Minolexin and its place in standard therapy for acne vulgaris

Full Text

Основными факторами в патогенезе развития вульгарных угрей являются гиперпродукция кожного сала, фолликулярный гиперкератоз, воспаление внутри и в окружности сальной железы и размножение бактерий Propionebacteria acne (P acne) [1]. Механизм действия последних остается предметом детального изучения ученых (см. рисунок). Установлено, что P acne способны взаимодействовать с маркерами врожденного иммунитета, такими как Юлл-подобные (TLR) и протеазоактивиру-емые рецепторы (PAR) [2-4]. TLR (Toll-like receptor) - трансмембранные клеточные рецепторы, являются частью иммунной системы, а именно врожденного иммунитета, и располагаются в барьерных тканях (кожа и слизистые оболочки, пищеварительный тракт, легкие). В эпидермисе TLR экспрессируются на эпителиоцитах, кератиноцитах, клетках Лангерганса, макрофагах, моноцитах, гранулоцитах, принимая непосредственное участие в формировании антимикробного ответа [2, 3]. TLR распознают патогенассоциированные молекулярные паттерны (PAMP) микроорганизмов (бактерий, дрожжеподобных грибков или вирусов), и нарушения в процессах рецепции приводят к дис-координации ответных реакций организма. Мутации в генах этих рецепторов повышают риск развития инфекционных заболеваний, а также хронических воспалительных заболеваний кожи [4]. При гистологическом исследовании биоптатов из очагов пораженной кожи больных вульгарными угрями обнаружено повышение экспрессии TLR2 на макрофагах, локализованных вокруг волосяных фолликулов, а также TLR4 на кератиноцитах эпидермиса в очагах поражения, причем установлено, что лигандом для TLR2 является основной компонент клеточной стенки P acnes - пептидогликан, а для TLR4, предположительно, липополисахари-ды клеточной стенки P. acnes [3]. Поскольку про- Сведения об авторах: Снарская Елена Сергеевна, доктор мед. наук, профессор (snarskaya-dok@mail.ru); Кузнецова Екатерина Владимировна - аспирант (kuznetsova-ek@bk.ru); Минакова Мария Эммануиловна - главный врач. пионобактерии акне практически неуязвимы для нейтрофилов и моноцитов человека, то первичной реакцией является способность врожденного иммунитета подавлять агрессию возбудителя. Активность P acnes приводит к выработке большого количества провоспалительных цитокинов, миграции моноцитов, нейтрофилов и лимфоцитов в ткани, окружающую сальную железу. Устойчивость этих бактерий и дефект В-клеточного ответа приводят к персистенции возбудителя и выработке еще большего количества цитокинов, возникает порочный круг и интенсивное хроническое воспаление становится основным симптомом заболевания. Посредством TLR2 происходит активация макрофагов в сальных фолликулах и моноцитах крови, стимуляция продукции провоспалительных цитокинов - интерлейкинов (ИЛ-8, ИЛ-6, ИЛ-12, ИЛ-1а, ИЛ-ф), а также ферментов, расщепляющих триглицериды кожного сала на свободные жирные кислоты, раздражающие фолликулярные клетки, повышается экспрессия антимикробных пептидов себоцитов и кератиноци-тов. P. acne секретируют липазы, факторы хемотаксиса, порфирины, которые посредством генерации активных форм кислорода вызывают повреждение кератиноцитов и воспаление [2-4]. Другим компонентом системы врожденного иммунитета являются PAR, их экспрессия керати-ноцитами также выявлена под влиянием экзогенных протеаз P. acne [5]. PAR участвуют в регуляции барьерной функции эпидермиса, процессах воспаления, пигментации, зуда и заживления ран. Роль PAR в патогенезе угревой болезни состоит в индукции и усилении имеющегося воспалительного процесса посредством усиления экспрессии ИЛ-1а, фактора некроза опухолей а, человеческого Р-дефензина 2 (hBD2), матриксных металлопроте-иназ (ММП-1, ММП-2, ММП-3, ММП-9, ММП-13) [6, 7]. hBD2 дает хемотаксический эффект в отношении нейтрофилов, а ММП участвуют в разрушении межклеточного матрикса, усиливая повреждение сально-волосяного фолликула и способствуя Corresponding author: Snarskaya Elena, MD, PhD, D.Sc, prof. (snarskaya-dok@mail.ru). 56 № 3, 2014 Кератиноцит Протеазы ИЛ-8 Цитокин PI ► Воспаление hBD2 Матриксные метаплопротеиназы Факторы хемотаксиса ИЛ-8 Цитокин PI hBD2 ММП Приток клеток воспаления Разрушение ->• межклеточного матрикса Гиперсеборея Сальная железа t Липогенеза I CRH/CRH-R1 I IGF/IGF-R IIGF/IGF-11R 1иЛ-1а t Трансглутаминаз I Интегринов t Филлагрина |К1, К10, К11 |К6, К16 ->■ Г иперпролиферация Аномальная дифференцировка Гиперкератоз и адгезия Роль P. acne в патогенезе вульгарных угрей. таким образом распространению воспалительного процесса в дерме [4]. Помимо воздействия на функцию кератиноци-тов, P acne играет важную роль в продукции себу-ма сальной железой, усиливая ее за счет активации липогенеза через кортикотропин-рилизинг-гормон (CRH/CRH-R1) и инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF/IGF-R) и их рецепторы. IGF, кроме того, усиливает пролиферацию кератиноцитов и участвует в регуляции их дифференцировки [4, 7]. CRH напрямую индуцирует синтез липидов и увеличивает экспрессию мРНК 3р-гидрокси-стероиддегидрогеназы - фермента, конвертирующего дегидроэпиандростерон в тестостерон в себоци-тах человека. Кроме того, CRH принимают участие в регуляции процесса воспаления путем прямого паракринного эффекта, реализующегося через дегрануляцию тучных клеток, являющихся главными иммунными мишенями CRH [6]. Таким образом, Р. acne принимают участие во многих процессах патогенеза вульгарных угрей, включая воспаление, гиперкератоз и избыточную продукцию себума, что обусловливает необходимость его эрадикации и является важным компонентом комплексной терапии. Успешный выбор проти-воугревых препаратов и линий лечебного ухода за кожей основан прежде всего на квалифицированной оценке стадии заболевания с обязательным учетом индивидуальных особенностей каждого больного. При длительном течении заболевания с частыми обо стрениями процесса даже легкая и средняя степени тяжести акне могут привести к формированию сим-птомокомплекса постакне, при этом оеобую сложность в терапии представляет сочетание первичных островоспалительных элементов акне, возникающих на фоне вторичных изменений кожи. В таких случаях добиться выраженного косметического эффекта достаточно сложно и воздействовать на кожу следует последовательно и длительно, в течение нескольких сроков обновления эпителия. В лечении множественных диссеминированных папуло-пусту-лезных или инфильтративных, узловато-кистозных форм заболевания целесообразно проведение курса антибактериальной терапии [5, 8, 9]. Длительность применения системных антибиотиков обычно составляет 6-8 нед (максимально 18 нед). Согласно Европейским рекомендациям (см. таблицу) в лечении легких и средних форм вульгарных угрей целесообразно сочетать пероральный прием антибиотиков с наружными средствами, содержащими ретиноиды или бензоилпероксид, у женщин возможно их сочетание с гормональной терапией [9]. Кроме того, не следует назначать относящиеся к разным группам антибактериальные препараты для перорального и системного применения [9]. Антибиотики группы тетрациклина, включающие доксициклин, тетрациклин, миноциклин, являются основными в схемах лечения акне [10, 11]. Минолексин® (ОАО "АВВА РУС", Россия), основным действующим веществом которого является 57 РОССИЙСКИЙ ЖУРНАЛ КОЖНЫХ И ВЕНЕРИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ Европейские рекомендации по лечению вульгарных угрей, 2012 г. [9] Рекомендации Комедональ-ное акне Акне легкой и средней степени тяжести Тяжелое папуло-пустулезное/ среднетяжелое узловатое акне Тяжелое узловатое/ конглобатное акне Низкая степень рекомендаций Азелаино-вая кислота или БПО Синий цвет или Цинк перорально или Топический эритромицин + изотретиноин (ф.к.) или Системный антибиотик + БПО Системный антибиотик + БПО или Системный антибиотик + адапален или Системный антибиотик + адапален + БПО (ф.к.) Альтернативное лечение для женщин Топический эритромицин + третиноин (ф.к.) или Системный антибиотик + БПО или Системный антибиотик + азелаиновая кислота или Системный антибиотик + адапален + БПО (ф.к.) Гормональная терапия + топическое лечение или Гормональная терапия + системные антибиотики Гормональная терапия + системные антибиотики миноциклин, относится к природным антибиотикам 2-го поколения группы тетрациклинов. Антимикробный спектр миноциклина сходен с таковым доксициклина, однако миноциклин проявляет большую ингибирующую активность по отношению к стафилококкам. Минолексин отличается целым рядом преимуществ и является препаратом первой линии в лечении вульгарных угрей [12, 13]. Преимущества Минолексина: • Менее выраженные фотосенсибилизирующие свойства. Фоточувствительность пациентов при применении препарата Минолексин проявляется в меньшей степени, в отличие от других препаратов группы тетрациклинов, что позволяет проводить курс терапии данным препаратом независимо от времени года [12, 13]. • Комплаентность. Минолексин имеет удобный режим дозирования - суточная доза применяется в 1 или 2 приема, тогда как для других представителей группы тетра-циклинов предусмотрен более частый прием. • При применении Минолексина достигаются высокие концентрации действующего вещества в органах и тканях организма. Концентрация в крови и тканях, как правило, от 2 до 4 раз выше по сравнению с концентрацией при лечении другими препаратами группы тетрацикли-нов [14]. Эквивалентный уровень в крови и тканях достигается как при пероральном, так и при внутривенном способе введения. Период полураспада длительный - 11-23 ч. • Минолексин обладает более широким спектром антимикробной активности. По отношению к ряду патогенов миноциклин проявляет гораздо большую противомикробную актив ность, чем другие тетрациклины. In vitro миноциклин ингибирует рост золотистого и коагулазонегативного стафилококка, в частности метициллинрезистентного золотистого стафилококка и метициллинрезистентно-го штамма S.epidermidis [15]. • Низкая частота развития резистентности бактерий. Применение Минолексина практически не несет риска возникновения антибиотикорезистентных штаммов, в отличие от других представителей группы тетрациклинов, применение которых может привести к развитию толерантности к проводимому лечению [13-15]. Одним из механизмов развития устойчивости к антибактериальным препаратам является увеличение липидного слоя клеточной стенки бактерии, что в свою очередь приводит к затруднению проникновения молекул антибиотика в клетку патогенов. Особенности химической структуры молекулы миноциклина делают его самым жирорастворимым антибиотиком среди всех тетрациклиновых антибиотиков и, следовательно, способным проникать через липидный слой бактерий. Было показано [15], что резистентность антимикробной флоры к препаратам группы тетрациклина составляет 20%, а эритромицина - 50%, причем доксициклин и миноциклин дают меньше побочных эффектов, так как обладают большим периодом полураспада по сравнению с тетрациклином. Высокая растворимость и всасываемость минимизируют эффект абсорбции пищей, что позволяет принимать препарат во время еды [13, 14]. По сравнению с тетрациклином и доксициклином концентрация миноциклина в коже на 47% выше, чем в сыворотке крови, так как он отличается способностью к кумуляции в дерме, кроме того, высокая ли-пофильность препарата усиливает его способность проникать непосредственно в сальные железы, что 58 № 3, 2014 обеспечивает быстрое наступление клинического улучшения [13-15]. Интерес представляет исследование H. Torok [14], включающее 233 пациента с различной степенью тяжести акне, получавших Минолексин (по 1, 2 или 3 мг/кг миноциклина) или плацебо ежедневно в течение 12 нед. Результаты исследования показали, что число воспалительных элементов у пациентов, получающих лечение Минолексином, уменьшилось на 46,6-56,8%, причем не отмечено дозозависимого эффекта. Данное исследование подтверждает возможность дозирования препарата из расчета 1 мг на 1 кг массы тела больного ежедневно, одобренного FDA (Food and Drug Administration) в США в 2006 г. [13, 15]. Альтернативный режим дозирования препарата - 50-100 мг 1-2 раза в день. Другое исследование, посвященное комбинации перорального приема миноциклина с местным применением крема, содержащего 20% азелаино-вой кислоты, акцентирует внимание на значительно меньшей частоте побочных местных эффектов, включающих жжение и зуд, в группе пациентов, сочетанно применяющих данные препараты (36,5 против 65,7%), что позволяет сделать вывод о высокой эффективности подобного режима лечения [16]. Таким образом, Миноциклин является высокоэффективным препаратом для лечения среднетяжелых и тяжелых форм acne vulgaris и включен в Европейские рекомендации по лечению угревой болезни. Препарат дает выраженный бактериостатический эффект и обладает высоким уровнем липофильно-сти, быстро проникает через липидный слой бактерий и интенсивно кумулируется в сальных железах. Минолексин разрешен к применению у детей с 8 лет, предусмотрен различный режим дозирования препарата (50-100 мг 1-2 раза в день или 1 мг/кг 1 раз в день), что позволяет минимизировать возможные побочные эффекты. С 2014 г. препарат Минолексин® (ОАО "АВВА РУС", Россия) зарегистрирован в РФ и стал доступен для широкого применения.

About the authors

E. S Snarskaya

I.M. Setchenov First Moscow Medical University

Email: snarskaya-dok@mail.ru

M. E Minakova

Center of Cutaneous and Sexually-Transmitted Diseases

Ramenskoe, Moscow region, Russia

E. V Kuznetsova

I.M. Setchenov First Moscow Medical University

Email: kuznetsova-ek@bk.ru

References

Supplementary files