FEATURES OF THE APPLICATION OF ENZYME PREPARATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF POSTACNE

Full Text

В настоящее время вульгарные угри (акне) и постакне по-прежнему характеризуются не только широкой распространенностью, но и значимым влиянием на психоэмоциональную сферу пациентов. Несмотря на значительное количество исследований и публикаций, посвященных данной проблеме, разработка новых схем лечения остается значимой и актуальной. В последние годы появляется все больше работ, касающихся коррекции последствий длительной персистенции и неадекватного лечения вульгарных угрей, объединенных термином «симптомокомплекс постакне» [1-3]. В данное понятие входит целый ряд патоморфологических изменений: гиперпигментация, атеромы, милиумы, патологические рубцы. Последние заслуживают особого внимания дерматологов, так как представляют собой медикосоциальную проблему, приводя к резкому снижению качества жизни, развитию психосоматических расстройств и значительной социальной дезадаптации пациентов. Рубцовые изменения наблюдаются у 95% пациентов с угревой болезнью, однако наиболее активная обращаемость пациентов по этому поводу отмечается через 10-12 мес и позже, после формирования рубцов [1]. Современная дерматология располагает определенным спектром методов коррекции постакне, такими как лазерная аблятивная шлифовка, термокоагуляция, диатермокоагуляция, криодеструкция, физиотерапевтические методики, субцизия, хирургическое иссечение, различные инъекционные методики [4]. Некоторые из этих методов позволяют достичь удовлетворительных результатов, однако единой утвержденной концепции ведения пациентов с постакне нет. Наиболее серьезную доказательную базу при лечении пациентов с одновременно протекающим акне и рубцами постакне имеет диодный лазер 1450 нм [5], при постакне без воспалительных элементов акне - фракционный фототермолиз [1, 6]. Важным является тот факт, что превалирующее большинство этих методов направлены на уже существующие высыпания и не предусматривают мероприятий по профилактике процессов патологического рубцевания. Поэтому особое значение имеет поиск препаратов и методов, которые при своевременном включении в общепринятые схемы лечения вульгарных угрей позволяют вернуть процесс патологического ранозаживления в физиологичное русло, предотвратить формирование и скорригировать сформировавшиеся патологические рубцы в эстетически значимых зонах кожного покрова, таких как лицо, область декольте и спины. Таким многофункциональным средством можно считать ферментный препарат бовгиалуронидаза азоксимер (БГА), представляющий собой конъюгат фермента гиалуронидазы с высокомолекулярным носителем азоксимером, оказывающим противовоспалительное действие, что дает ему значительное преимущество перед монопрепаратами гиалуронидазы. Сам фермент гиалуронидаза - универсальное средство воздействия на соединительную ткань. Специфическим субстратом тестикулярной гиалуронидазы являются основные вещества соединительной ткани - гликозаминогликаны (ГАГ): гиалуроновая кислота, хондроитин, хондроитин-4-сульфат, хондроитин-6-сульфат, выполняющие роль цементирующего вещества соединительной ткани. Под действием гиалуронидазы ГАГ теряют вязкость, следствием этого становится увеличение проницаемости тканевых барьеров, повышение эластичности рубцовой ткани, гиалуроновая кислота становится не способной к связыванию воды, и как следствие облегчается движение жидкости в межклеточном пространстве, уменьшается отечность ткани, рассасываются гематомы. Хондроитинсульфаты при деполимеризации теряют способность связывать ионы металлов. Также деполимеризация ГАГ предотвращает образование коллагеновых волокон [7]. Другими преимуществами применения данного ферментного препарата можно считать атравматичность методов его введения, минимальные побочные явления, отсутствие реабилитационного периода, относительно невысокую стоимость. Цель исследования - разработка патогенетического метода коррекции и профилактики развития сиптомокомплекса постакне на основании изучения эффективности конъюгированного препарата гиалуронидазы у пациентов с вульгарными угрями средней и тяжелой степени. Применение неинвазивных методов обследования является одной из актуальных тенденций современной дерматологии. Эти методы позволяют провести морфофункциональную оценку кожного покрова без нарушения целостности, а также эффективности проводимого лечения [8]. Конфокальная лазерная сканирующая микроскопия (КЛСМ) in vivo - метод неинвазивной диагностики, который позволяет оценивать строение структур кожи прижизненно без нарушения целостности кожных покровов в четырех измерениях (глубина, ширина, длина, время) в режиме реального времени, а также в ходе лечения неоднократно контролировать процессы заживления и регенерации тканей. КЛСМ дает возможность получать изображения эпидермиса и поверхностной части дермы с разрешением, близким к традиционной световой микроскопии: можно не только визуализировать придатки кожи, но и различить клетки различных слоев эпидермиса, волокна сосочкового слоя дермы, микроциркуляторное русло дермы. В отдельных случаях можно оценить морфологические особенности некоторых видов клеток [9]. Среди преимуществ метода следует отметить быстроту получения результата обследования по сравнению с классическим патогистологическим исследованием, неинвазивность метода, безболезненность для пациента [10, 11]. Для КЛСМ используют диодный лазер с длиной волны 830 нм и силой до 22 мВт, что позволяет получить прижизненное изображение кожи на клеточном уровне и распознать наличие признаков воспаления, изменений в стенке фолликула как в визуально еще не измененной коже, так и в патологическом очаге [12]. Имеются сообщения о применении КЛСМ для диагностики изменений склонной к акне кожи. M. Manfredini и соавт. [13] показали, что в отличие от кожи обследуемых из группы здоровых лиц (контроля) для непораженной кожи больных акне отличительным признаком было наличие светлого концентрического вещества, что соответствовало скоплению кератина и часто наблюдалось вокруг сально-волосяного фолликула. Данная находка в очередной раз подтверждает наличие фолликулярного гиперкератоза как одного из патогенетических факторов риска развития акне. В другом исследовании этих авторов показана возможность применения метода КЛСМ для мониторинга изменений, происходящих в коже больных вульгарными угрями и оценки эффективности проводимой терапии [13]. Материал и методы Проведено рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое, сравнительное исследование в параллельных группах. Работу выполняли с соблюдением этических принципов, предусмотренных Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации [14]. Под нашим наблюдением находились 78 пациентов с вульгарными угрями средней и тяжелой степени и симптомокомплексом постакне (53 женщины и 25 мужчин) в возрасте от 18 до 35 лет (средний возраст 23,8 ± 4,81 года). Длительность заболевания в среднем составила 7,92 ± 4,83 года. Дебют заболевания отмечен в возрасте от 11 до 26 лет (в среднем 15,89 ± 3,39 года). Методом рандомизации пациентов разделили на 2 группы по 39 человек: 1-я группа получала БГА 3000 МЕ, 2-я группа - плацебо. В соответствии с методом введения внутри групп пациентов разделили на подгруппы. Больные из подгруппы 1а (n = 20) и 2а (n = 19) получали препарат или плацебо соответственно путем внутримышечного введения в область ягодичной мышцы, лица из подгруппы 1б (n = 19) и 2б (n = 20) получали препарат/плацебо методом ультрафонофореза (УФФ). Курс лечения методом внутримышечных инъекций состоял из 10 процедур с интервалом между инъекциями 3 дня. Метод введения препарата с применением УФФ состоял из 15 процедур, проводимых ежедневно. Всем пациентам выполняли тщательное комплексное клинико-лабораторное обследование до назначения лечения, по окончании курса и через 1 мес после лечения. Для оценки переносимости и безопасности препарата проводили биохимический анализ крови (до и по окончании курса). Патоморфологическое состояние кожи в очагах поражения оценивали методом КЛСМ in vivo аппаратом VivaScope 1500 (“Lucid Inc.”, США). Для оценки состояния микроциркуляторного русла до и после терапии использовали метод лазерной допплеровской флюометрии (ЛДФ) с помощью лазерного анализатора капиллярного кровотока ЛАКК-01. Производили стандартную запись допплерограммы, анализ частотных составляющих ЛДФ-сигнала. Для оценки степени влияния заболевания на качество жизни и его мониторинга в динамике использовали опросник «Дерматологический индекс качества жизни» (ДИКЖ). С целью объективного контроля эффективности применения БГА пациентов фотографировали до, по окончании и через 1 мес после курса лечения. Клинический диагноз всем пациентам был установлен на основании данных анамнеза, клинической картины и результатов обследования. Все пациенты получали стандартную терапию, предусмотренную протоколом лечения вульгарных угрей в зависимости от степени тяжести заболевания (антибактериальная, ретиноиды, топическая терапия). Первичным критерием эффективности было определение количества элементов постакне при объективном осмотре и по данным фотографий в динамике в соответствии с Международной качественной классификацией постакне (Qualitative scarring grading system) и Международной количественной классификациtq постакне (Quantitative scarring grading system (Goodman’s quantitative global acne scarring system)). В соответствии с процентным изменением показателей количественной шкалы постакне по D. Goodman и соавт. [15] эффективность проведенного курса лечения оценивали следующим образом: менее 20% - отсутствие эффекта, 20-50% - улучшение, 50-75% - значительное улучшение, 75% и более - клиническая ремиссия. Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью статистической программы SPSS, Microsoft Office Excel 2013. Различия считали статистически значимыми при р < 0,05. Результаты При определении степени тяжести симптомокомплекса постакне по классификации D. Goodman и соавт. [15, 16] установлено, что рубцы I уровня поражения встречались у всех 78 больных, II уровня у 74 (94,4%) больных, III уровня у 22 (28,9%), IV уровня у 14 (17,8%). При этом суммарный индекс выраженности рубцов постакне по Международной количественной классификации постакне по D. Goodman и соавт. [16] составил 11,8 ± 4,97 балла. При применении БГА путем внутримышечного введения в количестве 10 процедур с интервалом между инъекциями 3-4 дня и с помощью метода УФФ в количестве 15 процедур, проводимых ежедневно, улучшение отмечено у 84,6% пациентов, значительное улучшение - у 5,13%, что подтверждается статистически значимой редукцией индекса постакне (до лечения 15,28 ± 7,58 балла, через 1 мес после завершения курса лечения 11,23 ± 6,9 балла; p < 0,05). В группе пациентов, получавших плацебо, редукция индексов менее выражена: до лечения 13,92 ± 5,07 балла, через 1 мес после лечения 13,51 ± 5,29 балла. В целом эффективность применения БГА методом УФФ сопоставима с таковой при внутримышечном введении (рис. 1, 2). После проведенной терапии у всех больных наблюдалась коррекция показателей микроциркуляции (ПМ) за счет снижения и нормализации показателей активных и пассивных компонентов. На фоне лечения препаратом установлено статистически значимое изменение ПМ с 20,09 ± 1, 74 до 15,2 ± 2,1 перф. ед. (перфузионных единиц) (p = 0,01) и приближение его к показателям группы здоровых добровольцев (15,25 ± 1,41 перф. ед.); отмечена нормализация частотных показателей микрокровотока. В группе, получавшей плацебо, динамика ПМ была менее выраженной, повышенный уровень ПМ сохранялся и через 1 мес после окончания лечения, статистически значимых изменений частотных показателей не обнаружено. По результатам КЛСМ, проведенной до и через 1 мес после лечения среди пациентов, получавших БГА, в области рубца до лечения наблюдались признаки выраженного фиброза (рис. 2, а, б) и воспалительной инфильтрации, после лечения - значительное уменьшение количества фиброзных волокон, практически полное исчезновение инфильтрации. В области воспалительных элементов у пациентов этой группы до лечения обнаруживали расширенные сосуды (см. рис. 1, а, б), были заметны небольшие участки фиброзирования, после лечения было заметно уменьшение количества расширенных сосудов, отсутствие участков фиброза. В группе, получавшей плацебо, признаки перифолликулярной инфильтрации и расширенные сосуды сохранялись. Кроме того, отмечалась тенденция к сохранению избыточного количества волокнистых структур (рис. 3). Обсуждение По данным анкеты-опросника, у обследуемых больных среднее значение ДИКЖ составляло 7,01 ± 5,52 балла, что доказывает влияние заболевания на качество жизни пациентов. В результате комбинированного лечения с применением БГА/плацебо в обеих группах наблюдалось статистически значимое снижение ДИКЖ в сравнении с исходным. Однако следует отметить, что более выраженным изменение ДИКЖ было среди пациентов, получавших БГА/плацебо внутримышечно. Полученные данные позволяют предположить, что метод внутримышечного введения более удобен для пациентов, не требует ежедневного посещения врача, отнимает меньше времени у пациента. Среди нежелательных явлений наиболее часто встречались незначительная болезненность и покалывание в месте внутримышечного введения препарата/плацебо, легкий зуд в области высыпаний. Серьезных нежелательных явлений в ходе исследования не отмечено, из исследования в ходе лечения и в период наблюдения не выбыл ни один пациент. На основании полученных клинических результатов лечения, подтвержденных данными КЛСМ и ЛДФ, можно считать эффективным и целесообразным включение в комплексную терапию вульгарных угрей средней и тяжелой степени разработанные схемы применения БГА 3000 МЕ курсом из 10 внутримышечных инъекций и методом УФФ (15 процедур) с целью коррекции и предупреждения развития симптомокомплекса постакне. Для достижения оптимального результата возможно повторное назначение препарата в сроки от 1 до 2 мес после предыдущего курса.

About the authors

Mariya N. Ostretsova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: mostretsova@gmail.com
dermatologist, postgraduate student, of department of skin and venereal deseases of I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, 119991, Russian Federation Moscow, 119991, Russian Federation

E. S Snarskaya

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Moscow, 119991, Russian Federation

S. B Tkachenko

Russian Medical Academy of Continuing Professional Education

Moscow, 125993, Russian Federation

A. S Allenova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Moscow, 119991, Russian Federation

References

Supplementary files