PUVA AND INTERFERON Α COMBINED THERAPY IN PATIENTS WITH MYCOSIS FUNGOIDES

Full Text

Т-клеточные лимфомы кожи (Т-КЛК) относят к гетерогенной группе лимфопролиферативных заболеваний, характеризующейся клональной пролиферацией и первичным накоплением опухолевых Т-лимфоцитов в коже, но в последующем неизбежно прогрессирующей с вовлечением лимфатических узлов, кроветворных и внутренних органов [1]. Т-КЛК составляют до 80% всех злокачественных кожных лимфом. В последнее время зафиксирован рост заболеваемости Т-КЛК: 0,3-1,18 на 100 тыс. населения - в мире, в США заболеваемость Т-КЛК составляет 0,46 случаев на 100 тыс. человек, в странах Европы этот показатель колеблется от 0,26 до 1 на 100 тыс. человек в год [2]. Изучение заболеваемости Т-КЛК населения России, по стандартизованным данным, затруднено из-за неполноценности существующей системы статистического учета [3]. По данным Е.М. Лезвинской и соавт. [4], в 2000 г. в Московской области этот показатель составлял 0,24 на 100 тыс. населения. В группе больных Т-КЛК подавляющее большинство (93%) составляют больные грибовидным микозом (ГМ) [3]. Более 75% случаев ГМ наблюдается у пациентов старше 50 лет, средний возраст дебюта заболевания составляет 55-60 лет. Соотношение заболевших мужчин и женщин - 2 : 1 [2]. Исходно прогноз определяется стадией ГМ. Хотя 80-90% больных ГМ на ранних стадиях имеют благоприятный прогноз (5-летняя выживаемость составляет 73-97%), у 10-20% больных заболевание может прогрессировать со значительным увеличением уровня смертности (5-летняя выживаемость составляет 26%) [5]. Классический ГМ - медленно прогрессирующее заболевание, развивающееся многие годы. Клинически ГМ может прогрессировать от зудящих пятен розово-красного цвета (Т1) или возвышающихся плоских инфильтративных красновато-синюшных бляшек (Т2) до куполообразных, с гладкой поверхностью опухолевых узлов буровато-красного цвета (Т3) или развития эритродермии (Т4) и вовлечения в патологический процесс других органов и систем. Согласно WHO-EORTC-классифи-кации Т-КЛК (2005), выделяют следующие подтипы ГМ: фолликулотропный, педжетоидный ретикулез и синдром гранулематозной вялой кожи [6]. Диагноз ГМ устанавливают на основании клинических проявлений заболевания, гистологических (часто неоднократных) и иммунофенотипических исследований биоптатов из очагов поражения кожи в сочетании с молекулярно-генетическим анализом (определение реаранжировки γ-цепи Т-клеточного рецептора) [7]. Выявлено, что средний срок до установления диагноза, даже у больных классической формой ГМ, составляет около 5 лет и может значительно удлиняться при других вариантах его течения [8]. На ранних стадиях ГМ дифференциальная диагностика достаточно сложна ввиду клинического сходства с некоторыми доброкачественными воспалительными («клональными») дерматозами: псориазом, экземой, нейродермитом, красным отрубевидным лишаем Девержи. Достоверность диагноза ГМ, подтвержденного только клиническими, гистологическими и иммуногистохимическими признаками, составляет 50-75% [9]. Выявление моноклонального типа пролиферации лимфоидных клеток является весомым аргументом в пользу злокачественного характера заболевания. ПЦР-диагностика для идентификации реаранжировки гена Т-клеточного рецептора специфична (86-95%), но недостаточно чувствительна (52%). В связи с этим моноклональность Т-лимфоцитов инфильтрата служит стабильным признаком только в опухолевой стадии ГМ [10]. На поздних стадиях ГМ (IIВ-IV) клональность определяется у 90% больных, на ранних (I-IIA) - только у 50% [11]. Существует алгоритм диагностики ранних форм ГМ, предложенный Международным обществом по лимфомам кожи (International Society for Cutaneous Lymphomas - ISCL), содержащий систему количественных показателей [6] (табл. 1), но диагноз ГМ может быть установлен лишь при тщательной комплексной оценке клинического обследования пациента, гистологического, молекулярно-генетического и иммуногистохимического методов исследования. Значительное снижение качества жизни, прогрессирующее течение с частыми рецидивами и неблагоприятным прогнозом, отсутствие общепринятых диагностических критериев, неоднозначность в подходах к ведению больных и недостаточная эффективность терапии обусловливают необходимость усовершенствования уже существующих и разработки более эффективных методов лечения. Одно из перспективных направлений современной дерматовенерологии - персонализация терапии в сочетании с безопасностью и эффективностью. Назначение соответствующего лечения требует установления стадии заболевания с учетом TNM-классификации Т-КЛК, оценки клинической выраженности процесса, а также эффективности применяемого ранее лечения. Пациенты со стадиями IB-IIA, имеющие фолликулярную форму ГМ, или пациенты с очень толстыми бляшками имеют более плохой прогноз из-за сниженной чувствительности к наружным видам терапии, что необходимо учитывать при назначении лечения. В поздних стадиях наличие множественных узлов, крупноклеточной трансформации и снижения количества CD8+ Т-клеток в дермальном инфильтрате и/или крови также ассоциировано со снижением выживаемости [6]. Цель терапии ГМ - достижение длительной клинической ремиссии и улучшение качества жизни пациентов. Симптомы и очаги поражения при ранних стадиях (IA-IIA) локализованного ГМ обычно хорошо контролируются использованием препаратов для местного применения. Поздние стадии ГМ (IIB-IVB) часто прогрессируют и становятся рефрактерными к различным методам местного воздействия и системной терапии. Согласно рекомендациям Национальной Всеобщей раковой сети США (National Comprehensive Cancer Network - NCCN), существует терапия 1-й и 2-й линии ранних стадий, а также терапия поздних стадий ГМ (табл. 2). В соответствии с рекомендациями Европейской организации исследования и лечения рака (European Organisation for the Research and Treatment of Cancer - EORTC), при лечении ГМ широко используют интерфероны (ИФН) [6]. Они обладают выраженной противоопухолевой активностью, обусловленной не только прямым цитостатическим действием на опухолевые клетки, но и модуляцией механизмов гуморальной регуляции иммунного ответа. Установлено, что препараты данной группы (ИФНα - виферон, реальдирон, вэллферон; ИФНβ - ребиф 22, бетаферон, лейкинферон; ИФНγ - имукин) активируют макрофагальную и комплементарную системы организма, нормализуют продукцию провоспалительных цитокинов, воздействуют на экспрессию генов и антигенов главного комплекса гистосовместимости. ИФНα вызывает иммунологические эффекты: увеличивает цитотоксичность как T-клеток CD8+, так и NK-клеток, увеличивает их активацию, подавляет производство цитокинов опухолевыми Th2-клетками [12]. Наиболее часто используют рекомбинантный ИФНα с подкожным, внутримышечным или внутриочаговым введением. Хорошо зарекомендовал себя реаферон, применяемый по схеме: 3 × 106 МЕ внутримышечно ежедневно в течение 10 дней с повторным курсом через 6-7 дней [13]. Также одним из ведущих методов лечения больных ГМ является ПУВА-терапия, основанная на применении фотосенсибилизатора в комбинации с длинноволновыми ультрафиолетовыми (УФ) лучами спектра 320-400 нм. Кроме того, доказана его высокая эффективность (достижение клинической ремиссии и удлинение межрецидивного периода) и хорошая переносимость [13]. Механизм действия основан на иммуномодуляции с преобладанием иммуносупрессии, приводящей к потере функциональности антигенпредставляющих клеток и апоптозу кератиноцитов, Т-клеток в коже. Последующее уменьшение числа Т-клеток вызывает разрушение опухолевых инфильтратов при ГМ. Целесообразно применение данного метода в доопухолевых стадиях заболевания, поскольку зона воздействия УФА-света находится в пределах эпидермиса и верхней трети дермы [14]. С учетом указанных фактов целью настоящего исследования стало изучение эффективности и переносимости ПУВА-терапии в сочетании с ИФНα у больных ГМ. Материал и методы Под нашим наблюдением в клинике кожных и венерических болезней им. В.А. Рахманова находились 16 больных ГМ. Для подтверждения диагноза ГМ применяли: клинический осмотр с учетом модифицированной шкалы оценки тяжести кожного поражения (modified Severity Weighted Assessment Tool - mSWAT); морфологическое исследование биопсии кожи (нередко неоднократное); иммуногистохимический метод (ИГХ) исследования кожи с изучением иммунофенотипов βF1+, CD3+, CD4+, CD5+, CD7+, CD45RO+, CD20+, CD25+, CD117+, tryptase и индекса пролиферативной активности Ki-67; молекулярно-генетический метод с определением клональности по реаранжировке гена γ-цепи Т-клеточного рецептора с помощью ПЦР. В клинике больным проводили ПУВА-терапию по методике 4-разового облучения в неделю с постепенным наращиванием дозы облучения на 0,5-1 Дж/см2 через каждые 2 сеанса до разовой дозы 8-10 Дж/см2. Начальная доза облучения составляла 0,5-1 Дж/см2. Курс состоял из 40 ± 8 процедур. Суммарная доза составила 157 ± 45 Дж/см2. В качестве фотосенсибилизатора использовали 8-метоксипсорален из расчета 1 мг/кг. Перед лечением пациентов обследовали; противопоказаний к проведению фотохимиотерапии не выявлено. Одновременно с ПУВА-терапией больные получали ИФНα (3 млн МЕ 3 раза в неделю). Суммарная доза составила 96 ± 31 млн МЕ (табл. 3). Полная ремиссия подразумевала 100% исчезновение кожных проявлений, а частичная ремиссия - снижение баллов по шкале mSWAT (не менее 50% по сравнению с исходным обследованием). Снижение показателя по шкале mSWAT менее 50% или увеличение менее 25% от исходного соответствовало стабилизации заболевания, т. е. отсутствию прогрессирования. Результаты Медиана продолжительности заболевания от первых постоянных признаков до установления диагноза ГМ и начала лечения составляла 72 мес (диапазон 12-132 мес). Средний возраст пациентов был 54 (от 28 до 80) года; 7 (44%) женщин и 9 (56%) мужчин (соотношение 1 : 1,3). По стадиям заболевания больных распределили следующим образом: IB - 1 (6%), IIA - 3 (19%), IIB - 6 (38%), IIIA - 2 (12,5%), IIIB - 1 (6%), IVA - 2 (12,5%), IVB - 1 (6%) больной. Медиана наблюдения в период проведения комбинированного метода лечения в исследуемой группе ГМ составляла 8 мес (от 7 до 9 мес); 2/3 исследуемой группы составили пациенты с верифицированным диагнозом ГМ на поздних стадиях (IIB-IVB), что свидетельствует о трудностях диагностики ранних стадий заболевания. У 2 (12,5%) больных ГМ стадии IВ и IIА реаранжировка гена Т-клеточного рецептора отсутствовала, что может не противоречить диагнозу ГМ, так как ПЦР-исследование из-за невысокой специфичности не является универсальным методом в начальных стадиях заболевания и определение клональности не может быть интерпретировано без корреляции с морфологическими признаками и данными иммунофенотипирования инфильтратов; часто для этого требуются неоднократные повторные исследования. В результате проведенной терапии у 12 (75%) больных IB-IIIA стадии отмечена редукция индекса mSWAT на 90-100%, что соответствовало полной клинической ремиссии в виде исчезновения кожных проявлений и субъективных ощущений (рис. 1-4). У 3 (19%) больных ГМ IIIB-IVA стадии индекс mSWAT снижался от 50 до 75%, т. е. отмечалась частичная ремиссия в виде уменьшения площади поражения и яркости высыпаний, уменьшения шелушения, зуда, у 1 (6%) больного ГМ IVB стадии эффекта от проводимой терапии не отмечено (рис. 5). Более выраженный положительный эффект от комбинированного метода лечения наблюдался у больных ГМ IB-IIB стадии, однако была достигнута ремиссия у пациентов даже с обширным поражением кожи на более поздних стадиях (IIIA-IVА). Переносимость терапии была хорошей, побочных эффектов не наблюдалось. Достигнутая полная ремиссия сохранялась у пациентов на протяжении 10 мес наблюдения после окончания терапии. Больным с частичной ремиссией было рекомендовано продолжить прием ИНФα, курс ПУВА-терапии повторить через 1 год. Больной, у которого эффекта от проводимого лечения не было, был переведен в ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Мин-здрава России для проведения лучевой терапии. Таким образом, диагностика ГМ по-прежнему представляет трудности, что не всегда позволяет начать своевременное лечение заболевания, в связи с этим существует необходимость в изучении генетических маркеров для более достоверной диагностики ГМ, особенно на ранних стадиях. На основании полученных данных можно утверждать, что ПУВА-терапия в сочетании с ИФНα служит одним из эффективных и безопасных методов лечения ГМ на современном этапе, вызывает продолжительную ремиссию заболевания и может с успехом применяться у больных ГМ независимо от стадии заболевания, однако более выраженный положительный эффект отмечен у больных ГМ IB-IIB стадии.

About the authors

O. Yu Olisova

I.M. Setchenov First Moscow State Medical University

Moscow, 119991, Russian Federation

K. V Smirnov

I.M. Setchenov First Moscow State Medical University

Moscow, 119991, Russian Federation

Ekaterina Vladimirovna Grekova

I.M. Setchenov First Moscow State Medical University

Email: grekova_kate@mail.ru
graduate student of I.M. Setchenov First Moscow State Medical University, Moscow, 119991, Russian Federation. Moscow, 119991, Russian Federation

References

Supplementary files