CHRONIC URTICARIA AS AN AUTOIMMUNE DISEASE

Full Text

В настоящее время считается, что около 30—40% случаев идиопатической хронической крапивницы (ХК) связано с аутоиммунными реакциями, обусловленными наличием аутоантител — анти-FcsRI и реже анти-IgE. Эти функциональные аутоантитела приводят к активации тучных клеток и базофилов и выделению гистамина и других провоспалительных медиаторов [1, 2]. Непрямое доказательство того, что ХК может иметь аутоиммунную природу, существовало много лет. Еще в 1983 г. A. Leznof и соавт. [3] обнаружили связь между аутоиммунным тиреоидитом и ХК/ангиоотеком (АО), а в 1989 г. те же авторы [4] выявили такой сочетанный синдром у 15% пациентов с антитиреоидными антителами [1, 3, 4]. В других исследованиях также отмечали непрямое свидетельство связи между аутоиммунным тире-оидитом и ХК [4], а также увеличение частоты DRB1*04, 11 аллелей HLA класса II при ХК, что подтвердило предположения о возможной роли аутоиммунитета при этом заболевании [5]. К настоящему времени, по данным разных авторов, частота выявления аутотиреоидных антител (антимикро-сомальных и антитиреоглобулиновах) у пациентов с ХК варьирует от 5 до 90%. В клинике кожных и венерических болезней им. В.А. Рахманова Первого МГМУ им. И.М. Сеченова мы наблюдаем высокий уровень антитиреоидных антител у каждого 3—5-го пациента с ХК. Случай сочетания ХК с аутоиммунным тиреоиди-том представлен на рис. 1. Также считалось, что образование волдырей при ХК связано с выделением гистамина и других медиаторов из тучных клеток кожи [6, 7], поэтому выдвигалась гипотеза, что ХК может быть результатом действия циркулирующих в крови гистаминвысво-бождающих факторов, в частности аутоантител. К основным историческим этапам изучения звеньев патогенеза аутоиммунной ХК можно отнести следующие: • выявление нарушения функции и уменьшения количества базофилов крови; • доказательство участия циркулирующих гиста-минвысвобождающих факторов; • доказательство участия аутоантител в возникновении сывороточной гистаминвысвобождающей активности; • предполагаемое участие системы комплемента. Выявление нарушения функции и уменьшения количества базофилов Предположение о причинной роли антител при ХК было высказано еще в 1962 г., когда шведский дерматолог H. Rorsman [8] сообщил о выраженной базопе-нии (количество базофилов в крови менее 0,01 • 109/л) у некоторых пациентов с ХК и отсутствии ее при физических видах крапивницы. Автор предположил, что такая базопения может быть связана с возможными реакциями антиген—антитело, сопровождающимися дегрануляцией базофильных лейкоцитов. В 1974 г. M. Greaves и соавт. [9] отметили, что у пациентов с ХК наблюдается снижение ответа базо-филов на анти-IgE (гипореактивность) и нарушение выделения гистамина, а позже F. Kern и L. Lichtenstein [10] подтвердили, что в суспензии базофилов крови больного с ХК отсутствовала или была существенно снижена базофилвысвобождающая активность, провоцируемая анти-^Е. Это открытие предполагало десенситизацию (снижение способности клеток выделять медиаторы в ответ на стимул) ба-зофилов, но его важность не была оценена. Сегодня мы знаем, что десенситизация базофилов вместе с параллельным снижением их числа при ХК возникает в том числе из-за действия циркулирующих гиста-минвысвобождающих аутоантител [11]. В 2005 г. E. Liquin и соавт. [12] подтвердили гипореактивность базофилов на анти-IgE, но выявили гиперреактивность клеток на сыворотку крови больного. В 2007 г. B. Vonakis и соавт. [13] сообщили о гипореактивности базофилов почти у половины субпопуляции пациентов с ХК, что авторы связали с выраженной активностью фермента SHIP (гомолога 2-инозитолфосфатазы семейства Scr), который де-фосфолирирует киназы, такие как Syk, и тем самым уменьшает реактивность клеток. Доказательство участия циркулирующих гистаминвысвобождающих факторов Идея, что аутоантитела, направленные против эпитопов на тучных клетках и базофилах, могут быть важной причиной высвобождения гистамина при ХК, известна достаточно давно. Еще в 1988 г. B. Gruber и соавт. [14] обнаружили аутоантитела IgG, направленные против IgE, более чем у 50% пациентов с холодовой крапивницей. Такие антитела также были выявлены у пациентов с ХК и уртикарным ва- 11 РОССИЙСКИЙ ЖУРНАЛ КОЖНЫХ И ВЕНЕРИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ —fl ’ 1 ш 9 ш Рис. 1. Аутоиммунная крапивница у пациентки с аутоиммунным тиреоидитом. скулитом. Но ни одна из сывороток при внутрикож-ном (в/к) введении не привела к немедленному ответу — появлению волдыря и гиперемии. У 1 больного с холодовой крапивницей выделение гистамина из базофилов было связано с сывороточным IgM. Кроме того, роль IgM и IgG как анти-IgE и активаторов тучных клеток и базофилов также рассматривалась при атопическом дерматите [15]. В механизме развития ХК предполагалось участие других неиммуноглобулиновых гистаминвыс-вобождающих факторов, таких как IgE-связанный гистаминвысвобождающий [16] и цитокиноподоб-ный [17]. Однако на данном этапе развития науки не было никаких убедительных доказательств того, что аутоантитела и другие гистаминвысвобождающие факторы, обнаруживаемые при ХК, служили чем-то большим, чем просто пассивными звеньями патогенеза при этом заболевании. Доказательство участия аутоантител в возникновении сывороточной гистаминвысвобождающей активности C. Grattan и соавт. в 1986 г. [18] впервые описали появление реакции волдырь—гиперемия—зуд при в/к введении сыворотки у некоторых (но не всех) больных ХК этим же лицам в непораженные участки кожи. Положительный ответ наблюдался у 7 из 12 пациентов; такой результат мог быть получен только в активной фазе крапивницы. Результаты ранних исследований этой реакции позволили предположить ее связь с гистаминвысвобождающими аутоантителами, имеющими характеристики анти-IgE [19]. Считается, что у пациентов с положительным ответом на аутологичную сыворотку волдыри возникали из-за способности этих аутоантител перекрестно реагировать с IgE, связанными с тучными клетками кожи, тем самым вызывая их активацию и высвобождение гистамина и других биологически активных веществ. Это открытие привело к возобновлению интереса ученых к изучению циркулирующих вазоактивных факторов в крови у больных ХК [16, 17]. M. Hide и соавт. в 1993 г. [20], а впоследствии E. Fiebiger и соавт. [21], L. Tong и соавт. [22] обнаружили в сыворотке у 30—50% больных ХК циркулирующие гиста-минвысвобождающие факторы с характеристиками антител к FcsRI класса IgG. Непрямое доказательство их участия в патогенезе ХК, наблюдаемое при положительном пассивном переносе и проведении внутрикожного теста с аутосывороткой [23], подтвердило мнение, что эти антитела служат причиной образования волдырей и зуда у тех пациентов, у кого в крови они определяются. В связи с полученными научными данными все чаще начали употреблять термин «аутоиммунная крапивница», определяя некоторые формы ХК как аутоиммунное заболевание, хотя, возможно, повсеместное внедрение данного определения не было полностью оправдано из-за отсутствия ясного понимания механизма его развития. Последующий анализ гистаминвысвобождаю-щей активности сыворотки 4 больных ХК показал, что она содержала IgG реже IgM c новой структурой и эпитопами. Эксперименты по ингибированию с использованием человеческого рекомбинантного экстрацеллюлярного фрагмента а-субъединицы высокоаффинного рецептора IgE (FcsRIa) позволили выделить аутоантитела, направленные против FcaRI. Было показано, что эти аутоантитела перекрестно связываются с а-субъединицами FcsRI на тучных клетках и базофилах [20]. Есть предположение, что перекрестно реагирующие аутоантитела, направленные против а-цепи FcsRI и приводящие к активации тучных клеток, могут играть важную роль в патогенетическом механизме ХК. N. Nimii и соавт. [24] обследовали 163 больных ХК, из которых у 98 (60%) тест с аутосывороткой был положительный. В 38 (23%) сывороток гистамин выделялся из большинства базофилов, что служило индикатором присутствия функциональных анти-FcsRI-, анти-IgE-антител или и тех и других. Результаты этого и других исследований с учетом гистологического определения дегрануляции тучных клеток кожи после в/к инъекции аутологичной сыворотки [25] дают веские доказательства, что анти-FcsRI-антитела играют важную роль в патогенезе ХК и, по-видимому, обладают выраженной ги-стаминвысвобождающей активностью. Во многих исследованиях положительный результат теста с аутосывороткой был достоверно связан с этими антителами. С другой стороны, вначале такие аутоантитела не обнаруживались у здоровых лиц или пациентов с физической крапивницей [26], хотя в дальнейших исследованиях они выявлялись у некоторых пациентов без крапивницы, но с аллергическими заболеваниями, а также у здоровых добровольцев [27—31]. Важность определения этих аутоантител несомненна, но все еще требует дальнейшего изучения. Такие антитела были характерны для больных другими аутоиммунными заболеваниями (вульгарная пузырчатка, буллезный пемфигоид, дерматомиозит, системная красная волчанка), но в отличие от больных крапивницей они принадлежали не к подтипу IgG1 или IgG3, а к IgG2 или IgG4 и были не функциональными (т. е. не обладающими гистаминвыс-вобождающей активностью) [32]. Участие системы комплемента в патогенезе аутоиммунной крапивницы Обнаружено, что компонент комплемента С5а может играть ключевую роль в выделении гиста 12 № 5, 2013 мина из нормальных человеческих базофилов in vitro [33]. В настоящее время есть достаточно веские основания полагать, что выделение гистамина из тучных клеток или базофилов, связанное с анти-FcsRI-аутоантителами, также опосредовано через активацию комплемента и выделение С5а [34, 35]. Диагностика аутоиммунной крапивницы Физикальный осмотр обычно малоинформативен при проведении дифференциальной диагностики между аутоиммунной и другими видами крапивницы. Биопсия кожи также мало полезна, и ее результаты практически не различаются при разных видах заболевания. Диагноз аутоиммунной крапивницы можно подтвердить с помощью тестов in vitro и теста с аутосывороткой. Последний характеризуется как чувствительный, быстрый и простой в выполнении кожный провокационный тест (рис. 2). Он заключается во в/к введении 50 мкл (0,05 мл) аутологичной сыворотки крови пациента в область передней поверхности его предплечья (гистамин и физиологический раствор используют как контроль). У пациентов с аутоиммунной крапивницей положительный результат теста будет в виде волдыря с эритемой. Техника проведения теста и другие особенности подробно изложены в ряде публикаций [1, 36]. Кожный тест с аутологичной сывороткой впервые был проведен и описан в 1986 г. [18], после чего получил широкое международное признание как клинический тест, положительный результат которого демонстрирует наличие циркулирующих эндогенных провоспалительных или индуцирующих волдыри факторов у больных крапивницей. Этот кожный тест позволяет in vivo выявить аутореактивность сыворотки больных ХК, поэтому он часто рекомендуется как информативный начальный скрининговый тест для диагностики аутоиммунной крапивницы [37]. Аутореактивность проявляется в виде зудящего волдыря и эритемы в месте в/к введения аутологичной сыворотки. Положительный результат теста можно объяснить активацией тучных или других клеток кожи и высвобождения ими гистамина и других биологически активных веществ под воздействием эндогенных факторов — аутоантител (анти-FcsRI и анти-IgE), находящихся в сыворотке больных аутоиммунной крапивницей. Тем не менее нужно понимать, что аутореактивность еще не окончательное подтверждение аутоиммунной крапивницы, а ее определение — первый шаг в диагностике этой формы крапивницы, свидетельствующий только о возможном наличии аутоантител, активирующих тучные клетки у больных ХК. В дальнейшем наличие функциональных аутоантител при возможности нужно подтверждать с помощью методов диагностики in vitro: теста высвобождения гистамина и иммуноблотинга или иммуноферментного анализа (определение специфичности аутоантител). Тест часто интерпретируют упрощенно, как позволяющий выявить функциональные аутоантитела, подтвердить диагноз аутоиммунной крапивницы с последующим ожиданием хорошего эффекта от им- Рис. 2. Положительный результат теста с аутологичной сывороткой у пациента с аутоиммунной крапивницей и целиакией (реакция на сыворотку в виде папулы и эритемы наблюдается в областях, отмеченных буквами «с» — сыворотка). муномодулирующей терапии. Тем не менее основательные научные доказательства для такого подхода пока отсутствуют. Это связано с некоторым расхождением в интерпретации и оценке важности теста в клинической практике, а также отсутствием его стандартизации. Более того, несмотря на предполагаемую первоочередную роль теста с аутологичной сывороткой в диагностике аутоиммунной крапивницы, диагноз последней, как отмечено выше, также должен включать клинический, иммунологический и другие лабораторные критерии, которые к настоящему времени пока формально не определены. Кроме того, необходимо учитывать, что положительный тест может быть связан с другими гистаминвысвобождающими факторами, которые изучаются в настоящее время. У взрослых пациентов с ХК частота положительных тестов с аутологичной сывороткой (ТАС+) варьирует от 4,1 до 76,5% в зависимости от критериев оценки положительной реакции; среднее значение для этой группы пациентов составляет 43,5—45,5% [36]. У детей с ХК распространенность положительных ответов изучена намного меньше. В одном исследовании у всех 4 детей с ХК наблюдался ТАС+ [29], в другом — у 22 (44,9 %) из 49 [38], в третьем — у 18 (40,9%) из 44 детей [39]. У взрослых пациентов с аллергическими и некоторыми другими заболеваниями дыхательной системы в отдельных исследованиях была показана высокая частота ТАС+ (30—50%), которая в детской популяции оказалась еще выше (до 80%) [27—31]. В 2 исследованиях у 40—50% здоровых добровольцев также получены положительные результаты теста [29, 31]. Клиническое значение такого открытия пока неясно, тем не менее представляет интерес наблюдение таких пациентов, чтобы выяснить, служит ли наличие аутоантител фактором риска развития ХК в дальнейшем и будут ли выявляться эти аутоантитела не только в тесте с аутологичной сывороткой, но и в тесте высвобождения гистамина in vitro. Не выявлено связи между ответом на тест и полом, возрастом, личным или семейным анамнезом атопического заболевания и временем начала забо 13 РОССИЙСКИЙ ЖУРНАЛ КОЖНЫХ И ВЕНЕРИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ левания [38—40]. Тем не менее в одном исследовании показана большая распространенность ТАС+ у женщин (76%), чем у мужчин (35%) [41]. Остается не до конца ясно, каким образом связан положительный ответ на тест с тяжестью заболевания. В нескольких исследованиях было показано, что пациенты с ТАС+ страдали от более тяжелого и длительного течения ХК, у них чаще появлялись системные симптомы и потребность в антигистаминной терапии была выше, чем у пациентов с ТАС— [42—44]. Несмотря на то что в других исследованиях такой зависимости не отмечено [40, 45], принято считать, что у пациентов с ТАС+ крапивница протекает более тяжело, более длительно и плохо поддается лечению антигистаминными средствами. В одном исследовании тест с аутологичной сывороткой оставался положительным даже после наступления ремиссии крапивницы [40], а в другом — наоборот становился отрицательным [25]. В некоторых исследованиях наблюдалась статистически значимая связь между положительным тестом с аутологичной сывороткой и наличием ан-титиреоидных аутоантител при ХК [46, 47], в других — такой связи не отмечали [40, 43]. Есть научные доказательства, подтверждающие связь между определенными молекулами HLA класса II и ХК, что позволяет предположить генетический компонент в патогенезе ХК [5, 48]. Отмечено выраженное увеличение частоты гена DRB1*04 и связанного с ним аллеля DQB1*0302 у больных ХК с ТАС+ по сравнению с больными ХК с ТАС— и здоровыми добровольцами. Генотипы HLA тесно связаны с аутоиммунным заболеванием, что свидетельствует в пользу гипотезы об аутоиммунном генезе крапивницы. В настоящее время для определения аутореактивности при ХК также используется тесты in vitro и, в частности, тест высвобождения гистамина из базо-филов здоровых доноров (с низким и высоким содержанием IgE в крови) под действием сыворотки больных крапивницей [20, 24, 35]. При низком уровне IgE повышается вероятность взаимодействия анти-FcsRI-аутоантител сыворотки с высокоаффинными IgE-рецепторами, при высоком уровне IgE у донора возможно выявление анти-IgE-антител, так как рецепторы насыщены IgE. Иногда в качестве праймирующего агента используется IL-3. Простого количественного теста для выявления анти-FcsRI- и анти-IgE-аутоантител пока не существует. К сожалению, в России на момент публикации обзора тесты in vitro для определения наличия аутоантител и их уровня проводятся только в крупных специализированных лабораториях с научными целями, хотя ситуация может измениться в самом ближайшем будущем. Проведение внутрикожного теста с аутологичной сывороткой и теста высвобождения гистамина из ба-зофилов доноров под воздействием сыворотки больного считается «золотым стандартом» диагностики аутоиммунной крапивницы. У пациентов с функциональными аутоантителами часто наблюдается базопения [8]. Тем не менее уровень базофилов может быть настолько низким, что его трудно адекватно измерить в качестве диагностического маркера аутоиммунной крапивницы с помощью обычного анализатора крови, который применяется в большинстве медицинских учреждений. Другие исследования при аутоиммунной крапивнице проводятся согласно стандартного плана обследования больного ХК и подробно описаны в различных публикациях [1, 36]. Лечение аутоиммунной крапивницы Характерные особенности аутоиммунной крапивницы — длительное течение и устойчивость к антигистаминной терапии. Важно объяснять пациенту природу заболевания, чтобы устранить необоснованные страхи о возможных угрожающих жизни причинах или исключить ненужные исследования. Неседативные антигистаминные препараты 2-го поколения (с учетом суточного появления зуда и высыпаний) применяются в первой линии терапии заболевания. Во многих случаях для контроля симптомов требуется увеличение дневных доз препаратов, вплоть до 4-кратных, добавлением седативного блокатора Н1-гистаминовых рецепторов (Н1-БГ) на ночь. У пациентов с сохраняющимися симптомами, выраженным зудом, АО, нарушением качества жизни необходимо увеличить дозу антигистаминных препаратов (в том числе 1-го поколения) или назначить короткий курс иммуносупрессивной терапии. Системные глюкокортикостероиды часто не оказывают ожидаемого действия и дают выраженные побочные эффекты, поэтому должны использоваться только в редких случаях. Хорошей альтернативой служит циклоспорин, эффективность которого у пациентов с аутоиммунной крапивницей была доказана в рандомизированных клинических исследованиях [49]. Противопоказаниями к назначению препарата являются нарушение функции почек, рак и некоторые другие. Препарат следует использовать с особой осторожностью у пациентов с гипертензией или гиперлипидемией. У пациентов с противопоказаниями к приему циклоспорина альтернативой может служить назначение внутривенно иммуноглобулина или плазмаферез. Обсуждение и заключение Таким образом, у 25—60% [22] пациентов с аутоиммунной крапивницей обнаруживаются аутоантитела, направленные против высокоаффинных IgE-рецепторов тучных клеток и базофилов (анти-FcsRI) и молекул IgE (анти-IgE). Роль этих аутоантител пока до конца не известна, хотя уже нет никаких сомнений, что они являются важным звеном патогенеза аутоиммунной крапивницы. С другой стороны, у многих больных ХК с предполагаемым аутоиммунным или аутореактивным механизмом развития не выявлялись анти-IgE- или анти-FcsRI-антитела с помощью иммуноблоттинга или ELISA [42]. Циркулирующие гистаминвысво-бождающие факторы, которые приводили к появлению крапивницы у таких пациентов, еще только предстоит изучить. Возможно, у некоторых больных положительная реакция на внутрикожное введение 14 № 5, 2013 Рис. 3. Уртикарные высыпания у пациентки с семейной аутоиммунной крапивницей и сопутствующими аутоиммунным тирео-идитом, целиакией и анемией. аутосыворотки связана с действием таких компонентов сыворотки, как специфический фактор тучных клеток или вазоактивные кининоподобные продукты, образующиеся в процессе коагуляции. ХК, связанная с аутоиммунными реакциями, часто склонна к длительному, хроническому течению по сравнению с остальными формами ХК. Кроме того, у пациентов с аутоиммунной крапивницей иногда обнаруживают другие аутоиммунные заболевания, например аутоиммунный тиреоидит [35], системную красную волчанку, ревматоидный артрит, ювенильный ревматоидный артрит, витилиго, пернициозную анемию, инсулинзависимый сахарный диабет и др. [50]. Есть сообщения о семейных случаях аутоиммунной крапивницы, сопутствующего аутоиммунного тирео-идита и целиакии (рис. 3) [51]. Частота данных болезней и выявления характерных для них аутоиммунных маркеров (ревматоидный фактор, антитиреоидные и антинуклеарные антитела и др.) выше у пациентов с подтвержденным наличием гистаминвысвобождаю-щих аутоантител, чем без него [44]. Обобщая вышесказанное, можно сформулировать несколько ключевых положений: • Аутоантитела приводят к выделению гистамина из тучных клеток и базофилов [20, 24]. Основными методами их выявления служат тест с аутологичной сывороткой in vivo и тесты in vitro. • Уровень аутоантител в плазме коррелирует с тяжестью крапивницы [52], а удаление аутоантител обычно приводит к ремиссии заболевания [53]. • У пациентов с аутоиммунной крапивницей часто присутствуют тиреоидные и антинуклеарные антитела, что может указывать на развитие других аутоиммунных заболеваний, например аутоиммунного тиреоидита. • Анти-FcsRI-аутоантитела, как правило, не обнаруживаются у здоровых лиц, пациентов с аллергией или с другими типами ХК [20, 22, 24]. Они могут быть причиной волдыря и эритемы при в/к введении аутологичной сыворотки от пациента с аутоиммунной крапивницей здоровым добровольцам [23] и пациентам, страдающим аллергией [27, 31]. Таким образом, согласно существующим в настоящее время научным доказательствам, хроническая аутоиммунная крапивница соответствует многим, но не всем критериям аутоиммунного заболевания и ее патогенетические факторы, за исключением аутоантител, пока остаются неясными. Кроме того, затруднения вызывает диагностика этой формы крапивницы. Тест с аутологичной сывороткой характеризуется средней специфичностью и чувствительностью, но, как сказано выше, является индикатором присутствия циркулирующих вазоактивных факторов, к которым относят не только аутоантитела. Функциональные исследования in vitro малодоступны и надежность их страдает от изменчивости между базофилами или тучными клетками донора и иммунологически выявляемыми аутоантителами сыворотки больного, которые могут быть, а могут и не быть функциональными. Надеемся, что в ближайшем будущем удастся разработать надежный и легкодоступный тест in vitro для диагностики этой, безусловно, этой формы крапивницы. Выявление аутоиммунной причины заболевания позволяет: 1. Не проводить ненужные и зачастую дорогостоящие исследования для поиска других причин крапивницы. 2. Успокоить пациента, объяснив природу заболевания и избавив от лишних страхов. 3. Исключить бесполезные ограничения в диете. 4. Назначить лечение с учетом особенностей патогенеза.

About the authors

P. V Kolkhir

I.M. Setchenov First Moscow State Medical University

Email: arthate@yandex.ru

O. Yu Olisova

I.M. Setchenov First Moscow State Medical University

N. G Kochergin

I.M. Setchenov First Moscow State Medical University

D. V Ignatyev

I.M. Setchenov First Moscow State Medical University

References

Supplementary files