Clinical aspects of steroid resistance in autoimmune pemphigus

Full Text

Несмотря на успехи отечественных и зарубежных исследователей в совершенствовании методов лечения аутоиммунной пузырчатки (АП), проблема терапии этого тяжелого, фатального заболевания в "достероид-ную эру" и сегодня остается актуальной [1, 2]. При АП для назначения системных глюкокор-тикоидов (СГК), как известно, не существует противопоказаний. Вместе с тем некоторые больные резистентны к монотерапии СГК [3-5]. В процессе обследования и лечения больных АП были разработаны клинические критерии стероидной резистентности: отсутствие положительной клинической динамики при монотерапии с использованием относительно высоких доз СГК, препятствующее дальнейшему снижению дозы гормонов; необходимость комбинированной терапии (СГК и иммунодепрессанты или цитостатики); частые и упорно протекающие рецидивы на фоне терапии СГК [6, 7]. В настоящее время допускается возможность реализации отдельных ранних эффектов СГК посредством вторичных мессенджеров - внутриклеточной системы: сравнительно небольших молекул и ионов, с помощью которых осуществляется передача внеклеточного сигнала в клетки-мишени и его реализация. Выделяют следующие вторичные мессенджеры: циклический аденозинмонофосфат (цАМФ), циклический гуанозин-монофосфат (цГМФ), продукты гидролиза фосфотиди-линозитола, ионы кальция (Ca2+), рН. Согласно данным литературы [8-10], при стероидной резистентности у больных АП наблюдается изменение биохимической реактивности в системе вторичных мессенджеров к специфическим эффектам СГК как на уровне плазматической мембраны (проницаемость для Ca2+), так и на уровне генома (регуляция образования 1Рз). В основе развития стероидной резистентности, по мнению K.Gross и соавт. [11], лежат различные причины: • точечные мутации в гене 5q31 32-й хромосомы, кодирующем глюкокортикоидный рецептор, приводят к нарушению взаимодействия рецептора СГК с ядром клетки и снижению ее чувствительности к препарату; • снижение уровня экспрессии глюкокортикоидных рецепторов, уменьшение их количества вызывает повышение концентрации эндогенных кортикостероидов в организме (гиперкортицизм); • образование дефектных молекул глюкокортикоид-ного рецептора; степень фосфорилирования рецептора приводит к уменьшению их сродства к СГК; • нарушение активации цитозольных гормонрецеп-торных комплексов и их переноса в ядра клеток-мишеней также имеет значение в развитии стероидной резистентности. E. Hulleman и соавт. [12] продемонстрировали, что в основе развития стероидной резистентности лежит усиленный метаболизм глюкозы и ингибирование гликолиза. Для определения возможных триггерных факторов, ассоциированных со стероидной резистентностью, был проведен ретроспективный анализ историй болезни 118 больных АП (42 мужчины и 76 женщин). На начальном этапе лечения всем больным проводили терапию СГК в различных клиниках России. Среди больных преобладали женщины; соотношение мужчины/женщины составляло 1:1,8, по данным литературы, соотношение по полу - 1:1,7 [13]. Средний возраст начала клинических проявлений заболевания у мужчин составил 58 ± 2,01 года, у женщин - 56,6 ± 1,72 года. Из 42 мужчин 18 (45,2%) страдали вульгарной пузырчаткой, 16 (38,1%) - себорейной, 1(2,4%) - вегетирующей, 1 (2,4%) - листовидной, 6 (11,9%) - паране-опластической пузырчаткой. Из 76 женщин 47 (62%) страдали вульгарной пузырчаткой, 26 (34,2%) - себорейной, 1 (1,3%) - вегетирующей, 0 - листовидной, 2 (2,6%) - паранеопластической пузырчаткой (рис. 1). В первый год обострение АП наблюдали у 74 (62,7%) из 118 больных, из них в последующем стероидная резистентность возникла у 54 (44%), у остальных 20 больных стероидной резистентности не отмечено. Вульгарную пузырчатку наблюдали одинаково часто как у стероидрезистентных - СР+ (55,6%), так и у больных, не страдающих стероидной резистентностью - СР- (56,9%) (рис. 2). Себорейная пузырчатка у СР+ больных наблюдалась в 1,7 раза реже, чем у СР- пациентов, - соответственно у 16 (29,6%) и 27 (41,5%). Однако статистической значимости различий не наблюдалось. Паранеопластическая пузырчатка встречалась только у СР+ больных (p < 0,05). Вегетирующая пузырчатка была выявлена у 1 СР- больного, а листовидная пузырчатка была установлена у 1 СР+ больного. 14 № 2, 2014 120-1 100806040 20 И о * JT Ж / Л? | Женщины Щ Мужчины X- 7°1 з 60i 50- 0 408 3°-Й 201 ю- 1 ^ ■ ■ JT SS' / /// S * s/s* А ° J" J1 „*4? * ° > <<? <4 ✓ с/ ■ СР+ ■ СР' Рис. 1. Распределение клинических форм аутоиммунной пузырчатки у больных мужского и женского пола. Таким образом, при паранеопластической пузырчатке у всех больных наблюдалась стероидная резистентность. Статистически значимых различий в частоте выявления стероидной резистентности при других клинических формах АП не зафиксировано. Проведен анализ триггерных факторов, вызвавших обострение заболевания в течение первого года лечения, и их связи со стероидной резистентностью (рис. 3). В первый год лечения обострения возникали у всех СР+ больных, в то время как среди СР- они наблюдались только у 20 (31,25%) из 64 больных. Обострения, связанные с недостаточно адекватной начальной дозой СГК, наблюдались одинаково часто как у СР+, так и у СР- больных (35,2 и 21,9% соответственно). Быстрое снижение дозы препарата в 3 раза чаще способствовало развитию стероидной резистентности. Отказался от лечения СГК один СР- больной себорейной пузырчаткой, находившийся под наблюдением в течение 2 лет. Причина обострения в 5 раз чаще не была выявлена у СР+ больных (р < 0,001). В процессе исследования мы провели также сравнительный анализ СР+ и СР- больных по локализации первичных высыпаний. Статистической значимости различий по локализации высыпаний у этих больных при поступлении в клинику не наблюдалось (рис. 4). Паранеопластическая Вегетирующая Листовидная Себорейная Вульгарная 10 20 30 40 50 60 Количество больных, % ■ СР+ ■ СР' Рис. 2. Сравнительная характеристика клинических форм аутоиммунной пузырчатки у стероидрезистентных и стероидчув-ствительных больных. Рис. 3. Факторы, провоцирующие обострение аутоиммунной пузырчатки в первый год у стероидрезистентных и стероидчув-ствительных больных. При клиническом обследовании у всех больных АП определяли симптом Никольского. Только у 53 (52%) из 118 больных симптом Никольского был положительным. По данным литературы, положительный симптом Никольского в начале заболевания встречается у 15% больных [14, 15]. При проведении ретроспективного анализа 118 историй болезни положительный симптом Никольского отмечен у 22 (45,8%) СР+ и 30 (57,7%) СР- больных (рис. 5). Стати- 60 п 50- 40- 30ц о ю о Ш I- О ¥ 20 5 § “ 10 Только кожа Кожа и слизистые ■ СР' ■ СР+ Только слизистые Рис. 4. Локализация высыпаний у стероидрезистентных и стероид-чувствительных больных. ■ СР+ ■ СР' Рис. 5. Частота симптома Никольского у стероидрезистентных и стероидчувствительных больных. 15 РОССИЙСКИЙ ЖУРНАЛ КОЖНЫХ И ВЕНЕРИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ стической значимости различий у СР+ и СР- больных по данному признаку не отмечено. Выводы 1. В процессе лечения пузырчатки у ряда больных заболевание отличается торпидностью к проводимой стероидной терапии. В отношении подобных случаев предложен термин "стероидрезистентная пузырчатка". 2. Ретроспективный анализ историй болезни у 118 больных АП показал, что обострение заболевания в первый год от начала лечения у 44% больных связано со стероидной резистентностью. 3. У 28% стероидрезистентных больных не удалось определить причину возникновения обострения, в то время как у стероидчувствительных частота таких случаев составила всего 4%, что свидетельствует о возможной роли генетических факторов в формировании стероидной резистентности. 4. Статистически значимая связь частоты обострения заболевания в первый год лечения у стероидре-зистентных больных со стрессом подтверждает провоцирующую роль стресса в проявлении стероидной резистентности и указывает на необходимость консультации психиатра больных АП в процессе лечения; 5. Недостаточная максимальная доза СГК и быстрое ее снижение способствуют обострению в первый год лечения АП как при стероидной резистентности, так и без нее. 6. Клинических различий при дебюте АП у стеро-идрезистентных и стероидчувствительных больных не выявлено.

About the authors

N. P Teplyuk

I.M. Setchenov First Moscow State Medical University

Email: Teplyukn@gmail.com

A. A Lepekhova

I.M. Setchenov First Moscow State Medical University

Email: anfisa.lepehova@yandex.ru

References

Supplementary files