A combination of hemorrhagic and ulcerative necrotic forms of polymorphic dermal angiitis in a female patient with B-cell lymphoma receiving biological therapy

Full Text

Ангииты (васкулиты кожи) - дерматозы, в клинической и патоморфологической симптоматике которых первоначальным и ведущим звеном является неспецифическое воспаление стенок дер- мальных и гиподермальных кровеносных сосудов разного калибра [1]. Предполагаемые механизмы развития заболевания включают образование патогенных иммунных комплексов и их отложение в стенках сосудов, образование аутоантител (антитела к цитоплазме нейтрофилов и антитела к клеткам эндотелия сосудов), клеточный и молекулярный иммунный ответ, включающий образование цитокинов и молекул адгезии, формирование гранулемы, нарушение барьерной функции эндотелия в отношении инфекционных aгeнтов, опухолей и токсинов [1, 2]. Классификация ангиитов (васкулитов) кожи [5] Клиническая форма Синоним Основные проявления Дермальные ангииты Тип полиморфного дермального ангиита: Синдром Гужеро-Дюперра; артериолит Рюитера; болезнь Гужеро-Рюитера; некротизирующий васкулит; лейкоцитокластический васкулит уртикарный Уртикарный васкулит Воспалительные пятна, волдыри геморрагический Геморрагический васкулит; геморрагический лей- коцитокластический микробид Мишера-Шторка; анафилактоидная пурпура Шенлейна-Геноха; геморрагический капилляротоксикоз Петехии, отечная пурпура («пальпируемая» пурпура), экхимозы, геморрагические пузыри папулонодулярный Нодулярный дермальный аллергид Гужеро Воспалительные узелки и бляшки, мелкие отечные узлы папулонекротический Некротический нодулярный дерматит Вертера-Дюмлинга Воспалительные узелки с некрозом в центре, «штампованные» рубчики пустулезно-язвенный Язвенный дерматит; гангренозная пиодермия Везикулопустулы, эрозии, язвы, рубцы некротически-язвенный Молниеносная пурпура Геморрагические пузыри, геморрагический некроз, язвы, рубцы полиморфный Трехсимптомный синдром Гужеро-Дюперра; по- лиморфно-нодулярный тип артериолита Рюитера Чаще сочетание волдырей, пурпуры и поверхностных мелких узлов. Возможно сочетание любых элементов Тип хронического пигментного ангиита: Геморрагически-пигментные дерматозы; пурпура болезнь Шамберга-Майокки петехиальный Стойкая прогрессирующая пигментная пурпура Шамберга; болезнь Шамберга Петехии, пятна гемосидероза телеангиэктатический Телеангиэктатическая пурпура Майокки Петехии, телеангиэктазии, пятна гемосидероза лихеноидный Пигментный пурпурозный лихеноидный ангиодермит Гужеро-Блюма Петехии, лихеноидные папулы, телеангиэктазии, пятна гемосидероза экзематоидный Экзематоидная пурпура Дукаса-Капенатакиса Петехии, эритема, лихенификации, чешуекорочки, пятна гемосидероза Дермо-гиподермальные ангииты Ливедоангиит Кожная форма узелкового периартериита; некротизирующий васкулит; ливедо с узлами; ливедо с изъязвлениями Ветвистое и сетчатое ливедо, узловатые уплотнения, геморрагические пятна, некрозы, язвы, рубцы Гиподермальные ангииты Узловатый ангиит: острая узловатая эритема - Отечные ярко-красные узлы, артралгии, лихорадка хроническая узловатая эритема Узловатый васкулит Рецидивирующие узлы без выраженных общих явлений мигрирующая узловатая эритема Вариабельный гиподермит Вилановы-Пиноля; мигрирующая узловатая эритема Бефверстедта; болезнь Вилановы Асимметричный плоский узел, растущий по периферии и разрешающийся в центре Узловато-язвенный ангиит Нодулярный васкулит; нетуберкулезная индуративная эритема Плотные узлы с изъязвлением, рубцы Предполагают, что ангииты могут быть вызваны различными провоцирующими факторами. Наиболее значимыми в развитии заболевания являются инфекционные факторы и повышенная чувствительность к лекарственным средствам, в частности к антибиотикам, противотуберкулезным и антивирусным препаратам, сульфаниламидам и др. Нередко ангииты развиваются после вакцинации или специфической десенсибилизации. Полагают, что лекарственная гиперчувствительность может индуцировать не только доброкачественный кожный, но и системный некротизирующий ангиит. Кроме того, к провоцирующим факторам в развитии ангиитов относятся эн- докринопатии (сахарный диабет, гиперкортицизм), хронические интоксикации, фотосенсибилизация, а также длительное переохлаждение или перегревание, длительное стояние на ногах, лимфостаз [2, 3]. В настоящее время насчитывают до 50 нозологических форм, относящихся к группе ангиитов кожи (АК), значительная часть которых имеет большое клиническое и патоморфологическое сходство, нередко граничащее с идентичностью, что следует иметь в виду при постановке того или иного диагноза [4]. Наиболее приемлема для практических целей рабочая классификация АК, разработанная О.Л. Ивановым (см. таблицу) [5]. Клинические проявления АК отличаются гетерогенностью вариантов и подтипов заболевания. Однако существует целый ряд общих признаков, объединяющих эту полиморфную группу дерматозов, такие как воспалительный характер изменений кожи, симметричность поражения, склонность высыпаний к отеку, кровоизлиянию, некрозу, полиморфизм высыпных элементов (обычно эволюционный), первичная или преимущественная локализация на нижних конечностях (в первую очередь на голенях), наличие сопутствующих сосудистых, аллергических, ревматических, аутоиммунных и других системных заболеваний, нередка связь с предшествующей инфекцией или лекарственной непереносимостью, острое или периодически обостряющееся течение. Полиморфный дермальный ангиит, характеризуется хроническим рецидивирующим течением и отличается многообразными морфологическими проявлениями. В зависимости от наличия тех или иных морфологических элементов высыпаний выделяют различные типы полиморфного дермального ангиита [3], в том числе геморрагический и язвенно-некротический. Геморрагический тип дермального ангиита - наиболее распространенная форма заболевания. Самым ярким и типичным ее проявлением является так называемая пальпируемая пурпура в виде отечных геморрагических пятен различной величины, локализующихся обычно в области голеней и тыла стоп. При дальнейшем нарастании воспалительных явлений на фоне сливной пурпуры и экхимозов могут формироваться геморрагические пузыри, оставляющие после вскрытия глубокие эрозии или язвы. Высыпаниям, как правило, сопутствует умеренный отек нижних конечностей. Геморрагические пятна могут появляться в области слизистой оболочки рта и зева [2, 5]. Язвенно-некротический тип является наиболее тяжелым вариантом дермального ангиита, начинается остро, иногда молниеносно и принимает затяжное течение (если процесс не заканчивается быстрым летальным исходом). В основе патогенеза лежит острый тромбоз воспаленных кровеносных сосудов, вследствие чего развивается инфаркт того или иного участка кожи, проявляющийся некрозом в виде обширного черного струпа. Образованию струпа может предшествовать обширное геморрагическое пятно или пузырь. Процесс обычно развивается в течение нескольких часов, сопровождается сильными болями и лихорадкой. Поражение чаще располагается на нижних конечностях и ягодицах. Течение заболевания хроническое, со склонностью к рецидивам [4, 5]. Наряду с типичными клиническими разновидностями АК встречаются более редкие и атипичные варианты, а также смешанные и переходные формы, сочетающие признаки двух и более разновидностей (например, ливедо-ангиит и уртикарный ангиит, узловатый и папулонекротический ангиит). При длительном течении заболевания возможна трансформация одного типа ангиита в другой [4]. В качестве примера приводим наблюдение клинического случая тяжелого полиморфного дермально- го ангиита. Больная Н., 53 лет, жительница Казани, поступила в Клинику кожных и венерических болезней им. В.А. Рахманова Первого МГМУ им. И.М. Сеченова 24.09.14 с жалобами на высыпания на коже голеней, правого бедра и правого плеча, сопровождающиеся болезненностью, чувством распирания и жжения, а также общую слабость и снижение работоспособности. Сопутствующие заболевания: В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз (В-ХЛЛ), аутоиммунная гемолити- Больная Н. Сочетание геморрагической и язвенно-некротической форм полиморфного дермального ангиита. а - до лечения; б - на 15-е сутки терапии системными ГКС. ческая анемия (диагноз установлен в Гематологическом научном центре - ГНЦ Минздрава России, Москва); хронический холецистит (ремиссия). Было рекомендовано проведение монотерапии препаратом ритуксимаб (мабтера) в дозировке 375 мг/м2 внутривенно 8 введений с частотой 1 раз в неделю. Лечение проводили по месту жительства в гематологическом отделении городской клинической больницы №16 Казани. После 4-го введения ритуксимаба у больной появились головокружение, рвота, которые быстро купировались самостоятельно. 07.09.14 после 5-го введения ритуксимаба отметила появление болезненных высыпаний на коже обеих голеней. Через 3 дня на их месте образовались пузыри с плотной покрышкой и геморрагическим содержимым, возникла выраженная болезненность в местах высыпаний, сопровождающаяся повышением температуры тела до 39оС. Обратилась к врачу-онкологу по месту жительства, который предположил диагноз «васкулит?» и направил к гематологу, который назначил преднизолон 30 мг в сутки и рекомендовал проконсультировать больную у дерматолога. 24.09.14 пациентку проконсультировали в Клинике кожных и венерических болезней им. В.А. Рахманова и с диагнозом геморрагическая и язвенно-некротическая форма полиморфного дермального ангиита токсического генеза направили в стационар для лечения. На момент поступления пациентка принимала преднизолон 30 мг/сут в течение 8 дней. На фоне терапии отмечалось прогрессирование патологического процесса в виде появления новых очагов на коже голеней, увеличения в диаметре имеющихся пузырей, нарастания выраженной болезненности в пределах высыпаний. Объективно: процесс распространенный с поражением кожи обеих голеней, бедер, плеч и тыльной поверхности кистей (см. рисунок, а). Высыпания представлены обширными геморрагическими пятнами неправильных очертаний, синюшно-багровой окраски, по периферии которых имелись петехии и экхимозы. На коже обеих голеней расположены пузыри с плотной покрышкой и геморрагическим содержимым размером до 10 см и язвы с неровными подрытыми краями и синюшно-розовым дном с нависающими обрывками эпидермиса. Дно язв неровное, выполнено сочными и легко кровоточащими грануляциями, края их приподняты в виде валика шириной до 1 см, окруженного зоной гиперемии. Лабораторные данные: в общем анализе крови выявлены изменения соответствующие имеющейся сопутствующей патологии: Hb 83 г/л, эр. 3,08 . 1012/л, гематокрит 25,2%, цв. пок. 0,79, тр. 190 . 1012/л, п. 3%, с. 66%, мон. 10%, лимф. 21%; СОЭ 38 мм/ч. В биохимическом анализе крови и общем анализе мочи патологически значимых отклонений не выявлено. После получения результатов лабораторных исследований назначено следующее лечение. Учитывая торпид- ность к проводимой ранее терапии преднизолоном в дозировке 30 мг/сут, с разрешения лечащего гематолога была увеличена суточная дозировка препарата до 50 мг/сут, дополнительная терапия включала париет 20 мг 1 раз в сутки, аспаркам 1 таблетка 3 раза в сутки, кальций Б3-Никомед 1 таблетка 2 раза в сутки, а также антибио- тикотерапию (амоксиклав 1000 мг 2 раза в сутки), анти- микотическое средство дифлюкан 50 мг/сут. Продолжительность терапии составила 15 сут. Местная терапия в виде влажно-высыхающих повязок с растворами антисептиков (хлоргексидин, мирамистин), комбинированных топических глюкокортикостероидных (ГКС) препаратов (тридерм, акридерм ГК, лоринден С), препаратов, улучшающих трофику и регенерацию тканей (солкосерил, куриозин). На фоне проводимой терапии наблюдалась выраженная положительная динамика в виде уменьшения площади поражения на 40-50%, практически полная эпителизация эрозивно-язвенных дефектов, полное купирование островоспалительных явлений и болезненности, отсутствие появления новых элементов (см. рисунок, б). После выписки из стационара пациентке были даны рекомендации по дальнейшему приему преднизолона 50 мг/сут совместно с париетом, аспаркамом, кальцием Б3-Никомед на протяжении 14 дней с дальнейшим медленным снижением дозировки препарата под контролем гематолога и дерматолога по месту жительства; местно: комбинированные топические ГКС-препараты, средства, улучшающие трофику и регенерацию тканей; регулярный контроль общего и биохимического анализа крови, ко- агулограмма (1 раз в 2 нед). Выполняя рекомендации, у пациентки спустя 3,5 мес от начала лечения достигнута клиническая ремиссия в виде полной эпителизации и заживления зрозивно-язвенных дефектов, практически полного регресса высыпаний с исходом в очаг рубцевания на коже правой голени. Обсуждение В последнее время стремительно растет число пациентов, получающих биологическую терапию, в том числе препаратом ритуксимаб. Ритуксимаб представляет собой генно-инженерные химерные моноклональные антитела мыши/человека, обладающие специфичностью к CD20-антигену [6]. CD20-антиген экспрессируется более чем в 90% В-клеточных не- ходжкинских лимфом, что обеспечивает показания к его применению при лимфопролиферативных заболеваниях [7]. Данный антиген локализуется на поверхности пре-В-лимфоцитов и зрелых B-лимфоцитов, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-И-клетках, нормальных плазматических клетках и здоровых клетках других тканей. Основной механизм антинеопластического действия ритуксимаба основан на том, что его Fab-фрагмент связывается с CD20-антигеном на лимфоцитах и при участии Fc-домена инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток (показано in vitro). Возможные механизмы клеточного лизиса включают также комплементзависимую цитотоксичность и антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность. Показано также, что ритуксимаб индуцирует апоптоз в клетках линии DHL-4 человеческой В-клеточной лимфомы [6]. По данным P. McLaughlin и соавт. [8], проведенное исследование с участием 166 больных неход- жкинскими лимфомами показало положительный эффект от терапии после 4-кратного введения препарата в течение в среднем 13 мес более чем у половины пациентов. Эти и другие исследования также показали хорошую переносимость ритуксимаба: побочные явления возникали в основном в процессе инфузионного введения препарата и чаще всего это были лихорадка, тошнота, головная боль. Со стороны кожного покрова описаны случаи возникновения синдрома Стивенса-Джонсона, крапивницы, кожного зуда [9]. Фармацевтическая компания "Roche", производитель ритуксимаба, сообщает, что частота развития тяжелых поражений кожи при использовании ритуксимаба составляет 0,01% из 167 000 пациентов, получавших препарат. Описанное наблюдение развития сочетанных форм полиморфного дермального ангиита можно рассматривать как результат токсической лекарственной реакции на ритуксимаб, и он представляет клинический интерес как первый известный случай развития ангиита кожи на фоне лечения ритуксима- бом.

About the authors

Elena A. Muravyova

I.M. Setchenov First Moscow State Medical University

Email: elene_mur@mail.ru
рostgraduate 119991, Moscow, Russia

O. Yu Olisova

I.M. Setchenov First Moscow State Medical University

119991, Moscow, Russia

E. A Nikitin

S.P. Botkin Municipal Clinical Hospital Moscow

125284, Moscow, Russia

References

Supplementary files