A new immunobiological method of extracorporeal photochemotherapy for circumscribed scleroderma

Full Text

Ограниченная склеродермия (ОС) - аутоиммунное заболевание соединительной ткани многофакторного генеза, характеризующееся очаговыми воспалительно-склеротическими изменениями кожи и подлежащих тканей без вовлечения в патологический процесс внутренних органов [1-4]. Заболеваемость ОС колеблется в пределах 2-4 случаев на 100 тыс. населения [5]. Пик ее прихо- дится на период наиболее трудоспособного возраста (30-40 лет), в 75% случаев болеют женщины [6]. У 0,9-5,7% больных ОС прогрессирует в системную форму [4, 7]. Медикаментозная терапия ОС является сложной задачей как в связи с ее недостаточной клинической эффективностью и непродолжительностью ремиссии, так и из-за развития связанных с ней осложнений [8]. Так, препараты пенициллина вызывают аллергические реакции (анафилактический шок, крапивницу, отек Квинке, бронхоспазм), нарушение насосной функции миокарда и др. [9]. Системные глюкокортикоиды не только вызывают многочисленные осложнения (артериальную гипертензию, аритмию, панкреатит, язву желудка и т. д.), но и эффективны только на воспалительной стадии болезни, а на уже сформировавшиеся очаги фиброза влияния не оказывают [8, 10]. При лечении D-пеницилламином описано возникновение побочных эффектов в виде лейкопении и тромбоцитопении, эрозивно-язвенного поражения слизистых оболочек, протеинурии, развития гломерулонефрита [11]. Эффект от противомалярийных препаратов также недостаточно выражен и наступает медленно, в сроки до 6 мес [12]. Все перечисленное диктует необходимость поиска новых подходов к лечению ОС. В этой связи мы обратили внимание на перспективный метод лечения аутоиммунных заболеваний - фотоферез, метод экстракорпоральной фотохимиотерапии (ЭФХТ), который является методом выбора для лечения больных эритродермической формой грибовидного микоза и синдромом Сезари [13, 14]. Имеются также многочисленные данные об успешном применении ЭФХТ в лечении атопического дерматита [15], вульгарной пузырчатки [16], псори- атического артрита [17], саркомы Капоши [18]. При лечении склеродермии, включая ОС, метод ЭФХТ пока не нашел широкого применения [19]. Наличие иммунологических нарушений в патогенезе ОС с мононуклеарной инфильтрацией пораженных тканей [20, 21] послужило для нас основанием для проведения исследования по изучению клинической эффективности ЭФХТ. Материалы и методы Под нашим наблюдением находились 50 больных ОС (4 мужчин и 46 женщин) в возрасте от 16 до 68 лет (средний возраст 47,5 ± 14,8 года). У 39 (78%) пациентов - бляшечный вариант ОС, у 8 (16%) - линейный, у 3 (6%) - очень ранней системной склеродермии. С целью получения репрезентативных данных об эффективности метода ЭФХТ при ОС пациентов разделили на две группы. В основную группу включили 25 пациентов, получавших стандартную терапию (пенициллин, лидазу, сосудистые препараты) в комплексе с ЭФХТ, из них ранее 17 (68%) неоднократно получали курсы стандартной терапии, а 4 (16%) также безуспешно принимали внутрь делагил, плаквенил, преднизолон. В контрольную группу вошли 25 пациентов, получавших только стандартную терапию. Методика ЭФХТ заключалась в выделении моно- нуклеарных клеток с помощью клеточного сепаратора Haemonetics MCS+ по протоколу RBCP (выделение стволовых клеток). За одну процедуру выделяли от 40 до 70 мл концентрата мононуклеарных клеток, которые ресуспен- дировали в 0,9% растворе хлористого натрия, доводя общий объем до 200 мл. Клеточную суспензию подвергали УФ-воздействию на аппарате УФО «ЮЛИЯ» при длине Сравнительная оценка результатов лечения в основной и контрольной группах (M ± т) (p < 0,001) Индекс снижения Основная Контрольная группа группа Снижение интенсивности эритемы (Иэ), % 92,19 ± 7,06 58,81 ± 7,67 Снижение интенсивности индурации (Ии), % 31,74 ± 4,06 16,84 ± 4,93 Снижение площади поражения (Ип), % 15,73 ± 3,47 5,3 ± 1,64 Снижение mRODNAN Skin Score, % 27,4 ± 4,88 5,53 ± 1,22 волны 320-380 нм. Общая доза экспозиции составляла 0,8-1,2 Дж/см2. В качестве фотосенсибилизатора использовали 8-метоксипсорален (аммифурин) в дозе 0,6 мг/кг, который пациент принимал за 2 ч до процедуры. После облучения клетки реинфузировали в течение 30 мин. Курс лечения включал 4 сеанса, проводимых через 1-2 дня. Полученные результаты обрабатывали методами статистического и корреляционного анализа с помощью пакета анализа MS Office 2007 для Windows 7 и программы Statistica v. 6.0. Результаты и обсуждение Для оценки клинической эффективности учитывали динамику объективных клинических проявлений (интенсивности эритемы, индурации, площади поражения), изменения субъективных ощущений (зуда, чувства стягивания кожи). Динамику интенсивности эритемы и индурации очагов поражения оценивали в баллах от 0 до 3 до и после лечения: 0 - отсутствие признака, 1 - легкая выраженность, 2 - умеренная выраженность, 3 - значительная выраженность. Площадь поражения измеряли в см2. Для итоговой оценки эффективности лечения у каждого больного рассчитывали индексы относительного уменьшения клинических признаков (в %): снижения выраженности эритемы, снижения интенсивности индурации и площади поражения. Далее по формуле выводили суммарный индекс относительного уменьшения поражения кожи: Ик = [Иэ + (Ип + Ии):2] / 2, где Ик - индекс относительного уменьшения поражения кожи, Иэ - индекс снижения интенсивности эритемы, Ип - индекс снижения площади поражения, Ии -индекс снижения интенсивности индурации. Результаты лечения, если Ик составлял 95% и более, трактовали как клиническое выздоровление, 51-94% - значительное улучшение, 25-50% - улучшение, менее 25% - отсутствие эффекта. Также для оценки динамики степени склероза и площади поражения до и после лечения использовали модифицированную методику балльной оценки mRODNAN Skin Score. Процедуру ЭФХТ все больные перенесли удовлетворительно, осложнений и побочных эффектов не отмечено. После курса лечения венчик гиперемии у 10 пациентов основной группы разрешился полностью, у остальных 15 сохранялась слабо выраженная гиперемия, бляшки значительно размягчились, площадь поражения уменьшилась на 15,73 ±_3,47% по сравнению с исходным уровнем. Индекс mRODNAN Skin Score уменьшился до 11 ± 2,92 балла (р < 0,001), что составило 33,2 ± 5,3% по сравнению с исходным уровнем. Среднее значение Ик (M ± т) после комплексного лечения с применением ЭФХТ составило 57,96 ± 4,38%. Среди них у 24 (96%) пациентов результаты трактовали как значительное улучшение (Ик > 50%), у 1 (4%) - как улучшение (25% < Ик < 50%) (см. таблицу). Зуд и чувство стягивания кожи разрешились у всех пациентов. В контрольной группе после курса лечения венчик гиперемии сохранялся у всех пациентов, бляшки 96 96 100-1 80- 100-. 80604020- 60- 40- 20- 8 AJ 0 1 0- Пи Иэ Ии Ик Значительное Улучшение Без улучшения улучшение I | Основная группа Щ Контрольная группа Рис. 1. Результаты лечения пациентов основной и контрольной групп. размягчились незначительно, площадь поражения уменьшилась лишь на 5,53 ± 1,22% по сравнению с исходным уровнем. Индекс mRODNAN Skin Score снизился до 11,96 ± 2,92 балла (р < 0,001). Среднее значение Ик (M± т) составило 34,94 ± 4,23%. Среди них у 24 (96%) пациентов наблюдали улучшение (23% < Ик < 50%), у 2 (8%) пациентов не удалось добиться достаточно значимого клинического улучшения (Ик < 25%). Результаты лечения пациентов обеих групп представлены в таблице и на рис. 1. В основной группе наиболее выраженный клинический эффект достигнут у пациентов c продолжительностью болезни не более 3 лет. После комплексного лечения венчик гиперемии разрешился полностью у 47% пациентов, в остальных случаях оставалась легкая гиперемия, интенсивность эритемы снизилась на 95,46 ± 5,66%, интенсивность инду- рации - на 32,62 ± 3,66%, площадь индурации - на 17,41 ± 2,28% (р < 0,001), Ик составил 60,24 ± 2,71%, индекс mRODNAN Skin Score снизился с 14,47 ± 3,71 до 10,12 ± 2,18 балла (на 29,5 ± 4,12%; р < 0,001). У пациентов с длительностью болезни от 3 до 7 лет клинический эффект был менее выражен и после комплексного лечения сохранялся венчик гиперемии, но значительно побледневший; интенсивность эритемы снизилась на 85,22 ± 4,04%; интенсивность индурации - на 28,87 ± 4,48%, площадь индурации - на 12,16 ± 2,83% (р < 0,001); Ик составил 53,12 ± 3,1%; индекс mRODNAN Skin Score снизился с 16,75 ± 4,83 до 12,88 ± 3,52 балла (снижение на 22,93 ± 3,03%) (р < 0,001). При этом мы отметили, что у больных с заболеванием не более 3 лет эффективность лечения не зависела от степени тяжести и распространенности па- Щ Пациенты с течением заболевания не более 3 лет | | Пациенты с течением заболевания от 3 до 7 лет Рис. 2. Результаты лечения пациентов основной группы в зависимости от продолжительности заболевания. тологического процесса, а на сроке более 3 лет даже при менее выраженном патологическом процессе эффективность терапии была ниже (рис. 2). Что касается продолжительности ремиссии, то в основной группе при длительности заболевания до 3 лет она составляла 8,0 ± 0,95 мес, при сроке более 3 лет - 6 ± 0,82 мес. У пациентов контрольной группы продолжительность ремиссии составила 3 ± 0,7 мес. Приводим клиническое наблюдение применения ЭФХТ в лечении ограниченной склеродермии. Больной Б., 35 лет, поступил в отделение дерматовенерологии и дерматоонкологии МОНИКИ с жалобами на множественные очаги на коже туловища, конечностей, ощущение стягивания кожи, зуд. Болен с марта 2009 г., когда впервые на коже живота отметил появление розового уплотненного пятна размером с ладонь ребенка. Дерматолог по месту жительства поставил диагноз бляшечной склеродермии и направил на лечение в МОККВД. Больного госпитализировали в отделение дерматовенерологии и дерматоонкологии МОНИКИ им М.Ф. Владимирского. В течение 2009-2011 гг. в отделении МОНИКИ и по месту жительства неоднократно получал стандартную терапию (пенициллин, лонгидаза, натрия аденозин трифосфат (АТФ), трентал, ксантинола никотинат; наружно гель троксевазин, 20% раствор ди- мексида). На фоне лечения отмечалось улучшение в виде разрешения венчиков гиперемии, однако продолжали появляться новые очаги, длительность ремиссии не превышала 2 мес. Настоящее обострение в течение месяца связывает с перенесенным психоэмоциональным стрессом. При осмотре: патологический процесс локализован на коже груди, живота, спины, бедер, голеней, левой стопы. Представлен бляшками цвета «слоновой кости» размером от 2x4 до 13x24 см, плотной консистенции с участками "I I mRODNAN Skin Score ш \ f Склеротическая бляшка Венчик гиперемии Рис. 3. Больной Б. Бляшечная склеродермия. а - до лечения; б - после лечения с применением ЭФХТ; продолжительность ремиссии 8 мес. атрофии и выраженным венчиком гиперемии шириной 0. 3.0,5 см. Индекс mRodnan составил 21 балл. Клинический диагноз: бляшечная склеродермия, обострение (рис. 3, а). Сопутствующие заболевания: хронический тонзиллит, вегетососудистая дистония, аутоиммунный тиреоидит, узловой нетоксический зоб. Больному проведено комплексное лечение с применением ЭФХТ и стандартной терапии: пенициллин 500 000 ЕД 4 раза в сутки (10 дней) внутримышечно (в/м), лидаза 64 ЕД ежедневно в/м (10 дней), АТФ 2 мл в/м (10 дней), ксантинола никотинат внутрь по 0,15 г 3 раза в сутки, аевит внутрь по 0,2 г 3 раза в сутки; наружно гель троксевазин, раствор 20% димексида. Побочных реакций и осложнений в процессе лечения не выявлено. Отмечалась выраженная положительная динамика со стороны кожного процесса. После лечения венчики гиперемии разрешились полностью, индекс mRODNAN составил 14 баллов. У пациента было достигнуто значительное улучшение (Ик более 50%). Продолжительность ремиссии 8 мес (рис. 3, б). Таким образом, включение в стандартный протокол лечения больных ОС метода ЭФХТ в качестве адъювантной терапии позволяет в кратчайшие сроки добиться выраженного клинического эффекта. Метод наиболее эффективен на сроке болезни до 3 лет. Отсутствие побочных эффектов и реакций, свойственных гормональной и иммуносупрессив- ной лекарственной терапии, дает основание ставить вопрос о включении ЭФХТ в 1-ю линию лечения ОС.

About the authors

Vladimir A. Molochkov

M.F. Vladimirsky Moscow Regional Research and Clinical Institute

Email: derma@monikiweb.ru
MD, PhD, DSc, prof. 129110, Moscow, Russia

A. V Molochkov

M.F. Vladimirsky Moscow Regional Research and Clinical Institute

Email: Antmd@yandex.ru
129110, Moscow, Russia

A. V Kildyushevsky

M.F. Vladimirsky Moscow Regional Research and Clinical Institute

Email: kildushev@yandex.ru
129110, Moscow, Russia

O. A Fomina

M.F. Vladimirsky Moscow Regional Research and Clinical Institute

Email: dr.fominaoa@gmail.com
129110, Moscow, Russia

References

Supplementary files