Cutaneous toxic effects of targeted therapy: clinical manifestations and correction

Full Text

В настоящее время в онкологии приоритетным направлением является разработка и применение методов тар- гетной терапии. Целенаправленность ее действия связана с избирательным влиянием на определенные мишени в опухолевых клетках, этими мишенями являются рецепторы генов, которые кодируют белки сигнальной трансдук- ции, определяющие злокачественную трансформацию, пролиферацию и нарушение дифференцировки клеток и участвующие в патологическом ангиогенезе. В связи с этим, использование специфических моноклональных антител и ингибиторов тирозинкиназ дает четкий ответ опухоли на данную терапию и способствует увеличению продолжительности жизни пациентов. На данный момент к применению в клинической практике разрешены следующие ингибиторы тирозинкиназ: иматиниб, сунитиниб, сорафениб, лапатиниб, гефитиниб, эрлотиниб, дазати- ниб, нилотиниб, пазопаниб и моноклональные антитела: трастузумаб, ритуксимаб, бевацизумаб, цетуксимаб, панитумумаб [1]. Необходимо отметить, что мишени таргетных препаратов не обладают специфичностью, определяются в нормальных клетках и тканях организма, обеспечивая их физиологические функции (рост, дифференцировку, репарацию и т.д.). Следовательно, токсический эффект целенаправленной терапии определяется механизмом действия и метаболизмом лекарственного средства, дозой и длительностью его применения, а также временем полувыведения препарата [2]. Если рассмотреть токсические реакции по системам органов, можно отметить следующие основные группы побочных эффектов: со стороны дыхательной системы (двусторонние инфильтраты в легких, интерстициальный пневмонит, облитерирующий бронхиолит); сердечно-сосудистой системы (изменение артериального давления, тромбозы, нарушения в электрокардиограмме, аритмии, мио- или перикардиты, инфаркт миокарда, кардиомиопатия, сердечная недостаточность; мочевыделительной системы (протеинурия, микроангио- патия, нефротический синдром, почечная недостаточность); пищеварительного тракта (диарея, мукозиты, перфорации, фистулы); центральной нервной системы (синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии); эндокринных желез (гипопаратиреоидизм) [3]. Наиболее выраженные токсические реакции этого класса препаратов связаны с кожей и ее придатками - ладонно-подошвенный синдром, акне, ксероз, зуд, алопеция, ониходистрофия. В данном обзоре будут рассмотрены некоторые аспекты патогенеза, клинической картины и лечения наиболее часто встречающихся кожных проявлений токсических реакций таргетной терапии опухолей. Патофизиология кожной токсической реакции Объяснение развития кожных побочных эффектов имеет несколько теорий. Так была определена взаимосвязь с рецептором эпидермального фактора роста чело- Для корреспонденции: Шатохина Евгения Афанасьевна, кандидат мед. наук, доцент ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» УПД РФ, 121359, г. Москва, Россия. E-mail: e.a.shatokhina@gmail.com. For correspondence: Shatokhina Eugenia A., MD, PhD, Central State Medical Academy, Moscow, 121359, Russian Federation. E-mail: e.a.shatokhina@gmail.com Information about authors: Shatokhina E.A., http://orcid.org/0000-0002-0238-6563; Kruglova L.S., http://orcid.org/0000-0002-5044-5265. века (HER1/EGFR), который представляет собой трансмембранный гликопротеин из семейства тирозинкиназ и экспрессируется во многих тканях, участвуя в регуляции роста и пролиферации клеток. При разных видах рака этот фактор избыточно экспрессируется, что коррелирует с увеличением метастазирования, снижением выживаемости и неблагоприятным прогнозом [4]. Повышенная экспрессия может привести к неконтролируемому росту клеток, пролиферации, ангиогенезу. Данный фактор роста может быть успешно блокирован моноклональными антителами против структуры рецептора на поверхности клетки, или низкомолекулярными ингибиторами, направленными против внутриклеточной части тирозинкиназы. В то время как блокада рецепторов в опухолях вызывает положительный терапевтический эффект, в коже и ее придатках, где рецептор эпидермального фактора роста широко представлен и экспрессируется в кератиноци- тах, клетках фолликулярного эпителия, потовых и сальных железах, капиллярах дермы, обусловливает развитие нежелательных побочных реакций [5-8]. Клинически ингибирование EGFR проявляется в виде папулезно-пустулезных высыпаний, ксероза, кожного зуда, алопеции, ониходистрофии, ладонно-подошвенного синдрома. Эффект ингибирования EGFR включает ослабленный рост и миграцию кератиноцитов и экспрессию воспалительных цитокинов этими клетками [9, 10]. Гистологические исследования показывают истончение рогового слоя, смешанный воспалительный инфильтрат, окружающий верхние участки дермы, разрыв фолликулов, акантолиз [11]. Прямые иммунофлюоресцентные исследования показывают неспецифическую картину окрашивания. Похожие воспалительные изменения могут также объяснить около- ногтевое воспаление и онихолизис, в то время как аномалии в дифференцировке кератиноцитов, могут объяснить нарушение барьерной функции рогового слоя, что приводит к сухости кожи и зуду [10]. При токсической угревидной папуло-пустулезной сыпи, в отличие от вульгарных акне, отсутствуют комедоны. Существует предположение, что повышенная секреция цитокинов (интерферон а, интерлейкин 6) приводит к подобной кожной реакции [12]. К самым серьезным кожным проявлением токсичности можно отнести ладонно-подошвенный синдром (ЛПС, hand-foot синдром). На фоне терапии сунитинибом и сорафенибом он может развиваться вследствие того, что препараты создают большую концентрацию и оказывают прямое токсическое действие на кератиноциты ладоней и стоп, так как могут выделяться через потовые железы. Одной из гипотез является отрицательное влияние этих препаратов через рецепторы VEGFR (рецептор вазоэпителиального фактора роста и PDGFR (рецептор тромбоци- тарного фактора роста) на капиллярное русло дистальных отделов конечности, что приводит к нарушению трофики кожи и появлению воспалительного процесса. Предполагают также возможность развития ладонно-подошвенного синдрома вследствие прямого подавления ингибиторами тирозинкиназ белка c-Kit, который в большом количестве экспрессируется на поверхности кератиноцитов. Поэтому ЛПС достаточно редко встречается при использовании иматиниба. Гистология ранних проявлений ладонноподошвенного синдрома показывает утолщение эпидермиса, реактивные изменения в базальном слое эпидермиса и в потовых протоках, умеренный периваскулярный инфильтрат и невыраженное расширение сосудов [13]. Гистологическая картина более позднего ЛПС представлена апоптозом эпидермальных кератиноцитов, дискера- тозом и вакуольной дистрофией с интраэпидермальными полостями и последующим массивным акантозом, папил- ломатозом и паракератотическим гиперкератозом [14]. Таблица 1 Степень выраженности и медикаментозная коррекция EGFR-ассоциированной папуло-пустулезной реакции (National Cancer Institute USA, Common Toxicity Criteria, version 3.0 [24]) Степень тяжести Клиническая картина Коррекция 1-я Пятнистые папуло-пустулезные высыпания или Топические антибиотики (метронидазол, эритромицин, клиндамицин); эритема без субъективных ощущений кортикостероиды в виде крема при воспалительном компоненте 2-я Пятнистые папуло-пустулезные высыпания, эритема, сопровождающиеся субъективными ощущениями; площадь поражения менее 50% Пероральные антибиотики (миноциклин, доксициклин); топические кортикостероиды 3-я Пятнистые папулезные высыпания, эритема, сопровождающиеся субъективными ощущениями; площадь поражения более 50% Пероральные антибиотики (миноциклин, доксициклин); пероральные кортикостероиды; EGFR-таргетную терапию не следует проводить до тех пор, пока острая воспалительная фаза не будет купирована 4-я Генерализованный эксфолиативный, язвенный, буллезный дерматит Пероральные антибиотики (миноциклин, доксициклин); пероральные кортикостероиды (метилпреднизолон); EGFR-таргетную терапию не следует проводить до тех пор, пока острая воспалительная фаза не будет купирована Существует предположение о ингибировании сорафе- нибом митоген-активируемых протеинкиназ MSK1 [15]. Также важен факт, что период полураспада сорафениба в коже больше (72,8 ч), чем в других органах (20-36 ч) [16]. Таким образом, наиболее подтвержденными на сегодняшний день гипотезами являются: • повышенное накопление локальной концентрации препарата в потовых железах, которые присутствуют в наибольшем количестве в ладонях и подошвенных поверхностях стоп; • повреждение целостности сосудов из-за двойного действия сорафениба на VEGFR-2 (рецептор вазоэпителиальный фактора роста) и RDGFR (рецептор тромбоци- тарного фактора роста); • ингибирование белка c-Kit и RAF-киназ [1, 11, 17, 18]. Следует отметить, что единого патогенетического механизма развития ЛПС на сегодняшний день не определено. По всей вероятности, это мультифакторный процесс нарушения пролиферации эпителия потовых желез, активируемый через RDGFR/c-Kit рецепторы и изменения сосудистой стенки капилляров через VEGF сигнальный путь [11]. Клинические проявления кожной токсичности таргетной терапии и способы коррекции Папуло-пустулезная реакция Достаточно ранний побочный эффект кожной токсичности - папуло-пустулезная реакция. Используют разные термины для описания этого патологического состояния, такие как угревидная реакции кожи, акнеформные высыпания, угревая фолликулярная сыпь, токсические акне, папулезные высыпания и мономорфные гнойничковые поражения. Тем не менее термин «папуло-пустулезная реакция» является более точным описанием. На фоне терапии цетуксимабом реакция встречается у 85% больных [19, 20]. Наиболее часто EGFR-ассоциированная сыпь располагается на лице и верхней половине туловища. Высыпания могут быть спровоцированы воздействием солнца и развиваться в следующей хронологической последовательности: повышенная чувствительность кожи, эритема и отек (1-я неделя); распространенная папуло-пустулезная сыпь (2-я неделя); образование корок (4-я неделя); и, если сыпь лечится успешно, эритему и сухую кожу можно увидеть на тех участках кожного покрова, которые ранее пострадали от папулезно-пустулезных высыпаний (4-6-я недели). Другие побочные эффекты, такие как зуд, паронихии, развиваются позднее, приводят к появлению расчесов и вторичному инфицированию (Staphylococcus aureus, Herpes simpkx) [21]. В большинстве исследований в области онкологии, где самый основной показатель эффективности терапии - выживаение больного, кожные реакции описывают часто расплывчато, а данные не очень хорошо задокументированы. Кроме того, есть трудности в интерпретации этих исследований, так как поражение кожи не оценивают дерматологическими индексами. Таким образом, необходима более точная система классификации степени выраженности кожной токсичности и создание рекомендаций по коррекции в зависимости от тяжести проявления. Алгоритмы обработки данных для кожных проявлений токсичности таргетных препаратов, вызванных ингибиторами EGFR, варьируют в широких пределах в различных исследованиях. Тем не менее, некоторые основные принципы рекомендаций, сформированных на основе клинического опыта врачей-дерматологов и онкологов, знакомых с EGFR-ассоциированными высыпаниями, уже могут применяться. В целом, профилактические меры необходимы и включают в себя ограничение времени контакта с водой, использование теплой воды, увлажняющих средств для кожи. Пациенты должны использовать смягчающий крем 2 раза в день, предпочтительно, на все тело. Также рекомендуется использовать солнцезащитный крем с высокой защитой от УФА- и УФВ-излучения, поскольку воздействие солнца может ухудшить состояние кожи. При развитии токсической кожной реакции 1-й степени лечение включает применение антибиотиков местного действия (метронидазол, эритромицин, клиндамицин), а также топических кортикостероидов. Для реакций 2-й степени выраженности показаны пероральные антибиотики (миноциклин или док- сициклин), так как неизбежно присоединение вторичной инфекции. В случае 3-4-й степени выраженности должны быть использованы пероральные кортикостероиды и антибиотики, при этом EGFR-таргетная терапия должна быть отменена до тех пор, пока острая воспалительная фаза не разрешится (табл. 1) [1, 22, 23]. Ладонно-подошвенный синдром Ладонно-подошвенный синдром (син.: hand-foot syndrome, hand-foot skin reaction, HFSR), также известный как пальмарно-плантарная эритродизестезия проявляется в виде реактивного повреждения тканей кожи ладоней и/или стоп. ЛПС при лечении ингибиторами тирозинки- наз отличается от ЛПС, связанного с химиотерапевтическими агентами, включая 5-фторурацил и капецитабин. В последнем случае ЛПС представляет собой диффузное поражение кожи, эритему и болезненный отек ладоней и подошв. В то время как EFGR-ассоциированный ЛПС является дозозависимым и для него характерна локализация в областях давления или трения на коже, - пятки, кожа в проекции головок плюсневых костей и участки трения обувью, на кистях в местах, связанных с особенностью работы руками. Поражения резко ограничены, проявляются в виде эритемы, отека, болезненных пузырей, которые развиваются в воспаленной коже в участках давления и рядом с ними. Помимо иматиниба, при использовании которого нет данных о развитии подобной кожной токсической реакции, HFSR встречается с частотой от 1 до 45% у больных, получавших мультикиназный ингибитор [14, 23]. Начальные симптомы ЛПС (легкая и умеренная степени тяжести кожной реакции), как правило, появляются в течение первых 2-6 недель лечения [25, 26]. Через несколько недель после того, как появляются первоначальные симптомы, тяжесть поражения кожи ладоней и подошв усиливается, боль ограничивает диапазон движений и функцию конечностей. Симптомы ЛПС можно предупредить и уменьшить при своевременном уходе и медикаментозном вмешательстве [26-30]. Существуют несколько классификаций ЛПС. В соответствии с NCI-CTCAE V3.0 используют классификацию токсичности синдрома, где в основу взята не только клиническая картина, но и ограничение функционирования больного (табл. 2). ЛПС обычно характеризуется 1-й или 2-й степенью тяжести (около 70% пациентов). Однако приблизительно у 20-30% пациентов ЛПС может отмечаться тяжелой степени, в этом случаи рекомендуется снижение дозы на фоне активного лечения ЛПС [31]. Соответственно, и лечение рекомендуется в зависимости от степени выраженности данной токсической реакции. Профилактику ЛПС нужно начинать до того, как появляются симптомы. Некоторые профилактические меры могут предотвратить или значительно уменьшить тяжесть ЛПС. Перед началом терапии мультикиназными ингибиторами необходимо осмотреть весь кожный покров и, с особым вниманием, области гиперкератоза. Провести педикюр, чтобы удалить все существующие гиперкера- тотические наслоения, которые предрасполагают к возникновению ЛПС. Для пациентов, использующих ортопедические устройства, нужна консультация ортопеда. Поскольку ЛПС развивается в течение первых 2-4 недель терапии, профилактика возможной травматической активности и отдыха имеют большое значение, рекомендуется ношение толстых хлопчатобумажных перчаток и носков, уход за кожей кистей и стоп, следует избегать сдавливающей обуви. Мягкие стельки следует носить на протяжении всего лечения, чтобы уменьшить давление [28, 31]. Рекомендуется использование топических антиоксидант- ных комплексов. Если ЛПС развивается, предлагаются следующие рекомендации в зависимости от степени его тяжести. При легкой степени пациенты должны использовать увлажняющие кремы и кератолитики, такие как мочевина 20-40%, или мази с салициловой кислотой в концентрации до 5-6%, антиоксидантные комплексы. Изменение дозы мультикиназного ингибитора не требуется. При умеренной тяжести (2-я степень) лечение должно проводиться как для 1-й степени токсичности со следующими дополнениями: мазь клобетазола 0,05% на очаги дважды в день, для обезболивания возможно использование лидока- ина 2%. Целесообразно оценить возможность назначения системных обезболивающих (нестероидные противовоспалительные препараты). В случае необходимости, рассматривается вопрос о сокращении дозы на 50% в течение 7-28 дней, пока ЛПС не достигнет легкой степени или не будет купирован полностью, а затем возобновить лечение в терапевтической дозе. При тяжелом поражении лечение соответствует предыдущей стадии, но после перерыва лечение возобновляется в дозе 50% от эффективной. Таблица 2 Степени тяжести ладонно-подошвенного синдрома (National Cancer Institute USA, Common Toxicity Criteria, version 3.0 [24]) Степень Клинические проявления 1-я (легкая) Минимальные изменения кожи: эритема, отек, или гиперкератоз; безболезненные 2-я (умеренная) Поражение кожи: шелушение, пузыри, отек, или гиперкератоз; болезненность; ограничение повседневной активности 3-я (тяжелая) Выраженные повреждения кожи: шелушение, пузыри, геморрагии, отек, гиперкератоз; выраженная болезненность; ограничение самообслуживания В дальнейшем используется выжидательная тактика и, если кожная токсическая реакция не возобновляется, возможно, постепенное увеличение дозы до эффективной. При стойком кожном поражении или его возобновлении следует внести изменения в дозировку [32]. В тяжелых случаях может потребоваться назначение системных кортикостероидов в дозе 30-40 мг в преднизолоновом эквиваленте, диметилсульфоксида наружно для снижения экстравазации препарата [31]. После того, как проходит острый период, может развиться гиперкератоз и повышенная чувствительность кожи. В этих случаях рекомендуются местные средства, которые устраняют гиперкератоз и ингибируют пролиферацию кератиноцитов, такие как мочевина 40%, тазаротен 0,1% и фторурацил 5% крем [28]. Эти местные средства применяют 2 раза в день только на очаги поражения, поскольку они могут вызвать раздражение окружающей кожи. Рекомендовано назначение наружных препаратов с антиоксидантными свойствами (Элима), ланолина и производных нефти с гидроксихино- линсульфатом в качестве антисептического компонента, средств, улучшающих репарацию (дексопантенол, ме- тилурацил, актовегин, препараты серебра), противовоспалительных препаратов (комбинированные топические глюкокортикостероиды) [31]. Ингибиторы тирозинкиназы также могут привести к поражению ногтевых пластинок, которое отмечается у 10-15% пациентов после 4-8 нед терапии. Наиболее тяжелое поражение ногтей - токсические паронихии, - болезненный и трудный для лечения побочный эффект [1, 19]. Пациенты отказываются от основной терапии на несколько месяцев до полного восстановления [6]. Так как передача сигналов EGFR играет жизненно важную роль в инициации роста волос, их прерывание может привести к дезорганизации структур волосяных фолликулов, к фолликулярному некрозу и развитию алопеции [1]. Алопеция носит симптоматический характер и, несмотря на выраженное отрицательное влияние на качество жизни пациентов, коррекцию не проводят и рекомендуют в случаях необходимости ношение парика. Корреляция кожных реакций и эффективности таргетной терапии В заключение нужно отметить взаимосвязь эффективности таргетной терапии и степени выраженности кожной токсичности. При лечении ингибитором тирозинкиназы эрлотинибом больных распространенным раком легкого препарат увеличил выживаемость на 42,5% по сравнению с лучшей поддерживающей терапией (6,7 мес против 4,7 мес; р < 0,001). Побочные эффекты, представленные в данном исследовании, диарея (50%) и сыпь (75%). У большинства пациентов сыпь была легкой (1-2-й степень); только 8% пациентов имели 3-ю степень, менее 1% имели 4-ю степень. Важно отметить, что последующий анализ выявил положительную корреляцию между выраженностью кожных высыпаний, эффективностью лечения и выживаемостью [33]. Панитумумаб, цетуксимаб (моноклональные антитела), используемые для лечения рака головы и шеи, также показали повышение выживаемости при развитии кожной токсичности. Сыпь наблюдалась у 87% больных. Как и у ингибиторов тирозинкиназы, была доказана высокая положительная корреляция эффективности, выживаемости и тяжести высыпаний [20, 21, 34]. Особенностью таргетных препаратов, учитывая механизм их действия, является то, что они могут перевести активно растущую злокачественную опухоль в хроническое заболевание, поэтому изучение осложнений таргет- ной терапии на фоне длительного приема препарата и совершенствование рекомендаций по их коррекции представляет огромное значение. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

Eugenia A. Shatokhina

Federal State Institution of Additional Rostgraduate Education Central State Medical Academy Department for Rresidential Affairs of the Russian Federation; Moscow Scientific and Rractical Center of dermatology and cosmetology Moscow Health Department

Email: e.a.shatokhina@gmail.com
MD, PhD, Central State Medical Academy Moscow, 121359, Russian Federation

K. V Kotenko

Federal State Institution of Additional Rostgraduate Education Central State Medical Academy Department for Rresidential Affairs of the Russian Federation

Moscow, 121359, Russian Federation

L. S Kruglova

Moscow Scientific and Rractical Center of dermatology and cosmetology Moscow Health Department

Moscow, 107564, Russian Federation

References

Supplementary files