THE USE OF TOFACITINIB FOR TREATMENT PATIENTS WITH PSORIASIS IN CONDITIONS OF THE DERMATOLOGICAL HOSPITAL

Full Text

Псориаз - системное иммуноассоциированное заболевание многофакторной природы с доминирующим значением в развитии генетических факторов. Оно характеризуется ускоренной пролиферацией эпидермоцитов и нарушением их дифференцировки, иммунными реакциями в дерме и синовиальных оболочках, дисбалансом между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами и хемокинами [1, 2]. Это состояние обычно связано с несколькими сопутствующими заболеваниями, включая метаболический синдром, сердечно-сосудистые заболевания, депрессию и псориатический артрит с общим ухудшением качества жизни пациентов [3, 4]. Во многих странах независимыми друг от друга исследователями в течение последних нескольких лет, отмечено увеличение количества тяжелых, резистентных к различным методам лечения форм псориаза [5]. В стационарах дерматологического профиля преобладают пациенты, страдающие псориазом. В ГУЗ «Тульский областной клинический кожно-венерологический диспансер» (ТОККВД) с 2013 по 2016 г. были госпитализированы 36,5-44,9% больных различными формами псориаза, абсолютное число госпитализированных больных в период с 2013 по 2016 г. увеличилось в 1,2 раза. В настоящее время отмечается увеличение госпитализаций больных тяжелыми формами псориаза (эритродермия, пустулезный псориаз) среди лиц молодого возраста до 35 лет, отличающимися устойчивостью к проводимой стандартной терапии. Иммунопатогенез этого дерматоза представляется сложным процессом, где взаимодействуют клеточные и гуморальные механизмы, и особая роль принадлежит цитокинам, продуцируемым клетками иммунной системы [6]. Специфическое поражение кожи обусловлено, в основном, деятельностью двух видов иммунных клеток - миелоидных (CD11β) дендритных клеток и Т-клеток, производящих цитокины - драйверы этого заболевания. Эти цитокины воздействуют на кератиноциты и другие типы клеток кожи, создавая гиперпролиферативные изменения эпидермиса, связанные с сосудистой пролиферацией, вазодилатацией и воспалением кожи [5, 7, 8]. Клинически эти клеточные изменения приводят к образованию красных, приподнятых бляшек, которые обычно имеют бело-серебристые чешуйки на поверхности (так называемая, бляшечная форма псориаза) [5]. Тяжесть заболевания классифицируется по степени распространенности или расположению воспалительных очагов. Степень тяжести псориаза может быть клинически оценена по нескольким параметрам, включая площадь поверхности тела (Body Surface Area - BSA), индекс распространенности и тяжести псориаза (Psoriasis Area and Severity Index - PASI), глобальную оценку врачом (Physician’s Global Assessment - PGA) [9]. PASI является основным инструментом для определения тяжести течения псориаза. Достижение индекса PASI 75 условно рассматривается как удовлетворительный ответ на лечение, хотя, индекс PASI 90 и выше значительно больше коррелирует с улучшением качества жизни по сравнению с индексом PASI менее 90 и, таким образом, является оптимальной терапевтической целью и терапевтическим ответом на лечение [10]. Для оценки степени негативного влияния кожного заболевания на различные аспекты жизни больного (отношения в семье с родственниками, с друзьями, коллегами по работе, занятия спортом, социальная активность и др.) используют руссифицированный вариант специфического опросника дерматологического индекса качества жизни (ДИКЖ). Кроме того, ДИКЖ используют также как дополнительный критерий оценки тяжести состояния больного и как критерий эффективности проводимой терапии. Если BSA 10 и менее и PASI 10 и менее, но ДИКЖ более 10, то это расценивается как значимое ухудшение качества жизни, т.е. тяжелый псориаз. Новые современные препараты системного лечения были разработаны в первую очередь для больных псориазом среднетяжелых и тяжелых форм, когда топическое применение лекарственных препаратов играет важное, но лишь вспомогательное значение. Патогенетически обоснованной при псориазе является терапия, направленная на подавление пролиферативной активности кератиноцитов и нормализацию их дифференцировки, снижение иммунного воспаления в дерме и устранение дисбаланса противо- и провоспалительных цитокинов [5]. Современное системное лечение псориаза, как правило, основано на оценке степени тяжести заболевания и сопутствующих заболеваний пациентов [11, 12]. Метотрексат, циклоспорин А, ацитретин, системная фотохимиотерапия классически используют в качестве терапии 1-й линии в монотерапии или в комбинации. При различной эффективности эти иммуносупрессивные средства и методы не лишены серьезных побочных эффектов и ограничений в применении, в том числе, возможно повышение атерогенного риска, индуцирование гипертензии (ретиноды), миелосупрессия, гепатотоксичность, фиброз легких (метотрексат) и нефротоксичность (циклоспорин А) при их длительном применении [13, 14]. В связи с недостаточным ответом на лечение, побочными эффектами и нестойким эффектом существующих видов терапии, потребность в разработке новых видов и схем терапии больных с умеренными и тяжелыми формами бляшечного псориаза все еще остается актуальной [14, 15]. В течение последних 10 лет произошла революция подходов к лечению тяжелого псориаза. Углубление знаний о патогенезе этого дерматоза, коренным образом изменило отношение к его лечению [16]. Самый перспективный класс препаратов для лечения псориаза и многих других аутоиммунных заболеваний - это генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), подавляющие эффекты провоспалительных цитокинов и, таким образом, снижающие интенсивность воспаления. При псориазе Т-киллеры и Т-хелперы (клетки, которые в норме защищают организм от различных инфекций и злокачественных опухолей) активируются, мигрируют в кожу и высвобождают большое количество воспалительных цитокинов, в частности, фактор некроза опухоли (Tumor Necrosis Factor - TNF) α, которые вызывают воспаление, привлекают в кожу макрофаги и нейтрофильные гранулоциты. Действие цитокинов при псориазе проявляется во взаимоотношении между активирующими интерлейкинами IL-23 или IL-12, продукцией интерферонов и TNFα Т-хелперы 1-го типа - Th1, и повышении активности IFN-зависимых генов с помощью гена-проводника сигналов и активатора транскрипции 1 (STAT1). Многие цитокины, такие как IL-1, IL-6, IL-17, IL-19, IL-20, IL-22, TNFα и интерфероны, могут так же регулировать пролиферацию кератиноцитов, и некоторые из них служат альтернативными митогенами для этих клеток. Антагонисты TNF (ингибиторы TNFα) и IL-12/IL-23 (устекинумаб) могут нарушить активированные пути пролиферации за счет связывания с этими цитокинами и/или их рецепторами [16, 17]. На текущий момент для биологических агентов, предназначенных для лечения среднетяжелого и тяжелого псориаза - ингибиторов TNFα (инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб) и ингибитора IL-12/IL-23 (устекинумаб) были доказаны высокая эффективность и благоприятный профиль безопасности, что позволяет их долгосрочное использование [14, 16, 18, 19]. Некоторые проблемы в терапии псориаза в настоящее время не решены даже с помощью ГИБП [19, 20, 21] (рис. 1). По-прежнему далеко не все больные отвечают на терапию: недостаточный ответ, недостаточная длительность ответа и вторичная неэффективность ГИБП, нежелательные явления, в том числе инъекционные и постиньекционные реакции, так как все ГИБП имеют белковую природу. Часто пациенты предпочитают неинъекционные пути введения лекарств (удобство, образ жизни, боязнь уколов или нежелание делать их часто и регулярно). Проблемы с «доступностью» для пациента такого лечения из-за высокой стоимости ГИБП [18, 22]. Сейчас для лечения среднетяжелых и тяжелых форм псориаза стала доступна новая группа препаратов, обычно в литературе они именуются как «малые молекулы» (Апремиласт, Тофацитиниб) из-за их низкой молекулярной массы и простой химической структуры, что позволяет применять их перорально. Тем не менее, по своей эффективности и профилю безопасности их можно считать сопоставимыми с ГИБП [23-25], согласно результатам рандомизированного 12-недельного исследования третьей фазы сопоставимой эффективности двух доз тофацитиниба (10 и 20 мг/сут) и максимальной дозы этанерцепта (50 мг 2 раза в нед) [26], в котором принимали участие, в том числе, и ведущие российские исследовательские центры. На 12-й неделе ответ PASI 75 был зарегистрирован у 130 (39,5%) из 329 ,больных из группы при терапии тофацитинибом 5 мг, у 210 (63,6%) из 330 больных из группы при терапии тофацитинибом 10 мг, у 197 (58,8%) из 335 больных из группы при терапии этанерцептом, у 6 (5,6%) из 107 больных из группы контроля (плацебо). Пропорция больных с индексом PGA «чисто» или «почти чисто» была сравнимой в обеих группах терапии. Тофацитиниб в сравнении с этанерцептом или плацебо в лечении умеренного и тяжелого хронического бляшечного псориаза показал ,что у больных с умеренным и тяжелым бляшечным псориазом доза тофацитиниба 10 мг 2 раза в день была не менее эффективной, чем 50 мг этанерцепта 2 раза в неделю, и обладала большей эффективностью, чем плацебо. Частота нежелательных явлений была сходной для тофацитиниба и этанерцепта. Согласно систематическому обзору [27] по применению ингибиторов янус-киназ для лечения псориаза и псориатического артрита было проанализировано 34 исследования, из них 4 преклинических, 23 оригинальных и 7 клинических исследований. В 79% этих работ изучали тофацитиниб. Два масштабных исследования третей фазы тофацитиниба в терапии бляшечного псориаза (OPT Pivotal 1 и OPT Pivotal 2) продемонстрировали 75% улучшение индексов PASI и PGA для доз 5 и 10 мг 2 раза в день после 16 нед терапии по сравнению с плацебо. Кожные проявления псориаза уменьшались уже после 1 дня приема препарата, а статистически значимые различия с плацебо по индексам PASI, PGA, ДИКЖ отмечались уже со 2-й недели терапии. Благоприятные результаты по эффективности ингибиторов янус-киназ были также получены для таких нозологий как алопеция, витилиго, дерматит, кожная Т-клеточная лимфома, красная волчанка, реакция «трансплантат против хозяина». Наиболее часто встречающимися нежелательными явлениями были инфекции, преимущественно назофарингиты и инфекции верхних дыхательных путей. Кроме того, по сравнению с биологическими агентами, чье производство представляет собой процесс с высокой себестоимостью, эти препараты сравнительно легко синтезировать, и стоимость их производства дешевле [23, 24]. Яквинус® (тофацитиниба цитрат, ООО «Пфайзер», Россия), который был зарегистрирован ранее для лечения тяжелого и среднетяжелого ревматоидного артрита (РА) у взрослых, в октябре 2015 г. получил новое показание к применению в РФ - лечение взрослых больных хроническим бляшечным псориазом умеренной или тяжелой степени выраженности, если показана системная терапия или фототерапия. Соответствующие изменения были внесены в регистрационное удостоверение и инструкцию препарата [28, 29]. Тофацитиниб - это селективный блокатор 1-го и 3-го типа янус-киназ (1,3 Jak-inhibitor). Клетка отвечает на действие воспалительного цитокина (интерлейкина) только если сигнал от него поступает в ядро через внутриклеточные сигнальные пути, в том числе, так называемые, Jak-киназные пути [25, 30]. В настоящее время доказана роль внутриклеточных сигнальных систем, в частности, системы Jak-STAT, в активации иммунокомпетентных клеток в ответ на различные внеклеточные агенты. Система Jak-STAT обеспечивает передачу информации от рецепторов к ядру клетки и тем самым влияет на транскрипцию ДНК [25, 31] (рис. 2). JAK-STAT - это сигнальный комплекс, состоящий из янус-киназ (они получили такое название благодаря присутствию в одной молекуле двух киназных доменов, обращенных в разные стороны, подобно изображениям древнеримского бога Януса) и сигнального белка - трансдуктора и активатора транскрипции STAT (Signal Transducter and Activator of Transcription). Семейство JAK относится к группе тирозинкиназ и состоит из 4 белков: JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2, обладающих ферментативной активностью и ассоциированных с рецепторами цитокинов. Основная функция JAK заключается в передаче сигналов от различных медиаторов и в обеспечении ответа на эти сигналы соответствующих клеток-мишеней. При взаимодействии цитокина и рецептора к данному цитокину янус-киназы фосфорилируют сигнальные молекулы STAT c участием аденозинтрифосфата (АТФ). Процесс фосфорилирования приводит к активации белков STAT, которые проникают в ядро клетки и индуцируют транскрипцию тех генов, экспрессия которых регулируется данным цитокином. Таким образом, система JAK-STAТ передает стимулирующий сигнал через трансмембранные рецепторы непосредственно к промоторам генов-мишеней в ядре клетки, тем самым обеспечивая функциональную активацию клетки-эффектора. Препарат проникает внутрь клеток (в том числе и в кератиноциты) и блокирует янус-киназы 1 и 3, которые участвуют в передаче сигнала от целого ряда воспалительных цитокинов и интерлейкинов: IL-6, IL-15, IL-21, IL-23, IL-2, IFNγ, IL-12 (см. рис. 2) [25], которые являются одними из основных провоспалительных цитокинов при псориазе [31]. Кроме того, быстрое торможение избыточной сигнализации JAK/STAT в кератиноцитах с пониженной гиперплазией в течение 3 дней ведет к уменьшению количества патологических дендритных и Т-клеток в неповрежденных слоях кожи, что в свою очередь приводит к ослаблению центральной IL-23/Th17 воспалительной реакции [30, 31]. Снижая цитокиновую сигнализацию, тофацитиниб уменьшает признаки и симптомы псориаза (рис. 3) [30]. Цель нашего клинического наблюдения - оценить эффективность и переносимость краткосрочного лечения тофацитинибом тяжелых форм псориаза в реальной клинической практике в условиях стационара. Материал и методы Терапия тофацитинибом 13 больных (8 мужчин и 5 женщин) в возрасте от 37 до 67 лет (медиана возраста 52,5 ± 7,24 года), страдающих тяжелыми формами бляшечного псориаза, у которых была неэффективна предыдущая терапия метотрексатом, ацетритином, циклоспорином, а также системная фототерапия (рис. 4). В течение первых 14 дней после начала терапии больные находились под стационарным наблюдением. Всех пациентов перед началом терапии обследовал фтизиатр для исключения туберкулезного процесса. Также больным проводили рутинные лабораторные обследования и клинический осмотр смежных специалистов с последующей оценкой состояния внутренних органов. Решение вопроса о начале терапии по каждому больному принимали по заключению врачебной комиссии. Показаниями для назначения препарата Тофацитиниб являлись: - тяжелая или средне-тяжелая степень процесса; - отсутствие инфекционных заболеваний (туберкулез, гепатит В и С, сифилис, ВИЧ, ОРВИ); - отсутствие клинически значимых отклонений лабораторных исследований; - отсутствие декомпенсации соматических заболеваний; - у женщин отсутствие беременности и периода лактации; - возраст не моложе 18 лет. Характеристика группы больных: средняя длительность заболевания - 19,77 ± 12,78 года, индекс массы тела (ИМТ) - 29 (диапазон 25-33) кг/м2, PASI 33,8 ± 11,03, ДИКЖ 17,3 ± 4,4. Из них 5(38%) больных имели сочетание распространенной формы псориаза с псориатическим артритом. У всех больных была диагностирована прогрессирующая стадия заболевания (см. таблицу). Сопутствующие заболевания выявлены у 11(84,6%) больных: артериальная гипертензия у 7(53,8%), ишемическая болезнь сердца у 2(15,3%), язвенная болезнь желудка и/или двенадцатиперстной кишки у 2 (15,3%), хронический холецистит у 2 (15,3%), хронический бронхит у 1(7,7%), хронический пиелонефрит у 1 (7,7%), нетоксический многоузловой зоб щитовидной жезезы у 1 (7,7%) больного. Тофацитиниб в дозе 10 мг 2 раза в день получали 6(46%) больных, в дозе 5 мг 2 раза в день 7(54%) (рис. 5). Первую оценку эффективности терапии проводили на 15-й день от начала приема тофацитиниба (после 2 нед лечения): ∆ ДИКЖ, ∆ PASI от исходного уровня (рис. 6, 7). Статистическую значимость различий полученных средних значений оценивали с помощью t-критерия Стьюдента для связанных совокупностей параметрическим методом, используя стандартный пакет прог-рамм Excel 2010. Результаты В соответствии с динамикой PASI эффективность проводимого лечения оценивали следующим образом: клиническая ремиссия (снижение PASI на 90% и более), значительное улучшение (снижение PASI на 75-90%), улучшение (снижение PASI на 50-75%), без эффекта (снижение PASI менее 50%), ухудшение (сохранение отрицательной динамики или дальнейшее прогрессирование процесса). При лечении тофацитинибом у всех больных была отмечена быстрая тенденция к уменьшению симптомов псориаза уже на 3-5-й день после начала приема препарата: побледнение псориатических элементов, уменьшение инфильтрации, шелушения и зуда. Через 14 дней индекс PASI в среднем составил 15,2 ± 4,27 от исходного уровня PASI 33,8 ± 11,03 (р < 0,001), в среднем, ∆ PASI 50-75. У 2 (15%) больных был достигнут критерий PASI 75, у 6 (46%) больных было достигнуто улучшение на 50-75%, у 5 (39 %) больных - менее 50%,однако была отмечена выраженная тенденция к улучшению, эти больные также достигли ∆ PASI 50% и более в течение 30 дней. До лечения ДИКЖ у всех находившихся под наблюдением больных был значительно повышен, составив в среднем 17,3 ± 4,4. В процессе лечения с улучшением клинической картины заболевания пропорционально улучшались и показатели качества жизни. Так, ДИКЖ составил к концу лечения в среднем 7,7±1,6 (p < 0,001) и улучшился в среднем на 61,1% в наблюдаемой группе. Пациенты получили рекомендацию продолжать терапию. К сожалению, не все больные смогли продолжить терапию тофацитинибом по экономическим причинам. Однако результат даже такого кратковременного курса был клинически значимым, и пациенты удерживали его на срок от 1 до 6 мес. В нашем наблюдении зависимости эффективности терапевтической активности препарата от дозы не отмечено. У части больных наблюдались побочные эффекты в виде инфекций верхних дыхательных путей. Клиническое наблюдение Больная П., 63 года, поступила в отделение с жалобами на распространенные высыпания на коже. Анамнез заболевания. Считает себя больной в течение 30 лет, когда впервые появились высыпания на коже, что ни с чем не связывает. Обострение отмечала ежегодно, чаще в осеннее-зимний период. Неоднократно получала стационарное лечение (гипосенсибилизирующие, антигистаминные, гепатопротекторные, местные мазевые средства). В 2013 г. находилась на лечении в отделении клинической дерматологии ФГБУ «Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии» (ГНЦДК) Минздрава России, при выписке был рекомендован прием неотигазона 20 мг в сутки в течение 1 мес, кожный процесс с положительным эффектом, в последующем препарат был отменен самостоятельно. В 2016 г. дважды получала стационарное лечение в ТОККВД, на фоне стандартной терапии высыпания регрессировали не полностью, процесс возобновлялся через 1-2 мес. Сопутствующие заболевания: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки; нетоксический многоузловой зоб 1-й степени. Перенесенные заболевания: ОРВИ, детские инфекции. Отмечает непереносимость раствора никотиновой кислоты. Локальный статус. При поступлении: процесс носит распространенный островоспалительный характер; высыпания расположены симметрично на волосистой части головы, туловище, конечностях, представлены мономорфной сыпью - сливными бляшками диаметром до 15 см, покрытыми серебристо-белыми чешуйками, элементы ярко-красного цвета, неправильной формы, с плоской поверхностью, склонны к периферическому росту. Псориатическая триада положительная. Субъективно: зуда нет. Индекс PASI при поступлении 26, ДИКЖ 16. Учитывая длительный псориатический стаж, торпидность кожного процесса к разным методам терапевтического воздействия, назначено лечение тофацитинибом (Яквинус) 10 мг в сутки. Переносимость препарата хорошая, побочных эффектов не наблюдалось. На 5-й день приема наступила стабилизация кожного процесса, с последующим постепенным регрессом высыпаний. Через 14 дней: индекс PASI 13 (достигнут ответ PASI 50), ДИКЖ 8. Пациентка продолжила получать иммуносупрессивную терапию в течение 21 дня, на фоне чего бляшки значительно посветлели, уплостились, шелушение исчезло, индекс PASI 0, ДИКЖ 4, ∆ PASI 100% (рис. 8). Обсуждение Получены первые собственные клинические данные применения таргетного синтетического препарата тофацитиниб для больных тяжелым бляшечным псориазом прогрессирующей стадии, находящихся, на стационарном лечении. Больные наблюдаемой нами группы, резистентные к ранее проводимой традиционной системной терапии метотрексатом, ацетритином, циклоспорином, проведенной фотохимиотерапии в течение 2 нед удовлетворительно ответили на терапию тофацитинибом и были выписаны из стационара с положительной по индексам PASI и ДИКЖ динамикой. Несмотря на оптимистичный первый опыт клинической практики применения препарата коротким курсом в 2 нед, ограниченным исключительно временем пребывания пациента в условиях стационара, хотелось бы подчеркнуть, что тофацитиниб - это препарат для системной длительной терапии псориаза. Согласно рекомендациям, сформулированным экспертами Российского общества дерматовенерологов и косметологов (РОДВК) [32], данных третьей фазы клинических исследований тофацитиниба для лечения псориаза, больным рекомендован, как минимум, 12-16-недельный курс лечения тофацитинибом для достижения стойкого оптимального терапевтического ответа на терапию [29, 33]. У наблюдаемой группы пациентов нами не было отмечено каких-либо значимых различий в переносимости и эффективности тофацитиниба в зависимости от дозы 5 мг 2 раза в день или 10 мг 2 раза в день. Побочные явления в виде легких катаральных явлений верхних дыхательных путей встречались у 15% пациентов. Таким образом, ингибитор янус-киназ тофацитиниб может являться эффективной лечебной стратегией для лечения резистентного прогрессирующего среднетяжелого и тяжелого бляшечного псориаза для пациентов дерматологического стационара с целью улучшения и стабилизации течения острого процесса: уменьшения выраженности и распространенности специфических кожных проявлений, а также изменения ДИКЖ. Благодарности. Публикация результатов исследования поддержана компанией «Пфайзер Инновации».

About the authors

Ella V. Natarova

Tula Regional Clinical Dermatovenerologic Dispensary

Email: natarova_ella@list.ru
Deputy chief physician on medical part, doctor of the highest qualification category, Dermatovenerologic Clinical Dispensary of Tula, Tula, 300052, Russian Federation. Tula, 300052, Russian Federation

N. S Rudneva

Tula Regional Clinical Dermatovenerologic Dispensary

Tula, 300052, Russian Federation

M. S Kuklina

Tula Regional Clinical Dermatovenerologic Dispensary

Tula, 300052, Russian Federation

Ya. Yu Chumakova

Tula Regional Clinical Dermatovenerologic Dispensary

Tula, 300052, Russian Federation

References

Supplementary files