EFFERENT QUANTUM METHODS IN MULTIPLE MODALITY TREATMENT OF PSORIASIS

Full Text

Псориаз — хроническое мультифакторное заболевание с преимущественным поражением кожи, имеющее аутоиммунный компонент и развивающееся вследствие неадекватной активации клеточного звена иммунитета, которая вызывает воспалительный процесс с ТЫ-цитокиновым профилем [13]. Накоплен обширный материал, подтверждающий многообразие иммунологических феноменов при псориазе, выявлена взаимосвязь изменений имму-нокомпетентных клеток периферической крови с состоянием клеток кожи [5, 6]. В связи со сложностью и недостаточной изученностью механизмов этиопатогенеза псориаза до настоящего времени отсутствует единая эффективная схема терапии этого заболевания. Имеющиеся в арсенале современной дерматологии методы терапии псориаза не всегда эффективны. Использование фотохимиотерапии, цитостатиков, кортикостероидов, высоких доз витамина А приводит к нарушению Сведения об авторах Байтяков В.В. — канд. мед. наук, доцент (baityakov@rambler.ru); Филимонкова Н.Н. — д-р мед. наук, вед. науч. сотр. функции печени, костного мозга, кишечника, иммунной системы [3, 12]. Процедуры экстракорпоральной гемокоррекции лишены ряда недостатков медикаментозной терапии. Они отличаются широким спектром биологических эффектов, хорошо переносятся, имеют низкую частоту побочных эффектов, экономически доступны [2, 10]. Базовым методом современной эфферентной медицины является плазмаферез, он направлен на элиминацию из кровотока токсинов, аутоантител, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), провоспалительных цитокинов, нормализацию метаболизма и нарушенных функций органов [2, 10]. Плазмаферез достаточно давно и успешно применяют в лечении тяжелых форм псориаза [4, 9, 11]. Вместе с тем в литературе мало данных об особенностях его воздействия на организм пациентов, эффективности при различных формах этого заболевания. 8 № 3, 2012 Известна возможность усиления детоксикацион-ного, иммунокорригирующего, реокорригирующего эффекта плазмафереза посредством УФ-облучения (фотомодификации) возвращаемой глобулярной массы [2]. Имеются сообщения о положительном влиянии сочетания эфферентных и квантовых методов лечения на течение кожного процесса при псориазе [8]. Цель исследования — изучение влияния плазма-фереза и его модификации с УФ-облучением возвращаемой эритроцитарной взвеси на течение кожного процесса и иммунологические показатели у больных, страдающих распространенным вульгарным псориазом. Материалы и методы Провели открытое проспективное исследование, протокол которого был одобрен локальным этическим комитетом. Обследовали 104 больных — 82 (78,8%) мужчины и 22 (21,2%) женщины в возрасте от 18 до 60 лет (средний возраст 36,5 года) прогрессирующей стадией распространенного вульгарного псориаза. Больные находились на стационарном лечении в Мордовском республиканском кожно-венерологическом диспансере (Саранск) с 2007 по 2010 г. Критерии включения больного в исследование: возраст от 18 до 60 лет; добровольное письменное согласие на участие в исследовании. Критерии исключения из исследования: одновременная терапия цитостатиками, ароматическими ретиноидами, антицитокиновыми препаратами, системными кортикостероидами; наличие декомпенсированной соматической патологии; опухолевые заболевания; заболевания и состояния с повышенной фоточувствительностью; летняя форма псориаза; перенесенные в последний месяц инфекционно-воспалительные заболевания; затрудненный доступ к периферическим венам; нарушение режима лечения. Возраст дебюта псориаза у больных варьировал от 5 до 53 лет (в среднем 26,1 года). Средняя продолжительность заболевания составила 10,5 года. Наследственность была отягощена у 34 (32,7%) больных. Среднее значение индекса тяжести и распространенности псориаза (PASI) составило 14,9 балла. Сопутствующее поражение суставов отметили у 28 (26,9%) больных, поражение ногтевых пластин — у 51 (49%). Методом рандомизации сформировали 3 группы больных сопоставимые по полу, возрасту, давности заболевания, тяжести кожного процесса, характеру сопутствующей патологии. Больные псориазом 1-й группы (n = 42) получали традиционную терапию (десенсибилизирующие, антигистаминные, сосудистые, седативные средства, гепатопротекторы, витаминотерапию, местную отшелушивающую и разрешающую терапию, общее субэритемное УФ-облучение кожи). Во 2-й группе (n = 32) на фоне традиционного лечения проводили 3—5 сеансов (в среднем 3,4 процедуры на 1 больного) дискретного плазмафереза при эксфузии 1200—1600 мл крови за 1 сеанс (из расчета 20 мл на 1 кг массы тела). Удовлетворительное общее состояние больных позволяло возмещать потерю плазмы физиологическим раствором, что исключало вероятность заражения вирусными инфекциями и существенно уменьшало стоимость процедуры. В 3-й группе (n = 30) пациенты получали в комплексе терапии 3—5 сеансов (в среднем 3,9 сеанса) плазмафереза с аутологичной трансфузией фотомодифицированной эритроцитарной взвеси [10]. Принцип метода: при дискретном плазмаферезе одну из порций аутоэритроцитов (2,5—3,5 мл на 1 кг массы тела больного) перед возвращением пациенту подвергали фотомодификации с помощью аппарата "Юлия" (Воронеж). Использовали режим работы аппарата с излучателем ЛК-6, который по спектральным характеристикам приближается к излучению гелий-неонового лазера (633 нм). Для оценки клинической динамики применяли PASI. Под клиническим выздоровлением и значительным улучшением по нимали снижение PASI на 75—100% исходного; под улучшением — снижение PASI на 50—74%; под незначительным улучшением — снижение PASI на 25—49%. В динамике в образцах периферической крови, взятой асептически из локтевой вены утром до еды, определяли концентрацию субпопуляции лимфоцитов, несущих антигены CD3, CD4, CD8, CD20 (иммунофлюоресцентным методом с помощью моноклональных антител); содержание ЦИК (методом преципитации с 3,5% раствором полиэтиленгликоля); активность фагоцитоза (по поглотительной способности нейтрофилов в отношении частиц меламиноформальдегидного латекса); ставили тест восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест); изучали уровень интерлейкина (ИЛ)-2, ИЛ-4 и фактора некроза опухоли α (ФНО-α) (иммуноферментным методом с помощью тест-систем фирмы "Вектор-Бест", Новосибирск). Иммунорегуляторный индекс (ИРИ) рассчитывали по соотношению CD4/CD8; средний цитохимический коэффициент (СЦК/НСТ) — по формуле Астальди—Верга. Контрольную группу составили 26 здоровых лиц (средний возраст 42,9 года), не имевших на момент обследования клинических признаков иммунопатологии. Результаты статистически обрабатывали с помощью программы Microsoft Excel. Применяли методы описательной статистики с вычислением средней арифметической (М), ошибки средней арифметической (m). Статистическую значимость различия показателей определяли с помощью t-критерия Стьюдента и критерия соответствия χ2. Корреляционный анализ проводили с помощью критерия Спирмена (r). Статистически значимыми считали результаты при p < 0,05. Результаты и обсуждение Регресс псориаза у больных, получавших в комплексе терапии методы эфферентно-квантовой медицины, отмечали в более короткие сроки. Начало разрешения высыпаний в 1-й группе (традиционная терапия) зафиксировали в среднем на 21,6-е сутки, во 2-й группе (традиционная терапия + плазмаферез) — на 18,4-е сутки, в 3-й группе (традиционная терапия + плазмаферез с аутологичной трансфузией фотомодифицированной эритроцитарной взвеси) — на 18,2-и сутки. На фоне лечения PASI снизился во всех группах (p < 0,001): на фоне традиционной терапии — на 57,2% (с 14,7 до 6,3 усл. ед.); при включении в % 1 2 3 I I Клиническое выздоровление и значительное улучшение I I Умеренное улучшение I I Незначительное улучшение Клиническая эффективность (в %) предложенных комплексов терапии больных псориазом. 1 — традиционная терапия; 2 — традиционная терапия + плазмаферез; 3 — традиционная терапия + плазмаферез с аутологичной трансфузией фотомодифицированной эритроцитарной взвеси. 9 РОССИЙСКИЙ ЖУРНАЛ КОЖНЫХ И ВЕНЕРИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ Таблица 1 Некоторые иммунологические показатели у больных с обострением псориаза (M ± m) Показатель Здоровые лица Больные псориазом CD3, % 59,0 ± 1,35 74,6 ± 1,16** CD4, % 46,5 ± 1,58 56,4 ± 1,07** CD8, % 14,9 ± 0,68 10,5 ± 0,56** CD4/CD8 3,24 ± 0,17 7,69 ± 0,51** CD20, % 10,3 ± 0,50 9,72 ± 0,46 Активность фагоцитоза, % 68,0 ± 1,43 77,7 ± 0,94** НСТ-тест, % 13,8 ± 0,43 58,2 ± 1,67** СЦК/НСТ, усл. ед. 0,12 ± 0,004 0,78 ± 0,03** ЦИК, усл. ед. 50,4 ± 2,46 116 ± 2,11* ФНО-α, пг/мл 16,7 ± 4,17 36,9 ± 2,74* ИЛ-2, пг/мл 6,42 ± 1,21 11,9 ± 0,67* ИЛ-4, пг/мл 19,9 ± 5,44 24,3 ± 1,58 Примечание. * — 0,001. p < 0,01. Здесь и в табл. 2: ** — p < ее комплекс плазмафереза — на 73,6% (с 15,1 до 4 усл. ед.); при использовании плазмафереза с УФ -облучением возвращаемых эритроцитов — на 75,8% (с 15,1 до 3,7 усл. ед.). Снижение PASI более чем на 75% от исходного в 1-й группе наблюдали у 28,6% пациентов, во 2-й — у 68,8%, в 3-й — у 76,7%. После лечения величина PASI в группах больных оказалась статистически значимо ниже, чем в контроле. Исходы лечения (см. рисунок) во 2—3-й группах были лучше, чем в 1-й (χ2 соответственно 13,5 (p < 0,01) и 17,4 (p < 0,001) при количестве степени свободы df = 3). У больных псориазом выявили выраженный дисбаланс Т-клеточного иммунитета (табл. 1). Отметили повышение содержания Т-лимфоцитов (p < 0,001) за счет увеличения количества клеток с хелперной активностью. Удельный вес СБ8+-лимфоцитов, обладающих цитотоксической активностью, напротив, был меньше, чем у здоровых лиц (p < 0,001). Возможной причиной снижения в крови больных псориазом содержания CD8+-лимфоцитов является их мобилизация в очаги воспаления. ИРИ у больных псориазом был в 2,4 раза выше, чем у лиц контрольной группы. Содержание В-лимфоцитов у больных псориазом не отличалось от аналогичного показателя у здоровых лиц. Значительные изменения выявили в функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов, являющихся "первой линией защиты" организма от различных патогенов [6]. У больных с обострением распространенного псориаза поглотительная активность нейтрофилов была выше (p < 0,001). Увеличение показателя НСТ-теста указывало на повышение киллинговой функции нейтрофилов, например, кис-лородзависимой цитотоксичности, связанной с образованием активных форм кислорода (АФК). Повы- Таблица 2 Иммунологические показатели у больных псориазом в динамике при различных комплексах терапии (M ± m) Показатель Группа больных псориазом 1-я 2-я 3-я CD3, % 77,6 ± 2,87 80,1 ± 2,97 79,5 ± 2,19 78,3 ± 3,12 72,5 ± 3,67 74,7 ± 2,77 CD4, % 57,7 ± 2,69 46,5 ± 3,73* 55,8 ± 3,03 45,1 ± 3,23* 55,1 ± 2,71 45,5 ± 3,21* CD8, % 10,3 ± 2,19 12,6 ± 1,77 10,8 ± 1,70 12,6 ± 1,08 10,1 ± 1,45 14,9 ± 1,82* CD4/CD8 8,22 ± 1,10 5,14 ± 0,83* 8,92 ± 1,98 3,98 ± 0,54* 8,34 ± 1,85 3,89 ± 0,63* CD20, % 11.2 ± 1,36 10.3 ± 1,29 9,47 ± 1,44 9,80 ± 1,29 8,80 ± 0,97 10,1 ± 1,12 Активность фагоцитоза, % 76.2 ± 3,26 74.3 ± 3,66 77,4 ± 2,85 65,7 ± 4,43* 75,7 ± 2,25 67,3 ± 2,75* НСТ-тест, % 54,6 ± 5,28 58,4 ± 5,55 60.5 ± 5,42 60.5 ± 4,27 52,1 ± 5,14 53,8 ± 4,68 СЦК/НСТ, усл. ед. 0,69 ± 0,09 0,77 ± 0,09 0,84 ± 0,09 0,83 ± 0,08 0,68 ± 0,07 0,71 ± 0,06 ЦИК, усл. ед. 110 ± 6,13 107 ± 2,91 116 ± 5,52 97,3 ± 4,93* 116 ± 5,17 91 ± 4,48** ФНО-α, пг/мл 40,5 ± 7,79 27,3 ± 8,31 40.9 ± 6,35 20.9 ± 5,57* 32,62 ± 5,85 20,15 ± 5,28 ИЛ-2, пг/ мл 11,1 ± 1,63 8,23 ± 1,89 11,6 ± 1,70 7,77 ± 1,09 12,7 ± 1,53 8,08 ± 1,42* ИЛ-4, пг/ мл 23,3 ± 6,16 22,5 ± 5,24 27.4 ± 3,36 23.4 ± 3,29 21,5 ± 3,64 19,2 ± 2,19 Примечание. В числителе — показатель до лечения, в знаменателе — после лечения; * — p < 0,05. шение СЦК/НСТ почти в 6,7 раза отражало весьма высокий уровень АФК, в частности супероксидного аниона, в каждом отдельном нейтрофиле. Дисбаланс в системе нейтрофильных фагоцитов, возможно, является одной из причин прогрессирования заболевания, поражения суставов и других органов. Содержание в крови ЦИК у больных псориазом было выше, чем у здоровых лиц (p < 0,001), что свидетельствовало о развитии при псориазе патологического иммунокомплексного синдрома. При исследовании цитокиновой системы в сыворотке крови у больных с обострением псориаза выявили повышение концентрации ФНО-α и ИЛ-2 (p < 0,01). Повышение содержания ФНО-α отражает системный воспалительный характер псори-атического процесса [1]. Содержание противовоспалительного цитокина ИЛ-4 имело тенденцию к повышению, однако отличие не было статистически значимым. Повышение концентрации ФНО-α и ИЛ-2 при отсутствии повышения уровня ИЛ-4 характерно для иммунного ответа по ТЫ-типу [6]. При сравнительном анализе иммунных нарушений у больных псориазом установили, что с увеличением тяжести кожного процесса повышалась активность фагоцитоза (г = 0,19;p < 0,05), повышалось 10 № 3, 2012 содержание ЦИК (г = 0,20;p < 0,05), ФНО-α (г = 0,24; p < 0,05) и ИЛ-2 (г = 0,25; p < 0,05). У пациентов с поражением суставов более высоким, чем у больных без артрита, были показатели CD4+-лимфоцитов (с артропатией 59,5 ± 1,81%, без артропатии 55,3 ± 1,28%; p < 0,05) и ЦИК (с артропатией 123 ± 3,5 усл. ед., без артропатии 114 ± 2,5 усл. ед.;p < 0,05). У мужчин с псориазом выше, чем у женщин, оказалось содержание CD4+-лимфоцитов (у мужчин 57,1 ± 1,21%, у женщин 52,9 ± 1,92%; p < 0,05), ФНО-α (соответственно 41, 5 ± 3,27 и 24.4 ± 4,07 пг/мл; p < 0,01) и ИЛ-4 (соответственно 26.5 ± 1,86 и 18,2 ± 2,64 пг/мл;p < 0,05). У больных с отягощенной по псориазу наследственностью более высоким было содержание Т-хелперов (анамнез отягощен — 59 ± 1,76%, наследственность не отягощена — 55,3 ± 1,3%; р < 0,05). Концентрацня противовоспалительного ИЛ-4 у них, напротив, оказалась ниже (анамнез отягощен — 20,7 ± 2,03 пг/мл, наследственность не отягощена — 26,8 ± 2,09 пг/мл; р < 0,05). Исследованные иммунологические показатели на фоне различных видов терапии в динамике представлены в табл. 2. У пациентов во всех группах отметили снижение уровня CD4+-лимфоцитов и ИРИ. Включение в комплекс лечения плазмафереза также способствовало снижению содержания ЦИК, ФНО-α и активности фагоцитоза (во всех случаях p < 0,05). По всей видимости, иммунокорригирующий эффект плазмафереза определяется не только механическим удалением из циркуляции провоспали-тельных цитокинов, ЦИК, аутоантигенов, но и улучшением реологических свойств крови, уменьшением гипоксии тканей, что приводит к улучшению функционирования различных систем в организме человека, в том числе и органов иммунной системы [2, 10]. Снижение уровня ЦИК после процедур плазмафереза также можно объяснить изменением рецепторной активности эритроцитов с увеличением фиксации ЦИК и их транспортировкой в печень к клеткам Купфера. У больных, получавших плазмаферез с фотомодификацией возвращаемых эритроцитов, наряду со снижением содержания Т-хелперов и ИРИ, наблюдали повышение содержания CD8+-лимфоцитов (p < 0,05), снижение активности фагоцитоза (p < 0,05), содержания ЦИК (p < 0,001) и ИЛ-2 (p < 0,05). При использовании комбинации методов гемокоррекции, отличающихся различными механизмами терапевтического действия, происходит усиление их лечебного действия. Полученные нами данные согласуются с мнением ряда авторов [7, 10] о более выраженном иммунокорригирующем действии плазмафереза с УФ-облучением крови в сравнении с классической методикой плазмафереза. Несмотря на проведенное лечение, у пациентов во всех группах осталось повышенным содержание Т-лимфоцитов, а также показатели НСТ-теста и СЦК/НСТ, что свидетельствует о высоком уровне кислородзависимой цитотоксичности нейтрофилов. Выводы 1. Для больных с обострением распространенного вульгарного псориаза характерны вторичная гранулоцитопатия с повышением поглотительной и киллинговой активности нейтрофилов, дисбаланс в системе Т-клеточного иммунитета, повышение содержания ЦИК, ФНО-α и ИЛ-2. Наличие нарушений во всех основных звеньях (клеточном, фагоцитарном, гуморальном) иммунной защиты соответствует представлению о псориазе как об иммунопатологическом заболевании. 2. Более выраженные иммунные нарушения при псориазе отметили у мужчин с тяжелым течением кожного процесса. 3. Введение плазмафереза и его модификации с УФ-облучением возвращаемой эритроцитарной взвеси в комплекс лечения псориаза способствует повышению его эффективности, коррекции нарушенных иммунологических показателей. Более высокую клинико-иммунологическую эффективность установили при использовании плазмафереза с аутологичной трансфузией фотомодифицированной эри-троцитарной взвеси.

About the authors

V. V Baityakov

Email: baityakov@rambler.ru

N. N Filimonkova

References

Supplementary files