EPIDEMIOLOGY OF HUMAN PAPILLOMAVIRUS INFECTION AND ASSOCIATED MALIGNANT TUMORS (REVIEW OF LITERATURE)

Full Text

Несмотря на внедрение инновационных технологий в диагностику, терапию и профилактику, рак шейки матки (РШМ) — по-прежнему важнейшая медико-социальная проблема как в нашей стране, так и за рубежом. Этиологическая роль вируса папилломы человека (ВПЧ) в развитии заболевания была доказана немецким ученым Гарольдом цур Хаузеном, за что ему в 2008 г. была присуждена Нобелевская премия [13]. Отмечен прогрессивный рост показателей заболеваемости РШМ у женщин разных стран мира. Известно, что РШМ занимает второе место по частоте возникновения среди злокачественных новообразований у женщин. Наиболее часто ВПЧ поражается шейка матки. Согласно данным официальной статистики, около 86% всех случаев РШМ зарегистрированы в развивающихся странах, что составляет 13% всех злокачественных новообразований у женщин. В большинстве случаев РШМ представлен плоскоклеточным раком, аденокарцинома встречается реже [5]. Особого внимание заслуживает факт выявления заболевания у женщин молодого возраста, до 25 лет, что негативно отражается на репродуктивной функции в дальнейшем. Таким образом, РШМ является одним из серьезных факторов, ухудшающих демографическую ситуацию во всем мире. Так, в нашей стране с 1992 г. регистрируется демографический кризис, с 2010 г. в связи с высокими показателями заболеваемости злокачественными новообразованиями онкология включена в число приоритетных направлений Национального проекта "Здоровье". В соответствии с данными GLOBOCAN (2008), показатели заболеваемости РШМ в РФ составляют 13,3 на 100 000 населения, или 13 708 случаев в год, в Европе — 10,5 на 100 000 женщин, или 54 323 случаев в год, в Америке — 15,3 на 100 000 женщин, или 80 711 случаев в год. Таким образом, в целом заболеваемость РШМ в мире составляет 15,3 на 100 000 женщин, или 529 828 случаев в год [8]. Если эта тенденция будет сохраняться, к 2050 г. заболеваемость РШМ в мире достигнет 1 млн случаев в год [8] (рис. 1). Установлена этиологическая роль ВПЧ в возникновении РШМ, поэтому изучение данной инфекции входит в число приоритетных задач проекта. Согласно рекомендациям Минздравсоцразвития России и Росстата РФ, CDC (Centers for Disease Control and Prevention), WHO (World Health Organization), ВПЧ подлежит строгому нозологическому учету. В частности, в РФ приказом Минздрава №286 от 07.12.1993 "О совершенствовании контроля за заболеваниями, передающимися половым путем" введена обязательная статистическая регистрация инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), в том числе и аногенитальных бородавок [2]. Однако общей регистрации папилломавирусной инфекции, включая бессимптомное течение, локализацию, отличную от аногенитальной, не существует. Обращает внимание тот факт, что за 2003—2007 гг. показатели заболеваемости вирусными инфекциями (ВПЧ и генитальный герпес) возросли (12,8 и 7,3% соответственно) в сравнении с бактериальными инфекциями (ИППП), показатели заболеваемости которыми снизились на 22,5% [17-19] (рис. 2, 3). По мнению многих отечественных и зарубежных авторов, реальная заболеваемость аногенитальными бородавками кратно превышает регистрируемые данные официальной статистики, поскольку не все пациенты, особенно социально неадаптированные, в том числе ВИЧ-инфицированные, обращаются за медицинской помощью, кроме того, немало тех, кто предпочитает услуги частных клиник, где заболеваемость не всегда полноценно регистрируют [2]. Как известно, наиболее часто РШМ ассоциирован с ВПЧ 16-го и 18-го типов (ВПЧ-16 и ВПЧ-18), составляя 70,8% РШМ в мире. В Европе на долю ВПЧ-16 приходится 66% РШМ, на долю ВПЧ-18 — 7%, на долю ВПЧ-33 — 6%, в Северной Америке — 72, 7 и 6% соответственно, в Южной/Центральной Америке 59, 9 и 7% соответственно. В РФ на долю ВПЧ-16 типа приходится 64,6% раков шейки матки, ВПЧ-18 типа — 9,4%, ВПЧ-45 типа — 7,8% [7, 14, 15] (рис. 4, 5). Наиболее значимым достижением в плане борьбы с ВПЧ и, как следствие, с вызываемым им РШМ стало изобретение профилактической вакцины. В 2006 г. впервые в мире была зарегистрирована профилактическая вакцина против ВПЧ — Гардасил® ("Мерк Шарп Доум"), которая защищает от ВПЧ-6, ВПЧ-11, вПЧ-16, вПЧ-18 ассоциированного РШМ, анального рака, интраэпителиальных неоплазий вульвы и влагалища, аногенитальных кондилом. К 2011 г. Национальные программы ВПЧ-вакцинации рекомендованы уже в 37 странах, причем в 35 из них финансирование происходит за счет государства, что говорит о высокой эффективности использования данной вакцины. Известно, что оценить реальное снижение заболеваемости РШМ, вульвы, влагалища возможно лишь спустя 10—15 лет после введения вакцинации против ВПЧ в Национальный календарь прививок. Маркерами эффективности служит снижение показателей заболеваемости аногенитальными кондиломами (1—3 года) и интраэпителиальны-ми неоплазиями (5 лет). Рис. 1. Показатели заболеваемости раком шейки матки в мире [8]. 1 — Северная Америка; 2 — Австралия; 3 — Европа; 4 — РФ; 5 — Южная и Центральная Америка; б — Африка. Согласно рекомендациям ВОЗ, прививать ВПЧ-вакцину надо подросткам в возрасте 9—14 лет до полового дебюта, т.е. до возможной встречи с вирусом [11]. Однако в некоторых странах мира выделены наверстывающие когорты лиц, после полового дебюта, которые уже могли инфицироваться ВПЧ. Они также вакцинируются за счет государственного или дополнительного финансирования с расчетом на то, что вакцина защитит от тех типов ВПЧ, с которыми еще не успел состояться контакт [11]. В России ВПЧ-вакцинации не входит в Национальный календарь прививок. До сих пор этот вопрос можно решать исключительно на уровне регионов, формируя соответствующие целевые программы. Так, в Московской, Свердловской, Смоленской, Томской и других областях проведены тестовые программы бесплатной вакцинации девочек в возрасте 12—13 лет. В том числе какое-то количество бесплатных доз имеется в Москве и Московской области [1]. В Московской области курация данных проектов находилась в ведении врачей-гинекологов, в Смоленске — педиатров и иммунологов. Организаторы большинства программ признают, что успешно шла вакцинации в тех регионах, где было задействовано Министерство образования, и проводилась просветительская работа в школах, местных СМИ. В тех регионах, где такой работы не проводили, было большое количество отказов [1]. В США в 1993 г. Omnibus Budget Reconciliation актом создана программа по вакцинации детей (VFC). На вакцинацию детей, которые не в состоянии заплатить, выделяются средства из федерального бюдже- 151 12,8 10- 7,3 5п _ -5 -10 -15 -20 -25- ИППП Аногенитальные Генитальный бородавки герпес -22,5 Рис. 2. Показатели (в %) заболеваемости инфекциями, передаваемыми половым путем в России [19]. ю СО о СО о S О с; ° ш о Й -со <0 2 1 о с 35.0 34.5 34.0 33.5 33.0 32.5 32.0 31.5 31.0 30.5 33,5 .О"' 33,9 .-•О" 34,4 .-■о·-"' .....о 34,7 о' 32,1 2005 2006 2007 Годы 2008 2009 Рис. 3. Динамика показателей заболеваемости аногенитальными бородавками в РФ [18]. та. Программа осуществляется при поддержке CDC и включает вакцину против ВПЧ и еще против 17 инфекций, и рекомендована Advisory Committee on Immunization Practices. По данным NIS (National Immunization Survey, США, 2010), к 2010 г. 49% девочек-подростков получили 1 дозу вакцины, а 32% — рекомендованные 3 дозы. По данным BRESS (Bahavioral Risk Factor SurveillanceSurvey, США, 2010), в среднем больше 80% женщин всех рас в возрасте 18 лет или старше провели скрининг (использование теста Папа-николау (ПАП-тест) самостоятельно. Благодаря введению скрининговых программ (ПАП-тест), удалось снизить показатель заболеваемости более чем на 75% [12]. В Норвегии и Великобритании программы по вакцинации осуществляются на базе школ, в то время как в Испании, Италии, Германии, Швеции, Греции, Дании, Нидерландах вакцинацию проводят бесплатно на базе клиник; во Франции, Бельгии, Швейцарии — вакцинация платная по желанию; в остальных странах — в соответствии с личной позицией [13]. Таким образом, в большинстве стран Западной Европы существуют программы вакцинации, а в странах Восточной Европы, где выше показатели заболеваемости, подобных программ до настоящего времени нет. Что касается организации скрининга РШМ, то в Ирландии, Исландии, Великобритании, Нидерландах, Словении, Италии, Венгрии он осуществляется в рамках национальной программы, в Польше, Латвии, Португалии — организован массово, в Испании, Франции, Греции, Бельгии, Швейцарии, Германии, Австрии — в зависимости от возможностей страны, в остальных странах — в соответствии с личной по- 45 31 Тип ВПЧ Рис. 4. Типы вируса папилломы человека, ассоциированные с раком шейки матки [8]. 53 РОССИЙСКИЙ ЖУРНАЛ КОЖНЫХ И ВЕНЕРИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ О 2 2,5 H аз ? 2Н аз Р 1.5Н ΙΟ,5-0 П П П П п 16 31 18 52 51 58 56 39 45 33 Тип ВПЧ Рис. 5. Типы вируса папилломы человека, выделяемые у пациентов с нормальными результатами цитологического исследования [8]. зицией пациента. В Грузии проводятся эффективные пилотные программы [12]. Показатель заболеваемости РШМ в Англии после введения в 1988 г. программы скрининга снизился с 17 на 100 000 в 1973 г. до 11 на 100 000 населения в 2001 г. Аналогичная ситуация в Финляндии: с 13 на 100 000 в 1950 г. до 4,2 на 100 000 в 2000 г. после введения программы в 1975 г. [12]. Одной из первых стран мира, где была внедрена национальная программа вакцинации, финансируемая государством, стала Австралия (2007). Скрининг на РШМ там осуществляется с 1991 г., 60—86% женщин в возрасте 18—69 лет до настоящего времени проходят его регулярно. В 1980-х годах в Австралии показатель заболеваемости РШМ составлял 13,2 на 100 000 населения, а после внедрения в 1991 г. Национальной программы по цервикальному скринингу к 2002 г. снизился до 6,9 на 100 000 и продолжает снижаться, составив к 2006 г. 4,9 на 100 000 населения [10]. К 2007 г. в этой стране отмечалось снижение заболеваемости РШМ на 50% по сравнению с таковым в 1991 г. Таким образом, в 2007 г. в Австралии на фоне хорошо налаженного скрининга квадривалентная вакцина против ВПЧ была введена в Национальный календарь прививок [9]. Девочки 12—13 лет составили основную вакцинируемую группу, девушки и молодые женщины 13—26 лет — наверстывающую. Охват вакцинации к марту 2011 г. достиг 80% 1 дозой вакцины, 75% 2 дозами и 70% 3 дозами ( максимальный охват был среди девочек 12—13 лет) [10]. Гражданок Австралии вакцинировали за счет государства. Уже к концу 2009 г. появились отчетливые результаты: заболеваемость аногенитальными бородавками у жительниц Австралии в возрасте 12—26 лет снизилась на 59% [4]. У мужчин молодого возраста также отмечалось снижение показателей заболеваемости аногенитальными бородавками, что говорит о возможности возникновения популяционного иммунитета [6]. Есть данные о том, что к 2009 г. частота возникновения ВПЧ-ассоциированной патологии шейки матки высокой степени у девушек моложе 18 лет снизилась на 38% [4]. В Бутане правительством недавно была запущена программа по вакцинации девочек 12—18 лет при содействии Merck Sharp & Dohme, the Australian CC Foundation. В Малайзии функционирует программа вакцинации всех девочек в возрасте 13 лет, а также ПАП-скрининг 3 раза в год [9]. Введенный в странах Латинской Америки в 1990-е годы скрининг на РШМ позволил снизить показа тели заболеваемости с 15 на 100 000 населения в 1979 г. до 10 на 100 000 в 2000 г. [16]. Таким образом, охват скринингом на РШМ во всех странах достигает больше 50%. Худшая ситуация в Гватемале, где 50% женщинам никогда не проводили исследование малого таза (WHO, 2003). Практически во всех странах IARC (International Agency for Research on Cancer) и ICO (Institut Català d’Oncologia) проводили исследования, касающиеся ВПЧ-инфекции и РШМ, а также пробные вакцинации [16]. В большинстве стран Латинской Америки хорошо развита вакцинация детей. Доступны программы по вакцинации подростков (12 стран), однако необходимы новые стратегии, для того чтобы охватить всех подростков, поскольку много девочек не учатся в школе. Панама стала первой страной в Латинской Америке, где ввели национальную программу по вакцинации. С 2008 г. вакцинируют всех девочек 11—12 лет на 0, 2 и 6-м месяце на базе школ. Уже около 50% девочек поучили 1 дозу, меньше — 2 дозы. В Перу вакцинацию запустили в феврале 2011 г. Цель — вакцинировать девочек 10 лет (287 000 девочек в год). В Аргентине функционирует программа Ampliado de Prevencion — PAP — del Cancer Cervicouterino с октября 2011 г. Цель — вакцинировать девочек 11 лет (382 500 в год), а также информировать мам, провести ПАП-тест перед введением 2-й и 3-й дозы, улучшить информированность взрослых женщин о РШМ. В Мексике (девочкам старше 9 лет), на Каймановых островах (девочкам 11—17 лет) используют вакцину "Гардасил". В Перу (девочкам 10 лет), Аргентине (11 лет), Панаме (11—12 лет) применяют "Церварикс" [17]. Настороженность в отношении РШМ в Африке низкая. В отдаленных регионах в 2008 г. меньше 5% женщин когда-либо слышали об этом заболевании. Большинство женщин не имеют представления о ВПЧ. ВПЧ -вакцина зарегистрирована в некоторых странах Африки, однако большей части населения об этом неизвестно. Ни в одной стране не существует программ вакцинации. В таких странах, как Уганда, Камерун, вакцинацию проводят за счет пожертвований. Менее 3% женщин Африки когда-либо подвергались скринингу [3]. Однако в целом проводимые в мире программы вакцинации продемонстрировали эффективность и целесообразность. Стало ясно, что максимального эффекта нужно ожидать при вакцинации подростков до полового дебюта, снижение показателей заболеваемости РШМ происходит при этом через 10—15 лет после внедрения вакцинации, маркерами эффективности ВПЧ-вакцинации является снижение показателей заболеваемости аногенитальными бородавками. Таким образом, проблема своевременной диагностики и эффективной терапии ВПЧ-инфекции до нарушения репродуктивной функции остается весьма актуальной.

About the authors

E. V Lipova

Email: kursld@mail.ru

G. N Tarasenko

Email: drtarasenko@yandex.ru

N. V Gryazeva

Email: tynrik@yandex.ru

References

Supplementary files