Porphyria cutanea tarda concomitant with chronic hepatitis C

Full Text

Порфирии - гетерогенная группа преимущественно наследственных заболеваний. В основе заболевания лежит нарушение одного из 7 ферментов цепи, что ведет к накоплению порфиринов и их предшественников в организме (рис. 1). В связи с редкостью и разнообразием клинических проявлений, данную группу заболеваний часто поздно диагностируют [1, 2]. Роль порфиринов в организме различна. Они являются медиаторами окислительных реакций, участвуют в метаболизме гормонов, лекарственных препаратов, газовом обмене. Наиболее важным порфирином является гем. Благодаря гему осуществляется связывание кислорода и его транспортировка в организме. Он входит в состав различных белков (гемоглобин, миоглобин, цитохромы), выполняет функцию ко-фермента для каталазы, перокси- дазы, цитохромоксидазы. 85% синтеза гема происходит в ретикулоцитах костного мозга и идет на создание гемоглобина. Гем, синтезированный в печени (15%) используется для цитохромов, в частности цитохрома Р450. Именно ферменты системы цитохрома Р450 играют ведущую роль в окислительных реакциях, метаболизме гормонов, желчных кислот, расщеплении ксенобиотиков. Источником железа для синтеза гема является ферритин [2-4]. Наиболее часто заболевания этой группы являются генетически детерминированными, однако, есть и спорадические случаи. Существует большое количество факторов, провоцирующих порфирии. К ним относят некоторые лекарственные препараты, эстрогены, алкоголь, инфекции, некоторые наркотические вещества (табл. 1) [1]. Среди всех перечисленных факторов особое место отведено алкоголю. К. Франке и Р Фикентчер впервые описали ассоциацию биосинтеза гема с этанолом еще в 1935 г. - прием алкоголя приводит к экскреции порфиринов с мочой [5]. В дальнейшем разные авторы неоднократно указывают на этанол как «порфириногенное» вещество [6, 7]. В 1980 г. К. Маккоэл и соавт. [8] продемонстрировали зависимость концентрации АЛК-синтазы от приема алкоголя. Активность АЛК в лейкоцитах у пациентов в состоянии острого алкогольного опьянения соответствовала таковой у больных хроническим алкоголизмом. Прием 200 мл 69,5% алкоголя приводит к повышению активности АЛК синтазы на 110%. Такие же изменения наблюдаются у хронических алкоголиков. Повышение активности АЛК-синтазы также отмечается при циррозе печени, однако, ее концентрация не достигает достаточных значений для развития порфирии [9]. Механизм действия этанола на синтез гема до конца неясен. Существует несколько теорий данного процесса: индукция активности АЛК-синтазы; алкогользависимое подавление синтеза промежуточных ферментов цепи (феррохелатаза, АЛК-дегидрогеназа); повышение потребности печеночных клеток в геме под воздействием этанола; прямой порфириногенный эффект алкоголя и метаболитов (ацетальдегид, ацетат). Существуют данные о зависимости порфирий и концентрации железа. В связи с этим у больных гемохромато- зом [1]. Взаимосвязь данной группы заболеваний с вирусом гепатита С дискутабельна, и вероятно связана только с гепатотоксическим действием вируса. По современной классификации порфирии делят на эритропоэтические, печеночные и смешанные. Наиболее полезной является деление на острые и неострые (табл. 2) [10, 11]. Для дерматологов интерес представляют формы, сопровождающиеся фотосенсибилизацией. Повреждение кожи возможно только при образовании предшественников порфиринов с фотосенсибилизирующим действием. К ним относят уро-, копро- и протопорфирины. В результате действия солнечных лучей происходит переход этих порфиринов сначала в кратковременное синглентное, а затем в продолжительное триплетное состояние. Именно эти формы порфиринов обладают цитотоксическим эффектом. Повреждения кожи характерны для поздней порфирии кожи (ИНК), врожденной эритропоэтической Фермент Протопорфириноген синтеза Гидроксиметилбилан синтеза Уропорфириноген III синтеза Уропорфириноген декарбоксилаза Гл ици н+Сукци н и л - КоА Аминолевулиновая кислота <------------------- *------------------ ► Порфобилиноген ------------ *---------- ► Г идроксиметилбилан ч------------------- 1----------------- ► Уропорфириноген III <-------------------- I------------------ ► Заболевание Плюмбопорфирия (AR; 9q34) Острая интермиттирующая порфирия (AD; 11q23) Врожденная эритропоэтическая порфирия (AR; 10q26) Поздняя кожная порфирия (AD; 1q34) Копропорфириноген оксидаза Копропорфирин III < П ► Врожденная копропорфирия (AD; 9) Смешанная порфирия (1q14) Протопорфириноген оксидаза Феррохелатаза Протопорфириноген IX < I > Протопорфирин IX Рис. 1. Патогенез порфирии. Эритропоэтическая порфирия (18q21,3) Таблица 1 Таблица 2 Классификация порфирий [4, 11] Факторы, провоцирующие развитие порфирий Провоцирующий фактор Наименование фактора Тип порфирии Подтип Инфекции Острые Острая интермиттирующая порфирия Варьегатная порфирия (смешанная, протокопропорфирия) Наследственная копропорфирия Плюмбопорфирия Неострые Поздняя кожная порфирия Эритропоэтическая протопорфирия Врожденная эритропоэтическая порфирия Гепатопоэтическая порфирия и иногда фотосенсибилизация. Опасность этих форм связана с тем, что прием ряда лекарственных препаратов, а также общая анестезия, могут привести к развитию тяжелых состояний и летальному исходу [11]. Лечение, как правило наплавлено в первую очередь на удаление избытка железа и на связывание уропорфирино- гена. С этой целью используют кровопускание (0,4-0,5 л каждые 2 нед) и длительный прием препаратов хинолинового ряда (хлорохин и гидрохлорохин) в дозе 100-125 мг 2 раза в неделю. Низкая доза обеспечивает связывание уро- порфириногена и выведение его из организма, при более высоких дозах эти препараты являются гепатотоксичными. В связи с редкостью данного заболевания и частыми ошибками в диагностике, приводим собственное наблюдение. Больной М., 39 лет, по профессии дальнобойщик обратился в лечебно-диагностическое отделение клиники кожных и венерических болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова с направительным диагнозом: экзема? фотодерматит? и жалобами на высыпания на коже тыльной поверхности кистей, сопровождающиеся умеренной болезненностью и зудом. Сопутствующая патология: гепатит С. Аллергоанамнез не отягощен; алкоголь со слов больного, употребляет «только по праздникам», однако толерантность к алкоголю высокая - может выпить за вечер 0,5 л водки. Считает себя больным около 1 года, когда впервые в летнее время без видимых причин, отметил появление пузырей на коже тыльной поверхности кистей с последующей их трансформацией в эрозии. По поводу этого пациент и обратился к дерматологу по месту жительства, диагноз не был установлен. Было назначено лечение антибиотиками и антигистаминными препарата- Вирус гепатита В Вирус гепатита С ВИЧ Барбитураты Сульфаниламиды Бензодиазепины Системные антимикотики Тетрациклины Противосудорожные препараты Антигистаминные препараты Этиловый спирт Кокаин Экстази Лекарственные препараты Алкоголь, наркотические вещества порфирии, вариегатной порфирии и врожденной копропорфирии. Наиболее часто из кожных форм встречается ПИК. Выделяют семейную ПИК и спорадическую ПИК. Семейная форма ПКП встречается в 10-20% случаев. Тип наследования - аутосомно-доминантный. В 80% случаев дерматологи сталкиваются со спорадической ПИК. Эта форма наиболее часто возникает в позднем возрасте и провоцируется приемом алкоголя, лекарственных препаратов, эстрогенов, а также вирусом гепатита С. Гемохроматозы также способствуют развитию ПИК. Причиной данного состояния служит дефект фермента уропорфириногендекарбоксилазы. Заболевание манифестирует после инсоляции. Клинически характерно повышенная ранимость кожи, образование пузырей на открытых участках кожи с исходом в атрофические рубцы, гиперпигментацию [1, 2, 4, 10]. Эрозии и язвенные дефекты регрессируют медленно. У 35% больных ППК возникает цирроз, у 5-10% гепатоцеллюлярная карцинома [12, 13]. Для диагностики ППК характерно повышение уропорфирина в моче при нормальных цифрах аминолевулиновой кислоты и порфобилиногена. Высокое содержание порфиринов в моче обусловливает ее корралово-красное свечение в лучах лампы Вуда. В биохимическом анализе крови наблюдают повышение аланинаминотрансферазы (AJIT), аспартатаминотрансферазы (АСТ), гамма-глютамилтранспептидазы (ГТТ) и концентрация сывороточного железа [10]. Наиболее важно дифференцировать ППК от острых форм порфирий с кожной симптоматикой (вариегатная и наследственная копропорфирия). В связи с широким спектром клинических проявлений и редкостью заболевания, порфирии часто поздно диагностируются. Наибольшую опасность представляют именно острые формы порфирий. Для них характерна острая боль в животе, тошнота, рвота, артериальная гипертензия, тахикардия, тремор, нарушение мышечной иннервации, в том числе дыхательной мускулатуры Рис. 2. Больной М. Поздняя кожная порфирия. а - при поступлении; б - после лечения. Рис. 3. Свечение мочи в лучах лампы Вуда при поздней кожной порфирии. ми. Местно: глюкокортикостероидные (ГКС) мази с временным положительным эффектом. Настоящее обострение началось несколько дней назад. Пациент связывает его с употреблением алкоголя. Больной был направлен в клинику кожных и венерических болезней им. В.А. Рахманова для уточнения диагноза и подбора терапии. На момент осмотра процесс локализуется на открытых участках кожного покрова. Высыпания представлены немногочисленными мелкими и средними пузырями с мутным содержимым, эрозиями с неправильными очертаниями, некоторые из которых, покрыты коричневыми геморрагическими корочками, на фоне ярко выраженной гиперемии. Субъективно - умеренная болезненность и зуд (рис. 2, а). В клинике выставлен предварительный диагноз поздней кожной порфирии?. Для уточнения диагноза больному был проведен скрининг- тест с помощью флюоресценции мочи в лучах лампы Вуда и выявлено типичное кораллово-розовое свечение мочи (рис. 3). В клинике было проведено обследование. Общий анализ крови: все показатели в пределах нормы. Биохимический анализ крови: билирубин общий 40,4 (норма 5-21) мкмоль/л, билирубин прямой 14,1 (норма 0-3,4) мкмоль/л, АСТ 64 (норма 0-45) МЕ/л, АЛТ 107 (норма 0-35) МЕ/л. Остальные показатели - в пределах нормы, в том числе общая железосвязывающая способность сыворотки 58,5 (норма 44,8-76,1 мкмоль/л), железо сыворотки 32,1 (норма 12.5-32,2) мкмоль/л, латентная железосвязывающая способность сыворотки 26,4 (27,8-63,6) мкмоль/л, трансферрин сыворотки 2,66 (2-3,6), г/л. Серологические маркеры инфекций: обнаружены антитела к вирусу гепатита С (аnti-HCV), суммарные; антитела к гепатиту С (подтверждающие тест): антитела к структурным белкам вируса гепатита С (Core) 16,09 (норма менее 1) мЕД/мл; антитела к неструктурному белку NS3 вируса гепатита С (NS3) 16,37 (норма менее 1) мЕД/мл; антитела к неструктурному белку NS4 вируса гепатита С (NS4) 16.98 (норма менее 1) мЕД/мл; антитела к неструктурному белку NS5 вируса гепатита С (NS5) 16.21 (норма менее 1) мЕД/мл качественное исследование методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) на вирус гепатита С: вирус гепатита С тип 1b; вирус гепатита C (HCV) 4,7 х 104 копий/мл. В моче обнаружено повышение уропорфирина при нормальных показателях аминолевулиновой кислоты и порфобилиногена. Консультация гепатолога: диагноз хронического гепатита С (HCV-RNA+ 4,7 х 104 копий/мл). Для определения стадии фиброза и назначения курса противовирусной терапии целесообразно проведение биопсии печени. От проведения диагностической биопсии печени больной отказался. Таким образом, на основании жалоб больного на высыпания на коже кистей, на основании данных анамнеза (появление элементов в летнее время, наличие гепатита С, употребление алкоголя), клинической картины (наличие пузырей, эрозий неправильных очертаний на фоне плотной гиперемированной кожи), лабораторных исследований (кораллово-красное свечение мочи в лучах лампы Вуда, повышение печеночных показателей, выявление методом ПЦР вируса гепатита С, положительные реакции на аnti-HCV, высокая концентрация уровень уропорфирина в моче) был установлен диагноз поздней кожной порфирии Больного направили в ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава России для проведения молекулярно-генетического исследования. В клинике было назначено лечение препаратами хинолинового ряда (плаквенил по схеме таблетки 2 раза в неделю), а также местно крем аргосульфан и гель куриозин. Низкие дозы препаратов хинолинового ряда в лечении данной патологии обеспечивают связывание уропорфириногена и его выведение из организма, тогда как стандартная дозировка в данном случае является гепатотоксичной. На фоне проведенной терапии была достигнута положительная динамика (см. рис. 2, б). Исходя из нашего опыта, больные ППК часто наблюдаются с диагнозами «дисгидродическая экзема», «фотодерматит». Доступность и простота скрининг-теста в виде кораллово-красного свечения мочи в лучах лампы Вуда позволяют дифференцировать данное заболевание на раннем этапе. Все верифицированные случаи поздней кожной порфирии должны быть обязательно обследованы на наличие гемохроматозов и на вирусные гепатиты. Данный подход позволят поставить диагноз на раннем этапе и своевременно назначить адекватную терапию. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

N. P Teplyuk

I.M. Setchenov First Moscow State Medical University

119991, Moscow, Russia

Ekaterina Yu. Vertieva

I.M. Setchenov First Moscow State Medical University

Email: ivertieva@gmail.com
Candidate of Medical Sciences, Research Officer 119991, Moscow, Russia

D. V Ignatyev

I.M. Setchenov First Moscow State Medical University

119991, Moscow, Russia

I. S Dzhavakhishvili

I.M. Setchenov First Moscow State Medical University

119991, Moscow, Russia

References

Supplementary files