ACUTE PHASE PROTEINS IN THE SERA OF PSORIASIS PATIENTS

Full Text

Псориаз занимает одно из лидирующих мест среди патологии кожи и достигает уровня заболеваемости от 1 до 2% народонаселения [1, 2]. Воспалительный компонент является одним из существенных звеньев патогенеза данного дерматоза, который протекает с периодически возникающими обострениями, сопровождающимися воспалительной реакцией различной степени выраженности [1]. Одним из звеньев системы неспецифической защиты организма являются адаптивные белки, или белки острой фазы (БОФ) воспаления. БОФ объединяют до 30 белков плазмы крови, так или иначе участвующих в воспалительном ответе организма на повреждение. Они продуцируются различными клетками организма, но в основном гепатоци-тами и макрофагами, их концентрация существенно изменяется и зависит от стадии, особенностей течения заболевания и массивности повреждения тканей [3]. Значительная часть этих белков — гликопротеины сыворотки крови, относящиеся к классу глобулинов. Наименьшей по содержанию является фракция α1-глобулинов, к представителям которых относится α1-антитрипсин ^-АТ) — самый мощный ингибитор протеолитических ферментов сыворотки крови, активность которого составляет до 90% общей анти-протеолитической активности крови, а также ингибитор бактериальных и гранулоцитарных протеиназ, высвобождающихся в зоне воспаления. Данные о его роли в патогенезе псориаза противоречивы [1], однако в целом данный белок считают поздним позитивным реактантом воспаления. Фракция α,-глобулинов составляет 8—10% общего содержания белков сыворотки крови и состоит из α2-макроглобулина (α-МГ), гаптоглобина и других белков [1]. При чем α2-МГ — это универсальный ингибитор протеиназ, транспортер гормонов, липидов, цитокинов, факторов роста, участвующий как в транспорте биологически активных субстанций, так и в презентации антигенов им-мунокомпетентным клеткам [4], ингибитор апоптоза и негативный реактант острой фазы воспаления [5]. Однако наиболее чувствительным и ранним пози тивным маркером воспаления, не уступающим по чувствительности С-реактивному белку, является лактоферрин. Данный белок продуцируется эпителиальными клетками, содержится также в нейтрофилах, высвобождаясь при активации, участвует, как и а2-МГ, в регуляции синтеза ряда цитокинов, напрямую взаимосвязан с синтезом интерлейкина (IL) 8 [6], принимающего активное участие в патогенезе псориаза [2]. Цель данной работы — изучение концентрации а1-АТ, а2-МГ, лактоферрина, гаптоглобина и альбумина в периферической крови у больных тяжелой и легкой формами псориаза до и после лечения. Материалы и методы Исследовали сыворотку крови у 60 пациентов в возрасте от 18 до 45 лет с диагнозом псориаза, прогрессирующая стадия, без специфического лечения в течение последних 6 мес, а также после стандартного курса лечения (микроциркуляторы, антигистаминные, десенсибилизирующие препараты, витамины группы В). Из них 33 страдали заболеванием легкой степени тяжести (PASI < 10) и 27 — тяжелой формой (PASI > 50). Клинически заболевание проявлялось папулезно-сквамозными высыпаниями с типичными симптомами дерматоза: изоморфной реакцией Кебнера, триадой Ауспитца. В качестве контроля использовали сыворотку 30 практически здоровых лиц, отобранных по результатам плановой диспансеризации. Сывороточное содержание лактоферрина определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием тест-систем ЗАО «Вектор Бест» (Россия). Уровень а2-МГ и а1-АТ оценивали методом низковольтного ракетного иммуноэлектрофореза с использованием моноспецифических антисывороток [7]. Статистическую обработку данных проводили с помощью программы InStat-II (“Sigma”, США) и методом парной ί-статистики. Параметры, приводимые в работе и таблице: количество обследованных (и), среднестатистическое значение ± ошибка средней (M ± m), статистическая значимость различий (p < 0,05). Результаты и обсуждение Концентрация а2-МГ (см. таблицу) при тяжелой форме псориаза до лечения была статистически значимо снижена как по сравнению с таковой у здоровых, так и у больных легкой формой. Лечение не оказывало выраженного влияния на показатели — содержание а2-МГ при тяжелой форме псориаза оставалось сниженным, а при легкой — не отличалось от контроля. Концентрация гаптоглобина до лечения также была достоверно снижена при тяжелой форме псориаза, и имела тенденцию к снижению (p = 0,0900) при легкой форме. Однако после проведенной терапии уровень гап-тоглобина у больных легкой формой псориаза повысился, достигая значений в референтной группе, тогда как при тяжелой форме он не изменился. Сывороточное содержание лактофер-рина было высокодостоверно повышено при первичном обследовании независимо от степени тяжести псовышена в сравнении и с контролем, и с аналогичным показателем при легкой форме. Однако при легкой форме псориаза после проведенного лечения отметили тенденцию к дополнительному повышению содержания альбумина (p = 0,0820). Обратную тенденцию наблюдали при исследовании концентрации а1-АТ у больных легкой формой псориаза. До лечения выявлено приближающееся к статистически значимому повышение уровня а1-АТ (p = 0,0718) со снижением данного показателя до контрольных значений, отличающихся от исходного. Концентрация а1-АТ у больных тяжелой формой псориаза была неизменной и не отличалась от уровня, характерного для здоровых лиц. В целом полученные результаты свидетельствуют о наличии воспалительного компонента при псориазе, затрагивающего даже показатели периферической крови, однако при тяжелой форме псориаза воспалительный процесс более выражен. Этим можно объяснить сниженный уровень а2-МГ (негативный реактант), повышенное содержание лактоферрина и а1-АТ ( позитивные реактанты). При ТфП повышение концентрации альбумина может быть объяснено увеличением вязкости крови, а снижение содержания гаптоглобина — врожденной недостаточностью его синтеза. Выявленные нами изменения содержания БОФ отчасти не совпадают с данными литературы. Так, отдельные авторы описывают повышение концентрации а2-МГ и гаптоглобина при псориазе [1, 8, 9]. Напротив, содержание альбумина и лактоферрина, по некоторым данным литературы, снижено либо неизменно [10, 11]. Исключение составляет уровень а1-АТ, повышение которого отмечают и другие Сывороточная концентрация изученных белков острой фазы воспаления при псориазе различной степени тяжести (M ± m) Показатель Контроль Исследование проведено Легкая форма Тяжелая форма а2-МГ, г/л 2,03 ± 0,07 До лечения 2,14 ± 0,11 1,68 ± 0,10 p, = 0,0055 p21 = 0,0027 После лечения 2,11 ± 0,12 1,78 ± 0,13 p1 = 0,0087 а1-АТ, г/л 1,98 ± 0,09 До лечения 2,25 ± 0,12 2,09 ± 0,14 После лечения 1,93 ± 0,11 p3 < 0,0498 1,97 ± 0,16 Альбумин, г/л 45,44 ± 0,56 До лечения 44,45 ± 0,82 p2 < 0,0001 51,88 ± 0,72 p1 < 0,0001 p21 < 0,0001 После лечения 46.42 ± 0,73 51,71 ± 0,72 p1 < 0,0001 p21 < 0,0001 Лактоферрин, мг/л 1,4 ± 0,08 До лечения 2,43 ± 0,21 p1 < 0,0001 2,74 ± 0,18 p1 < 0,0001 После лечения 2,78 ± 0,23 p1 < 0,0001 2,54 ± 0,24 p1 < 0,0001 Гаптоглобин, г/л 2,28 ± 0,11 До лечения 1,98 ± 0,11 1,73 ± 0,11 p1 = 0,0017 После лечения 2,06 ± 0,09 1,80 ± 0,14 p1 = 0,0124 Примечание. Статистически значимые различия: p1 — от показателей в контроле; p2 — между степенью тяжести псориаза при проведении исследования в аналогичный период (до—до либо после—после); p3 — внутри группы (тяжелой либо легкой формами псориаза) до и после лечения. риаза, лечение не оказывало влияния на его уровень. Концентрация альбумина при тяжелой форме псориаза до и после терапии была достоверно по 37 РОССИЙСКИЙ ЖУРНАЛ КОЖНЫХ И ВЕНЕРИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ авторы [1, 9]. Наиболее вероятной причиной расхождения показателей в случае α2-МГ может являться различие использованных методов исследования, поскольку многие авторы изучают не содержание самого α2-МГ в циркуляции, а лишь его протеолитическую активность. На фоне активного поражения кожных покровов при псориазе и развития воспаления на пораженных участках более логичным представляется снижение уровней альбумина и повышение гаптоглобина и лактоферрина (высокочувствительного позитивного острофазового реактанта). Известно, что резерв нативного α2-МГ и α1-АТ активно расходуется на связывание протеиназ, высвобождающихся при воспалении и гибели клеток в пораженных тканях. Однако дальнейшие механизмы утилизации комплексов α2-МГ и α1-АТ с протеиназами различны — первый быстро выводится из циркуляции (период полувыведения 1,5 мин), а второй может находиться в системе кровообращения до нескольких дней [12]. Именно этим объясняются снижение уровня α2-МГ и повышение содержания α1-АТ, особенно при массированном воспалении. Известно, что снижение концентраций основных цинктранспортирующих белков (альбумина и α2^^ создает помимо прочего резерв свободного цинка в циркуляции, что способствует запуску цинкзависимого гормона тимулина, который активирует системы цитотоксических лимфоцитов и лимфоцитов-киллеров [5]. Определенную роль в патогенезе псориаза может играть и снижение гаптоглобина при тяжелой форме. Помимо того что гаптоглобин модулирует активность и пролиферацию лейкоцитов в участке воспаления, комплексы гемоглобина с гаптоглобином способны подавлять перекисное окисление липидов и образование гидроксильного радикала в процессе действия фагоцитов в участках воспаления. Таким образом, дефицит гаптоглобина при псориазе может косвенно способствовать нарушению регуляторно-транспортных функций α2-МГ, подверженного повреждению данными радикалами с последующим изменением тропности к рецепторам, транспортируемым цитоки-нам [12, 13], и даже формированием аутоантител на сам α2-МГ и транспортируемые им субстанции [12]. Наконец высокое содержание лактоферрина способно стимулировать активный синтез IL-8 — признанного стимулятора хемотаксиса нейтрофилов, регулирующего инфильтрацию и подавляющего апоптоз кератиноцитов, что, как предполагают, и является одной из причин формирования бляшек при псориазе [14]. При этом концентрация лактоферрина может повышаться не только в связи с воспалительными процессами, но и в качестве компенсаторного замещения локального дефицита лактоферрина в гранулах нейтрофилов [6], привлекаемых в зону локализации псориатических очагов. Обращает на себя внимание то, что проводимое стандартное лечение очень слабо способствует нормализации содержания изученных БОФ в циркуляции, что, возможно, и объясняет ремиттирующее течение заболевания и достаточно редкие случаи выздоровления и долговременной ремиссии. Таким образом, сывороточный уровень большинства изученных нами БОФ подвержен значительным изменениям при псориазе, которые в ряде случаев зависят от степени тяжести заболевания. Выявленные изменения не только отражают развитие воспалительной реакции при нарушении целостности кожного покрова, но и могут принимать достаточно активное участие в патогенезе псориаза. В частности, выявленный дефицит гаптоглобина может приводить к повреждению и без того дефицитных молекул α2-МГ с последующим нарушением регуляции синтеза транспортируемых им цитокинов и выработкой аутоантител, а генетические дефекты синтеза лактоферрина нейтрофилами и его компенсаторный гиперсинтез эпителиальными клетками — к гиперсинтезу IL-8, который активнейшим образом стимулирует развитие псориаза. При этом стандартное лечение не приводит к нормализации процессов, чем отчасти и объясняется ремиттирующее течение заболевания.

About the authors

T. V Shkolnikova

Email: tvkl@rambler.ru

V. N Zorina

N. G Korotky

R. M Zorina

A. V Burdina

I. G Konyakhina

References

Supplementary files