофическими поражениями кожи (n = 27) включало применение Лонгидазы в дозе 3000 МЕ внутримышечно (в 2 мл 0,5% раствора новокаина) 1 раз в 3—5 дней курсом 5—10 инъекций. В результате уже в процессе первого курса комплексной терапии отмечалось исчезновение венчика периферического роста, уменьшение размера очагов, восстановление эластичности кожи, уменьшение плотности, отсутствие новых очагов поражения, уменьшение субъективных ощущений (зуда, парестезий, стянутости кожи). Терапевтическая эффективность составила 93,3% (рис. 2, а, б). Включение Лонгидазы в комплексную терапию тяжелых и торпидных форм акне в свечах и методом фонофореза демонстрирует высокую эффективность проводимого лечения. В комплексную патогенетическую терапию во всех случаях включали Лонгидазу в суппозиторях 3000 МЕ по 1 суппозиторию через день 10 суппозиториев на курс, далее — по 1 суппозиторию через 2 дня (до 20 суппозиториев на курс) и ультрафонофорез с лонгидазой 3000 МЕ (которую разводят в 2—5 мл геля для ультразвуковой терапии). Воздействие осуществляется малым ультразвуковым излучателем (1 см2), с частотой ультразвука 1 МГц, интенсивностью 0,2—0,4 Вт/см2, в непрерывном режиме, время воздействия 5—7 мин, курс 10—12 процедур ежедневно или через день. В результате комплексного лечения больных с вульгарными угрями среднетяжелого течения (n = 20) отмечали значительный и быстрый регресс воспалительных элементов, физиологическое рубцевание у 60% больных, значительное улучшение у 30%, улучшение у 10%. В группе пациентов, получающих комплексную терапию с Лонгидазой отмечены максимально быстрые сроки разрешения воспалительного компонента (в сроки до 14 сут.), усиление физиологических репаративных процессов в пораженной коже, последующее формирование физиологического нормотрофического рубца на месте разрешившихся элементов в короткие сроки (не более 21 сут), отсутствие тенденции к формированию симптомоком-плекса постакне в поздние сроки (рис. 3, а, б). Отдельную группу составили больные с атрофическими процессами — стриями (n = 3; рис. 4, а) и гипертрофическими рубцами после процедуры перманентного татуажа красной каймы губ (n = 1; рис. 5, а). Данной группе пациентов проводили лечение методом лекарственного фонофореза с Лон-гидазой. Пациентам со стриями проведено от 7 до 10 курсов лечебного фонофореза с Лонгидазой в течение 1 года (рис. 4, б). Пациентке с гипертрофическими рубцами красной каймы губ проведено 3 курса лечебного фонофореза (рис. 5, б). Рис. 4. Больная С. Атрофические стрии. а — до лечения; б — после комплексной терапии. Рис. 5. Б о л ь н а я К. Гипертрофические рубцы после проведения процедуры перманентного татуажа красной каймы губ. а — до лечения; б — после терапии. 31 РОССИЙСКИЙ ЖУРНАЛ КОЖНЫХ И ВЕНЕРИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ Все пациенты высоко оценили эффективность и безопасность применения лонгидазы. Таким образом, применение препарата Лонгида-за в комплексной терапии дерматозов, сопровождающихся и/или приводящих к патологическому рубцеванию, эффективно предотвращает и значительно снижает риск формирования патологической рубцовой ткани, обеспечивая косметический эффект у пациентов (до 85%) и позволяет корректировать сформировавшийся косметический недостаток. Применение препарата Лонгидаза рекомендуется в комплексной терапии уже имеющихся рубцов: ■ гипертрофических, келоидных и формирующихся рубцов; ■ патологических рубцов постакне; ■ склероатрофических поражений кожи, ограниченной склеродермии; ■ саркоидоза кожи.