SKIN INVOLVEMENT IN CHRONIC LYMPHOID LEUKEMIA

Full Text

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) — самый частый вид лейкозов у взрослых, характеризующийся накоплением моноклональных В-лимфоцитов в клетках крови, костного мозга, селезенки и лимфатических узлов [1]. В Европейских странах частота ХЛЛ составляет 4:100 000 в год, у лиц старше 80 лет она составляет более 30:100 000 в год, медиана возраста на момент установления диагноза составляет 69 лет [2, 3]. В России ХЛЛ выявляется реже и медиана возраста на момент установления диагноза меньше, соразмерно меньшей продолжительности жизни россиян. Мужчины болеют в 2 раза чаще женщин [4]. ХЛЛ характеризуется крайне вариабельным течением: почти у 40% больных наблюдается медленно-прогрессирующее развитие заболевания, при этом продолжительность их жизни близка к общепопуляционной. В этой категории больных ХЛЛ не является ведущей причиной летальности [3]. Вместе с тем у части больных заболевание быстро прогрессирует и приводит к летальному исходу [2]. Поскольку клетки, составляющие иммунную систему, являются широко распространенными и обладают значительной функциональной гетерогенностью, лимфопролиферативные заболевания могут возникать фактически в любом органе, в том числе в коже, и иметь различные гистологические черты, клинические проявления и прогноз [5]. Несмотря на существенный прогресс в изучении лимфопролиферативных заболеваний, диагностика и особенно дифференциальная диагностика изменений кожи при хронических лейкозах представляет значительные трудности. Это связано с разнообразием клинической симптоматики, внешним сходством с дерматозами воспалительной природы, отсутствием надежных морфологических и иммуногистохимических критериев поражения кожи, особенно в начале заболевания [6]. Кожные поражения при лейкозах обычно разделяют на специфические и неспецифические. Данное подразделение является до некоторой степени условным, поскольку иногда на коже появляются неспецифические папулезные элементы с формированием на их месте, по мере прогрессирования заболевания, узлов, в которых клеточный состав пролиферата идентичен имеющемуся в пораженных органах и крови [7]. При ХЛЛ поражения кожи встречаются примерно у 25% больных, они крайне разнообразны и могут имитировать многие клинические формы дерматозов [8]. В таблице суммированы варианты кожных изменений, наблюдающихся при ХЛЛ [9—11]. Специфические поражения кожи В зависимости от типа лейкоза специфические поражения кожи (СПК) встречаются у 1—50% больных [12]. При ХЛЛ данный вид поражений развивается у 4—20% больных [13—15] на поздних сроках болезни. По данным D. Butler [16], от манифестации ХЛЛ до развития СПК проходит в среднем 40 мес. Вопрос о происхождении специфических дерматозов при лейкозах до сих пор окончательно не решен. Учитывая, что кожа является периферическим органом иммунной системы организма и имеет свой морфологический субстрат, который определяется понятием "лимфоидная ткань, ассоциированная с кожей" (skin associated lymphoid tissue — SALT), СПК у больных злокачественными лимфопролиферативными заболеваниями наблюдаются чаще, чем при моноцитарных, миеломоноцитарных лейкозах [7]. В настоящее время лимфоидную ткань, ассоциированную с кожей, рассматривают как лимфоэпителиальный орган, обеспечивающий лимфоцитам оптимальное микроокружение и условия для реализации иммунного ответа [16]. Пролиферирующей клеткой в очагах специфического поражения у больных ХЛЛ является лимфоцит, что позволяет рассматривать данные поражения не как очаг экстрамедуллярного кроветворения, как считалось ранее, а как опухоли собственно иммунной системы [17]. Возникновение СПК объясняют также "пробуждением" кроветворной активности на различных участках дермы (клетки Лангерганса в дерме имеют костномозговое происхождение) или лейкемической инфильтрацией кровеносных сосудов [18]. Клиническая картина СПК представлена чаще в виде одиночных или сгруппированных папул, бляшек, узлов [19]. Редко встречаются такие клинические проявления, как эритродермия, крапивница, пузырные высыпания, хронический паронихий и подногтевые поражения [20—22]. Факт появления СПК при ХЛЛ, в частности такой локализации, как околососковая область, мочка уха и мошонка, был хорошо известен в течение нескольких десятилетий. В медицинской литературе эти локализации описаны как типичные, но редко встречающиеся при ХЛЛ. В единичных случаях СПК могут спонтанно регрессировать в течение нескольких дней или даже часов, оставляя после себя видимо не измененную кожу [23]. Нередко СПК развиваются на местах предшествующей герпетической инфекции (простой герпес, опоясывающий лишай, ветряная оспа) [24, 25]. Кроме того, данные кожные поражения были диагностированы на местах разрешения болезни Лайма [26]. Не существует единого мнения о прогнозе у больных ХЛЛ с лейкозом кожи [20, 26]. Многие авторы описывают неблагоприятный прогноз. Для него характерна трансформация ХЛЛ со специфической инфильтрацией кожи в синдром Рихтера, а также появление СПК до постановки диагноза ХЛЛ [27]. В других публикациях [8, 19] указывают на то, что СПК в виде небольшой лимфоцитарной инфильтрации существенно не влияют на выживаемость больных. Для подтверждения специфического характера высыпаний при ХЛЛ требуется проведение биопсии с последующим гистологическим исследованием. L. Cerroni и соавт [8] охарактеризовали три основные гистологические модели специфической инфильтрации кожи, такие как очаговый тип скопления клеток вокруг сосудов и придатков кожи, диффузно-узловой и полосовидный (лентовидный) типы специфического инфильтрата. Очаговый тип характеризуется переменным компактным инфильтратом, состоящим из лимфоидных клеток, расположенных вокруг сосудов, придаточных структур в пределах всей дермы и гиподермы. При диффузно-узловом типе один или несколько очагов из опухолевых клеток расположены в дерме и гиподерме с диффузным распространением неопластических клеток или без него. Самый редкий, лентовидный, тип характеризуется компактным инфильтратом из лимфоидных клеток, сгруппированных в поверхностных и средних отделах дермы. При этом малые лимфоциты располагаются вокруг кровеносных сосудов в глубоких слоях дермы и могут выявляться у одного и того же больного в разное время. При цитологическом исследовании выявляют мелкие лейкозные клетки, преимущественно лимфоциты со скудной цитоплазмой и скоплением хроматина [28]. Иногда встречаются эозинофилы, располагающиеся вокруг сосудов, придаточных структур кожи, которые смешиваются с лимфоцитами или рассеиваются между пучками коллагеновых волокон. В инфильтрате могут присутствовать нейтрофилы и плазменные клетки [29]. Иммунофенотип опухолевых клеток в коже аналогичен фенотипу клеток костного мозга. ХЛЛ характеризуется коэкспрессией CD19, CD5, CD20dim, CD79, CD23 [20]. В ряде работ [30, 31] исследовали прогностическое значение кожных высыпаний (кроме синдрома Рихтера). С неблагоприятным прогнозом (2-летняя выживаемость 49%) ассоциируются несколько гистологических признаков: массивные инфильтраты диффузного или полосовидного типа, наличие эпидермальных изменений (особенно акантоза и изъязвлений), более 5% средних и крупных B-лимфоцитов и присутствие реактивных клеток в инфильтрате (нейтрофилов, эозинофилов и плазматических клеток). С благоприятным прогнозом (2-летняя выживаемость 97%) коррелирует инфильтрация очагового типа, умеренной плотности с вовлечением только нижних слоев дермы и наличием преимущественно малых B-лимфоцитов (более 95%). Эти признаки не уникальны для СПК при ХЛЛ: массивная диффузная инфильтрация и примесь крупных клеток в других органах также ассоциируется с неблагоприятным прогнозом [31]. Химиотерапия обычно приводит к регрессу СПК при ХЛЛ. По данным J. Varkonyi [32], в случае рефрактерности к химиотерапии регресс кожных проявлений может быть получен с помощью интерферона-α. При локальных очагах поражения эффективна лучевая терапия. У некоторых больных эффект может быть получен при проведении фототерапии (UVB) [33]. В некоторых случаях СПК представляют собой результат прогрессии основного заболевания, так называемый синдром Рихтера, и ассоциируются с плохим прогнозом [34]. Синдром Рихтера представляет собой формирование диффузной крупноклеточной лимфомы в лимфатических узлах, селезенке и других органах, в том числе коже, и встречается у 3—10% больных ХЛЛ [35]. В медицинской литературе содержится крайне мало сведений о кожной форме синдрома Рихтера. Клиническая картина кожной формы синдрома Рихтера представлена быстрорастущим узлом либо несколькими узлами различной локализации (часто область лица, груди и конечностей). Как правило, предшествующая специфическая инфильтрация кожи клетками ХЛЛ отсутствует [36]. Медиана выживаемости больных с кожной формой синдрома Рихтера равна 8 мес, средний возраст больных 70 лет [34, 36, 37]. Вторичные опухоли кожи Возникновение вторичных злокачественных опухолей является частым осложнением у больных ХЛЛ [38]. Замечено, что риск развития различной онкопатологии у данных больных в 3 раза выше, чем у здоровых людей, идентичных по полу и возрасту [39]. При этом было установлено, что риск развития рака кожи у таких больных в 8 раз выше, чем у здоровых лиц [39, 40]. У больных ХЛЛ чаще выявляются следующие виды рака кожи: базально-клеточный рак, плоскоклеточный рак, меланома и опухоль Меркеля [9, 41]. Были предположены общие этиологические факторы, связывающие гематологические злокачественные заболевания с раком кожи, такие как УФ-излучение или сочетание ослабленного иммунитета и воздействия УФ-облучения на кожу, что приводит к развитию опухоли. В нескольких эпидемиологических исследованиях указывают на параллельный подъем заболеваемости раком кожи при лимфопролиферативных расстройствах с повышением уровня воздействия УФ-излучения [42]. Определенное значение в развитии вторых опухолей, в том числе опухолей кожи, может иметь специфическая терапия — алкилирующими препаратами и пуриновыми аналогами [38, 40, 43]. В литературе можно найти противоречивые данные по этой теме. По данным ряда исследований, риск развития вторых опухолей не зависит от специфической терапии [41, 44]. Кроме того, считается, что взаимосвязь между ХЛЛ и развитием вторичных новообразований кожи может быть результатом иммунологических нарушений у больных или индивидуальной генетической предрасположенностью [7]. Клинические проявления вторичных злокачественных образований кожи при ХЛЛ в большинстве случаев не типичны. Опухоли кожи могут обладать высокой степенью злокачественности, особенно после лечения иммуносупрессивными препаратами [45, 46]. Несмотря на недоказанную взаимосвязь между развитием опухолей кожи и используемой терапией, существуют рекомендации о том, что больных ХЛЛ необходимо тщательно обследовать до лечения алкилирующими агентами и аналогами пуриновых нуклеозидов на предмет наличия рака кожи. При любых сомнительных поражениях кожи требуется биопсия и гистологическое исследование [45]. Неспецифические поражения кожи Неспецифические кожные изменения чрезвычайно многообразны и встречаются у 30—50% больных ХЛЛ. Нередко у одного и того же больного наблюдаются как специфические, так и неспецифические высыпания [47]. Неспецифические изменения кожи при лейкозах возникают под действием токсико-аллергических факторов, иммунодефицита, а также могут быть сопутствующими дерматозами [48]. Кроме того, разнообразные неспецифические изменения кожи могут возникать вследствие применения больными лекарственных средств, используемых для лечения лейкоза [49]. Наиболее распространенными вторичными изменениями кожи при ХЛЛ являются поражения инфекционного характера. Также встречаются повышенные реакции на укусы насекомых, генерализованный зуд, эксфолиативная эритродермия, узловатая эритема, паранеопластическая пузырчатка, буллезный пемфигоид, токсикодермия и др. [50]. Инфекционные осложнения крайне распространены при ХЛЛ и являются основной причиной смертности. Около 80% больных ХЛЛ переносят различные инфекционные осложнения в ходе болезни и 50—60% больных умирают вследствие данных осложнений [51]. Патогенез инфекционных поражений при ХЛЛ является мультифакторным и включает в себя причины, связанные как с самой болезнью, так и с ее лечением, такие как дефицит иммуноглобулина, нарушение функции Т-клеток, нейтропения. Имеющаяся у больных ХЛЛ иммунологическая недостаточность предрасполагает к развитию общих (экзогенных), а также оппортунистических инфекций [48]. За последние 10 лет введение в терапевтическую практику аналогов пуриновых нуклеозидов и моноклональных антител привело к значительному прогрессу в лечении ХЛЛ [52]. Тем не менее основными побочными эффектами данных препаратов являются иммуносупрессия и повышенный риск развития инфекций. Кожные поражения, индуцированные вирусом герпеса, являются самыми распространенными инфекциями у больных ХЛЛ. Частота возникновения простого герпеса (HSV) составляет около 15% [53]. HSV-инфекции возникают в ранние сроки после терапии и часто повторяются во время проведения последующего лечения [9]. У таких больных герпетические инфекции кожи зачастую протекают атипично, более агрессивно, в язвенно-некротических и генерализованных формах, медленно регрессируют, часто имеют распространенный характер и могут имитировать другие дерматозы [54]. Наличие таких инфекционных поражений кожного покрова в некоторых случаях является угрозой для жизни больного [17]. Кроме того, герпетические инфекции, как правило, развиваются во время проведения иммуносупрессивной терапии, что усугубляет состояние больного. Существуют доказательства того, что больные, получавшие препарат из группы антагонистов пуринов, больше подвержены риску инфекций, чем получавшие препарат из группы алкилирующих агентов [54]. У больных ХЛЛ отмечены частые рецидивы герпетической инфекции и резистентность к терапии ацикловиром [9, 55]. Заболеваемость, вызванная вирусом герпеса человека 3-го типа (virus varicella zoster, VZV), у больных ХЛЛ колеблется от 10 до 15%. Наибольший риск развития инфекции отмечен в течение первых 12 мес после специфического лечения [56]. Вирус VZV вызывает два разных по клиническим проявлениям заболевания — ветряную оспу и опоясывающий герпес. Ветряная оспа — результат первичной VZV-инфекции, в то время как опоясывающий лишай связан с реактивацией латентной VZV-инфекции, что встречается чаще. Первичная VZV-инфекция протекает, как правило, крайне тяжело. Опоясывающий герпес имеет тяжелое течение с частым вовлечением в процесс тройничного нерва, возникновением некроза сетчатки, энцефалита, развитием синдрома Рамсая Ханта (R. Hunt), вторичных бактериальных и грибковых инфекций, длительных постгерпетических невралгий [56]. Наблюдается взаимосвязь между низким количеством CD4-лимфоцитов после терапии флударабином и реактивацией вируса опоясывающего герпеса. Лечение VZV-инфекции должно включать в себя раннее назначение противовирусной терапии (валацикловир, ацикловир или фамцикловир) [54]. Гиперреакции на укусы насекомых Гиперреакция на укусы насекомых была впервые описана у больных ХЛЛ [57—62]. В 1965 г. R. Weed [60] охарактеризовал данные поражения как плотные отечные гиперемированные папулы более 20 мм в диаметре на месте укуса комара, сопровождающиеся интенсивным зудом. Данные кожные поражения соответствуют реакциям гиперчувствительности замедленного типа на укусы насекомых, в частности комаров. Гиперергические реакции на укусы комаров, как правило, развиваются относительно быстро после предшествующего укуса, достигая своего пика в период от 12 до 24 ч, и характеризуются уплотнением, отеком, эритемой и интенсивным зудом на месте укуса. Наиболее тяжелые поражения могут быть представлены в виде пузырей до 10 см в диаметре с геморрагическим содержимым. Разрешение высыпаний происходит спонтанно в течение 2—14 дней. Гистологически эти поражения характеризуются сохранением эпидермиса, субэпидермальным отеком с нарушением коллагеновых пучков, плотной инфильтрацией дермы лимфоцитами и эозинофилами. Несмотря на лимфоцитарную инфильтрацию, данные высыпания не могут относиться к специфическим поражениям кожи, так как для специфических поражений не свойственно наличие отека и эозинофилии, а также спонтанного разрешения высыпаний в течение от 4 до 5 дней [58]. Термин "реакции, подобные укусам насекомых" был впервые предложен A. Barzilai и соавт. [59]. Ученые обнаружили, что у большинства больных гемобластозами имелись необычные папуловезикулярные высыпания, напоминающие укусы насекомых. Локализация высыпаний, подобных укусам насекомых, часто не ограничивается открытыми участками тела и не коррелирует с определенными временами года. Высыпания представлены зудящими и нередко болезненными папулами или бляшками, иногда достигающими величины до 10 см в диаметре; также могут отмечаться везикулы, пузыри. Высыпания часто рецидивируют. Разрешаются элементы, как правило, с явлениями поствоспалительной гиперпигментации [57]. В отличие от других кожных заболеваний, таких как синдром Свита, или герпетических инфекций, реакции, подобные укусам насекомых, не встречаются у здоровых лиц [62]. Гистологическая картина этих высыпаний изучалась в работах R. Dodiuk-Gad, J. Pederson [58, 59]. Она представлена полиморфно-клеточными инфильтратами, состоящими из Т- и В-лимфоцитов и эозинофилов, наряду с отчетливым отложением протеинов в гранулах эозинофилов. Подобные реакции наблюдаются и при других лимфопролиферативных заболеваниях, включая лимфому из клеток мантийной зоны, остром лимфобластном лейкозе и при миелопролиферативных заболеваниях [58, 59]. Кроме того, подобные высыпания также встречаются при врожденных агаммаглобулинемиях и ВИЧ-инфекции [59, 62]. Патогенез реакций, подобных укусам насекомых, неизвестен. Назначение пероральных глюкокортикоидов (40 мг/сут) является эффективным лечением реакций на укусы насекомых и реакций, подобных укусам насекомых. Улучшения наблюдались также после проведения химиотерапии [57, 58].

About the authors

Elena Aleksandrovna Muravyova

I.M.Setchenov First Moscow State Medical University

Email: elene_mur@mail.ru
Moscow, Russia

Olga Yurevna Olisova

I.M.Setchenov First Moscow State Medical University

Moscow, Russia

Evgeniy Aleksandrovich Nikitin

Hematological Center

Moscow, Russia

References

Supplementary files