Dysplastic nevus: almost 40 years later

Abstract

The biological significance of dysplastic nevuses remains an object of discussion up to the present time, despite the fact that a dysplastic nevus is a high risk marker of malignant cutaneous melanoma. The role of these nevuses as direct precursors of melanoma is less certain. The authors present the results of research in this sphere, carried out over the recent decades since the fist description of dysplastic nevuses in 1978.

Full Text

Первое описание диспластического невуса дал в 1978 г. W. Clark [1], который обратил внимание на наличие необычных невусов, нередко множественных, у пациентов с семейной злокачественной меланомой кожи. С тех пор диспластические невусы называют также не- вусами Кларка [2]. Диспластический невус - приобретенный мела- ноцитарный невус, характеризующийся атипичными клиническими и гистологическими признаками, отличающими его от других известных меланоцитарных новообразований кожи. Такие невусы являются динамическими образованиями с возможностью прогрессирования и симулируют меланому клинически, дерма- тоскопически и гистологически [3, 4]. По мнению ряда ученых [5, 6], диспластический невус морфологически и биологически занимает промежуточное место между обычными невусами и меланомой. С момента описания диспластического невуса среди ученых ведутся дебаты по поводу клинической и гистологической терминологии [5, 7, 8]. На сегодняшний день не существует универсального определения диспластического невуса, как и общепринятых клинических и гистологических критериев. Однако D. Elder [9] считал, что диагноз диспластического невуса вполне воспроизводим, если пользоваться унифицированными критериями и одинаковыми пороговыми значениями (что в реальных условиях трудно достижимо). Возможно, что и биологическая роль этих невусов заключается не в их непосредственной трансформации в меланому, а в их ассоциации с повышенным риском меланомы. По мнению автора [9], клиническая значимость диспласти- ческих невусов состоит в том, что они могут быть симуляторами меланомы, маркерами повышенного риска и только иногда - потенциальными и непосредственными предшественниками меланомы. Подвергается сомнению сам термин «диспластический невус», поскольку данное понятие является гистологическим [10]. Еще в 1992 г. участники международной конференции NIH Consensus Conference в США [11] предложили упразднить термин «диспластический невус» и заменить его на «невус с нарушением архитектоники». Однако спустя 12 лет опрос 533 членов Американского общества дерматопатоморфологов и 483 членов Американской академии дерматологии показал [12] , что, несмотря на попытки унифицировать номенклатуру посредством согласительных конференций, по- прежнему существует значительный разброс мнений и предпочтение подавляющим большинством «старой» номенклатуры. До сих пор продолжается полемика на тему доброкачественной природы диспластических невусов. По мнению P. Rudolph [13], нельзя игнорировать определенные фундаментальные понятия в медицине, несмотря на диагностические трудности, связанные с диспластически- ми невусами. Что касается основных механизмов злокачественного роста, то в диспластических невусах не наблюдается ни повышенных индексов пролиферации, ни повышенной активности полимераз. С этой точки зрения диспластические невусы являются доброкачественными новообразованиями. Не вызывает сомнений, что имеется генетический компонент предрасположенности к развитию диспла- стических невусов. Об этом свидетельствуют семейные случаи диспластических невусов с вероятным аутосом- но-доминантным типом наследования. В ряде исследований таких семей [14, 15] не удалось выявить мутаций в каких-то определенных генах. Тем не менее предполагают, что риск развития как диспластических невусов, так и меланомы, определяется плейотропным эффектом одного и того же гена [16]. Один из генов предрасположенности к меланоме на сегодняшний день установлен - это ген, кодирующий циклинзависимый ингибитор киназы 2А (CDKN2A). Были проведены специальные исследования в семьях с отягощенным анамнезом по меланоме, однако ассоциации мутации в данном гене с наличием диспластиче- ских невусов выявить не удалось [17]. Таким образом, диспластические невусы являются образованиями, независимыми от герминативной мутации гена CDKN2A. Были также предприняты поиски наследуемых мутаций в других генах, предположительно участвующих в развитии меланомы (PTEN, BRAF, CDK4), среди лиц с дис- пластическими невусами (с меланомой или без), однако мутаций данных генов не выявлено [18]. У лиц с диспластическими невусами предполагают нарушения репарации ДНК в коже. В частности, в диспластических невусах показана чрезмерная экспрессия феомеланина, что может приводить к оксидативным повреждениям ДНК и опухолевой прогрессии [9]. X. Liang и соавт. [16] провели генотипирование 38 генов, участвующих в процессе пигментации кожи. Они исследовали возможные мутации и полиморфизмы у лиц как с диспластическими невусами, так и без них (группа контроля) из родословных с семейной меланомой - четких генетических ассоциаций не выявлено. Таким образом, в основе генетической предрасположенности к диспла- стическим невусам и меланоме лежат, по-видимому, разные механизмы. Наиболее вероятно, что основа генетической предрасположенности к диспластическим невусам сложная и гетерогенная. Существует мнение, что достаточно одной мутации в клетках-предшествен- никах меланоцитов, чтобы заложить основу для формирования меланоцитарных невусов [14]. На сегодняшний день выявление новых соматических мутаций в атипичных меланоцитах диспластических невусов представляет собой трудоемкий процесс из-за небольшого числа таких клеток - атипия в диспластических невусах носит локальный и неравномерный характер. Технические трудности, таким образом, делают результаты подобных исследований малодостоверными. На основании изучения онкогенных соматических мутаций гена BRAF V600E и гена-супрессора опухолевого роста IGFBP7 в большом числе диспластических невусов K. Decarlo и соавт. [19] подвергли сомнению концепцию о том, что диспластические невусы являются предшественниками меланомы. В реальности, более 75-80% меланом развиваются на непораженной коже. Поэтому клиническая экспрессия спорадических диспластических невусов может быть просто одним из проявлений фенотипа конкретного индивида с повышенным относительным риском развития меланомы. Этот риск генетически запрограммирован, но модифицируется экзогенными факторами, включая солнечное излучение. Получены данные [20], свидетельствующие, что ультрафиолетовое (УФ) излучение играет роль в этиологии различных типов невусов и злокачественной меланомы кожи. Косвенно об этом свидетельствует меньшее число невусов у детей в семьях, которые постоянно пользовались солнцезащитными средствами. Заслуживает внимание тот факт, что у лиц с диспластическими невусами в анамнезе отмечены более частые эпизоды инсоляции и солнечных ожогов, особенно в возрасте до 20 лет. Люди, у которых легко развивается загар, имеют меньше диспластических невусов [21]. Тем не менее, УФ-облучение не является основной и единственной причиной развития меланомы. По мнению V. Batailk [22], зарегистрированный рост заболеваемости за последние годы связан с совершенствованием раннего выявления тонких меланом, в том числе благодаря широкому применению дерматоскопии. А сама по себе биология меланомы одинакова во всем мире в том, что касается возраста больных, гендерных различий и гистологических типов опухоли. На эти факторы никак не влияет солнечное излучение. Меланома, как и другие злокачественные опухоли, имеет сложные этиологию и патогенез. При этом задействованы многие обычные гены с низкой пенетрантностью, которые в норме участвуют в процессах пигментации и невогенеза. Кроме того, было показано, что в процессе инициализации и прогрессирования меланомы задействованы гены, отвечающие за дифференцировку мела- ноцитов на ранних этапах эмбриогенеза. Замедленное старение, долгожительство, высокий индекс массы тела - фенотипы, предрасположенность которых к меланоме не связана с УФ-облучением [22]. Пограничные и диспластические невусы, которые являются значительно менее стабильными, чем обычные внутридермальные, чаще встречаются на туловище и проксимальных участках конечностей. При этом на коже лица, которая хронически подвергается инсоляции, нестабильных меланоцитарных образований практически не наблюдается. По-видимому, в меланоцитах из разных анатомических областей экспрессируются разные гены [22, 23]. Мы также наблюдали в большой выборке больных преимущественную локализацию диспластических невусов на коже туловища и конечностей. На коже головы и шеи они встречались в 4 раза реже [24]. В качестве возможного генетического маркера атипичных невусов предлагалось исследовать теломеразную активность, однако не удалось продемонстрировать клинико-морфологической корреляции и различий между обычными и атипичными невусами. Запрограммированное старение и инволюция невусов, начиная со среднего возраста человека, вероятно, связана с функцией онкогенов RAS и BRAF, супрессоров опухолевого ростаp16 или CDKN2A и, возможно, с участием теломер [25]. Однако было показано, что маркеры клеточного старения одинаковы в доброкачественных невусах и начальной стадии меланомы, т.е. клетки доброкачественных невусов не окончательно прекращают свой рост через процесс старения, регулируемый онкогенами. В настоящее время среди исследователей принята рабочая гипотеза, согласно которой диспластические невусы являются неоднородной группой новообразований. Некоторые диспластические невусы, вероятно, являются переходными между обычными невусами и злокачественной меланомой, но большинство из них таковыми не являются. Таким образом, спустя почти 40 лет после первого описания диспластического неву- са по-прежнему остается много нерешенных вопросов в отношении его биологического значения. Вопросов больше, чем ответов на них, хотя научные достижения последних лет позволили приподнять завесу над некоторыми аспектами опухолевой прогрессии в меланоци- тарных новообразованиях. Одно правило остается незыблемым. Первичная профилактика злокачественной меланомы кожи должна решаться практикующими врачами-дерматологами путем формирования групп риска и целенаправленной просветительской работы среди пациентов и членов их семей наряду с регулярными медицинскими осмотрами. А основной признак, по которому следует формировать группы риска,- наличие у пациента множественных и/или диспластических невусов.