Metatypical basal cell carcinoma in young man

Full Text

Злокачественные эпителиальные новообразования кожи занимают первые места в структуре онкологических заболеваний как в нашей стране, так и за рубежом [1]. В России немеланомные злокачественные новообразования кожи у мужчин занимают третье место, уступая раку легких и предстательной железы; у женщин - находятся на втором месте после рака молочной железы. В нашей стране заболеваемость раком кожи в южных регионах в 2- 3 раза превышает аналогичные показатели в северных областях [1]. Метатипический рак кожи (МТР) (син.: базосквамоз- ная эпителиома, метатипическая базалиома) - эпителиальная опухоль, занимающая пpомежуточное положение между базально-клеточным и плоскоклеточным pаком, что отpажено в названии опухоли (мета - между), и хаpактеpизующаяся гистологическими чеpтами базалиомы и плоскоклеточного pака, обладающего способностью к метастазированию [2, 3]. J. Darier и M. Ferrand [4] обpатили внимание на существование двух типов базосквамозных эпителиом. Пеpвый тип они назвали смешанным, для него была хаpактеpна локальная кеpатинизация клеток с обpазованием жемчужин с коллоидным или паpакеpатотическим центром. Втоpой тип - пpомежуточный, хаpактеpизовался наpужным pядом мелких темно-окpашенных базалоидных клеток и внутренней зоной, состоящей из более ^упных светлых клеток с эозинофильной цитоплазмой. Полагают, что смешанный тип пpедставляет собой кеpатотическую базали- ому, а пpомежуточный - базалиому с диффеpенциpовкой в два типа клеток. Возможно также, что смешанный тип может быть опухолью-столкновением, когда плоскоклеточный pак со^^асается с базалиомой. Скоpее всего, в этих случаях плоскоклеточный pак pазвивается вгоpично к базалиоме, котоpая, как ожоги и тpофические язвы, может стимулиpовать его pазвитие. Однако пpи этом нужно исключить возможность псевдокаpциноматозной гипеpплазии на фоне базалиомы [4-6]. Наиболее полно ваpианты плоскоклеточной диффеpенциpовки ^и базалиоме пpедставлены в pаботе O. Braun-Falco и соавт. [6]. Автоpы pассматpивают 4 возможных ваpианта ее pазвития: - в pезультате столкновения двух независимых опухолей - базалиомы и плоскоклеточного p3ra (ПСТ), поскольку они часто локализуются на одинаковых излюбленных зонах кожи. Гистологически ^и этом видны два отдельных типа клеток, ^aTOphE граничат доуг с дpугом и слегка смешиваются (опухоль-столкновение); - ^и кеpатотической базалиоме (син.; тpихобазалиома, смешанный тип базалиом) - базалиоме фолликуляpного пpоисхождения, пpи котоpой имеются пpизнаки кеpатинизации, в остальном же не отличающейся от типичных базалиом; - ^и аденоидно-плоскоклеточном pаке кожи, имеющем соответствующие гистологические и иммуногистохи- мические пpизнаки плоскоклеточного pака с железистым строением; его легко спутать с железистой базалиомой и можно pассматpивать как пеpекpещивающиеся опухоли; - ^и метатипической базалиоме (син.: пpомежуточный тип по J. Darier, M. Ferrand [4]) - уникальной, pедкой опухоли, возможно, pазновидности pентгеноpезистентной базалиомы, котоpую гистологически тpудно диффеpенциpовать от низкодиффеpенциpованной базалиомы и ПКР кожи. Именно эта, четвертая pазновидность опухоли, как особый вид базалиомы с элементами плоскоклеточной диффеpенциpовки, за счет своих моpфологических особенностей пpиобpетает новые качества и выделяется как особый вид, имеющий высокий инвазивный потенциал и способность к метастазиpованию [5-9]. В развитии МТР большое значение имеет воздействие ряда экологических факторов - длительная и интенсивная инсоляция, ионизирующее излучение, химические канцерогены, генетические и иммунологические особенности организма, в том числе возрастного характера, которые могут вести к активации онкогенов или к инактивации генов-супрессоров [3]. ^и МТР, как и пpи дpугих эпителиальных опухолях (базально-клеточном - БКР и ПКР), вьфажена иммунная реакция на опухолевую ткань, котоpая выявляется с помощью ^ямой реакции иммунофлюоресценции (ГИФ) с использованием меченных флюоpесцеином иммуноглобулиновых фpакций сывоpоток ^отав IgA, IgM, IgG и С3-компонента комплемента [3, 9-11]. Нами ранее было выявлено, что для МТР характерным признаком является наличие опухоль-ассо- циированного вторичного иммунодефицита с признаками целого спектра аутоиммунных нарушений: увеличения содержания антител (АТ), циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), С5, С5а, дисбалансом спектра цитокинов - стимуляции ТЬ2-ответа с понижением Th1/Th2 на фоне резкого повышения содержания интерлейкинов (IL) IL-5 (в 2 раза), IL-10 (в 3 раза), IL-10 (в 4 раза), увеличения IL-1P и субпопуляций дендритных клеток при значительном снижении IL-7, IL-9, IL-13 (в 4 раза) и выраженной недостаточности адгезионного пула, обеспечивающего стабильность стромы опухоли (снижение выработки адгезинов, селектинов, Е-кадхерина) [13-16]. МТР развивается из зародышевого слоя эпидермиса и эпителия придатков кожи, часто на фоне предшествующей рецидивирующей язвенной формы БКР, и в большинстве случаев является следующим этапом прогрессии опухоли, что было нами продемонстрировано на экспериментальной модели на животных [16]. Также были выявлены и им- муногистохимические особенности МТР кожи, при котором наблюдается интенсивная экспрессия матриксных металлопротеиназ (ММР) - ММР-1 и ММР-9 при выраженном снижении уровня экспрессии их тканевых ингибиторов (TIMP) - TIMP-1 и особенно TIMP-2 вплоть до отрицательной реакции, при этом PCNA (ядерный антиген пролиферирующих клеток) определялся в 85-90% опухолевых клеток, опухолевый белок Р53 - в 50-72% опухолевых клеток при положительной реакции на высокомолекулярный цитокератин [15, 16]. МТР развивается преимущественно во второй половине жизни, в возрасте от 40 до 80 лет, чаще страдают женщины. Частота встречаемости МТР составляет 4,5% в структуре БКР и 8,5% среди ее язвенной разновидности. Средняя продолжительность онкологического анамнеза с момента первичной диагностики базально-клеточного рака кожи до диагностики МТР составляет 7,7 года. Наиболее часто МТР локализуется на лице, особенно в области носа и ушных раковин, несколько реже в области висков, лба, волосистой части головы, шеи, спины, возможна локализация на конечностях, что нетипично для базалиом, а также на языке, гортани, глотке [14]. При анализе 988 случаев язвенной разновидности БКР и 91 случая МТР по 16 клиническим параметрам, разработанным нами ранее [14], было выявлено, что средний возраст больных язвенной формой БКР составил 55,3 ± 1,2 года, МТР - 62,9 ± 2,0 года, средняя давность онкологического анамнеза 5,1 ± 0,5 года при язвенной разновидности БКР и 7,7 ± 1,7 года при МТР. При наличии у 57% больных язвенными формами БКР рецидивирующего характера течения процесса мы не наблюдали случаев их метастазирования на протяжении многих лет, в то время как при МТР из 91 случая в одном (около 1%) были выявлены метастазы в лимфатических узлах и коже. Преимущественная локализация язвенного БКР и МТР почти полностью совпадала. Чаще поражалась кожа головы, носа, щек; несколько реже - периорбитальная зона, виски, лоб и область носогубного треугольника, околоушной зоны, подбородка. Рецидивирующее течение язвенных форм БКР предшествовало диагностике МТР в 60% случаев, особенно при давности онкологического анамнеза более 5 лет. Для МТР были характерны более значительные размеры опухоли, чем при язвенных разновидностях БКР (средний размер опухоли при язвенном БКР составил 1,5 ± 0,7 см, а при МТР - 2,5 ± 0,8 см), при БКР 66% опухолей соответствовали стадии ТШ0М0 при размере опухоли до 1 см, а при МТР 41,7% опухолей соответствовали стадии ТШ0М0, при этом размеры опухоли варьировали от 1 до 2 см, в 38,4% случаев МТР величина опухоли была в пределах 2-5 см (Т2ШМ0), а в 19,9% случаев превышала их. При этом язвенные формы БКР в основной своей массе (804 случая, или 81,3%) имели язвенный дефект I степени, при МТР I степень изъязвления наблюдалась лишь у 16,6% больных, в то время как у 64,8% больных МТР наблюдалась II степень и у 18,6% - III степень изъязвления. Рис. 1. Больной А. Метатипический рак кожи левой щеки. а - до лечения; б - в процессе комплексной терапии (15-й день лечения); в - через 2 мес после комплексной терапии. МТР может развиваться на неизмененной коже или чаще - как рецидив базалиомы, особенно ее язвенно- нодулярной формы; нередко это 2-й или 3-й рецидив предшествующей опухоли. Обычно очаг МТР бывает солитарным [15], однако описаны случаи множественных очагов у одного больного [9, 16]. Клиническая картина МТР в 95% случаев представляет собой язвенный опухолевый очаг, размером от 1 до 3 см в диаметре, соответствующий стадиям Т1-Т2 (по системе TNM); язвенный дефект чаще неправильной формы с неровными обрывистыми или подрытыми краями, дно покрыто темно-коричневой слоистой грубой коркой, довольно легко отторгающейся даже при легкой травматизации, сопровождается кровоточивостью; обнажающееся дно обычно неровное, имеет ярко-розовую сочную поверхность, глубина язвы составляет 2-3 мм, местами выражен некроз. Приподнятые края язвы местами имеют валикообразный характер, зона гиперемии обычно не более 5 мм. Опухоль имеет уплотнение в основании и сопровождается покалыванием, зудом в очаге и даже болезненностью. Типично наличие зоны гиперемии вокруг опухолевого очага, ширина которой не превышает 5 мм [10]. Таким образом, клинические проявления нодулярно- язвенных вариантов БКР и МТР имели много общего, а более выраженный характер изъязвления опухоли и некоторые другие клинические признаки, длительный анамнез позволяли лишь предположить диагноз МТР в ряде случаев. Гистологическими особенностями этой эпителиальной опухоли является наличие двух разновидностей клеток, интимно скомпонованных внутри комплексов, из которых наружный слой клеток по периферии опухолевых комплексов состоит из мелких темных базалоидных клеток, однако их «палисадообразное» расположение сохранено лишь местами или полностью разрушено. Внутренний слой представлен более крупными клетками с выраженным ободком эозинофильной цитоплазмы, как бы промежуточными между базалоидными и шиповатыми кератиноцитами. Среди гистологических вариантов преобладают солидный, аденоидный, морфеаподобный и смешанный типы, на фоне которых, как правило, встречаются кератотические участки, напоминающие «роговые жемчужины». Для МТР характерен также клеточный полиморфизм опухолевого пролиферата, инфильтративный характер роста опухоли и наличие местной иммунной реакции в виде лимфоидно-плазмоцитарной инфильтрации дермы и подкожной клетчатки. МТР отличается значительными трудностями морфологической дифференциальной диагностики от язвенной формы БКР и ПКР кожи. Отличительные черты МТР: • кровоточивость; • боль, покалывание в очаге; • агрессивный, быстрый рост; • преобладание язвенных форм; • способность к метастазированию. Среди гистологических вариантов МТР преобладают солидный тип опухоли, с наличием морфеаподобных структур или участков аденоидной дифференцировки [13] . Так выделяют солидный, аденоидный, морфеаподобный и смешанный гистологические типы МТР [17]. На фоне солидного, аденоидного или морфеаподобного вариантов опухоли, как правило, встречаются кератотические участки, напоминающие «роговые жемчужины» при ПКР кожи. Для МТР характерны также клеточный полиморфизм опухолевого пролиферата, инфильтративный характер роста опухоли и наличие в окружающей ткани проявлений местной иммунной реакции в виде лимфоидно-плазмоцитарной инфильтрации дермы и подкожной клетчатки [17]. Все исследователи подчеркивают трудности морфологической диагностики МТР и ее отличия от язвенной базалиомы и ПКР [16, 17]. Митотический режим МТР отличается в 2 раза большей активностью, чем при БКР, большинство (90%) опухолей МТР содержат более 30% пролиферирующих клеток и им свойственно появление патологических митозов (многополюсных, моноцентрических, трехгрупповых метафаз и др.). В базальной мембране эпидермиса выявлены участки прерывистой структуры, что связывают с активностью коллагеназы 4-го типа, обладающей способностью растворять базальную мембрану и потенцировать развитие опухоли. МТР отличается большей агрессивностью, чем ба- залиома, но меньшей, чем ПКР: МТР метастазирует в 8%, базалиомы - в 0,1% случаев [3, 5, 6]. Метатипи- ческая структура сохраняется и в метастазах опухоли, и метастазирование чаще происходит в регионарные лимфатические узлы, реже наблюдается гематогенное метастазирование, кроме того, возможно распространение опухолевых клеток вдоль периневральных пространств или per continuitatum на соседние органы с инвазией сосудов и периневральных пространств [16]. Высказывают предположение, что редкие случаи метастазов при ба- залиомах образуются исключительно за счет МТР, что подтверждают данные E. Farmer, Е. Helwig [8], которые из 17 метастазирующих базалиом выявили 15 базосквамоз- ных (т.е. МТР). В лечении МТР часто используют разрушительные методы воздействия с помощью физических факторов (хирургическое удаление, криотерапия, лазеротерапия, близкофокусная рентгенотерапия, электроко- гуляция и кюретаж). Также применяют лекарственные препараты (цитостатики, иммунокорректоры) и их комбинации. В современной дерматоонкологии в терапии новообразований кожи одним из перспективных методов является использование цитокинов. В настоящее время нами разработан и запатентован комплексный патогенетический метод лечения МТР, включающий в себя внутритканевое введение рекомбинантного интерферона-а2Р (Интрон А, Реаферон) в комбинации с курсом проспидина (патент № 2229306 от 27.05.2004). Данный метод лечения обладает следующими преимуществами: включением в патогенез опухолевого процесса, отсутствием разрушающего, агрессивного воздействия на окружающие опухоль и подлежащие ткани, а также простотой применения, в том числе и при амбулаторном лечении больных [18]. Приводим наше клиническое наблюдение, редкий случай развития МТР кожи у молодого человека. Больной А., 39 лет, обратился в клинику кожных и венерических болезней им. В.А. Рахманова 05.10.2015 с жалобами на язвенный дефект в области левой щеки. Анамнез. Впервые в 1995 г. отметил появление небольшого образования на коже левой щечной области, без субъективных ощущений. Дебют дерматоза связывает с проведением сварочных работ без средств индивидуальной защиты. К врачам не обращался. В течение 3 нед самостоятельно применял спиртовой раствор йода - с положительным эффектом в виде рубцевания язвенного дефекта. В последующие 12 лет наблюдалась ремиссия. В 2008 г. отметил уплотнение на коже той же области, а через 2 мес - язвенный дефект в месте уплотнения. Не лечился. Зимой 2012 г. в связи с прогрессирующим увеличением язвенного дефекта на коже щеки обратился к дерматологу по месту жительства, где было рекомендовано применение мази «Левомеколь» в течение 1 мес. Отмечалась умеренная тенденция к эпителизации очага, однако общая площадь поражения становилась больше. В ноябре 2014 г. с диагнозом пиодермии щеки было проведено лечение: полиоксидоний 6 мг в/м 10 инъекций; местно: раствор хлоргексидина, крем Аргосульфан и мазь Фуцикорт в течение 1 месяца. Терапия была без эффекта. В августе 2015 г. больного консультировали в НИИ медицинской паразитологии и тропической медицины им. Е.И. Марциновского с целью исключения глубокого микоза. Цитологическое исследование от 14.08.2015: все поля зрения сплошь покрыты эритроцитами и нейтрофила- ми; обнаружены единичные группы клеток базального слоя плоского эпителия с признаками пролиферации; элементы гриба, актиномицеты не обнаружены. Дерматоз медленно прогрессировал, в связи с чем пациент обратился в клинику кожных и венерических болезней им. В.А. Рахманова. Предварительный диагноз: Метатипический рак кожи? Нодулярно-язвенная форма базально-клеточного рака кожи. Для уточнения диагноза провели биопсию очага патологии. При обращении. Общее состояние больного удовлетворительное, сознание ясное. При осмотре на коже левой щечной области - глубокий язвенный дефект, очаг размером 2,5 х 1,5 см, глубиной около 3-4 мм, с валикообразно приподнятыми подрытыми краями, розовато-синюшного и местами белесовато-перламутрового цвета. В центральной части очаг покрыт темно-коричневой, плотно сидящей коркой. При пальпации отмечается уплотнение основания очага, лимфатические подчелюстные и шейные лимфатические узлы не увеличены, плотно-эластической консистенции, умеренно чувствительные. Вокруг очага выражена зона гиперемии и многочисленные крупноветвистые телеангиоэктазии. Верхний полюс очага представлен участком зоны атрофии бледно-розового цвета (рис. 1, а). Сопутствующие заболевания не выявлены. Аллергоанамнез и наследственность не отягощены. В лабораторных анализах: общий анализ крови и мочи, АЛТ, АСТ, билирубин общий, креатинин, белок общий, глюкоза крови - в пределах нормы. Патоморфологическое заключение №5678/13/14/15: четкие структуры базально-клеточной дифференцировки с узловым и инфильтративным типами роста, с участками плоскоклеточной дифференцировки типа «роговых жемчужин»; опухоль достигает боковых краев резекции биоптата (рис. 2). Таким образом, на основании клинической картины, результатов гистологического исследования был установлен окончательный диагноз МТР кожи. Больному провели комплексный метод терапии, включающий внутритканевую интерферонотерапию препаратом рекомбинантного интерферона а2р (Интрон А) по 1,5 млн ЕД препара- Рис. 2. Тот же больной. Гистологическая картина. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 200. та 3 раза в неделю (общая курсовая доза 15 млн ЕД) в сочетании с внутримышечными инъекциями цитостатика «Проспидин» (курсовая доза 3 г). Лечение проводили под контролем общеклинического и биохимического анализов крови. Переносимость терапии была хорошей. В результате проведенного курса терапии, отмечен выраженный клинический эффект в виде полноценной эпителизации очага (рис. 1, б) Интерес данного клинического наблюдения заключается в редкости развития эпителиальных новообразований в молодом возрасте, особенно МТР кожи. Обращает на себя внимание отсутствие онкологической настороженности у врачей и длительное ведение пациента с ошибочными диагнозами. Примененный метод комплексной терапии, включающий внутритканевую цитокинотерапию рекомбинантным интерфероном а2р (Интрон А) и дерма- тотропный цитостатик «проспидин», продемонстрировал высокую эффективность, что позволило избежать хирургического лечения с тотальным иссечением окружающих тканей и последующих реконструктивных пластических операций. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

Elena S. Snarskaya

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: snarskaya-dok@mail.ru
MD, PhD, DSc, Professor, Department of Skin and Venereal Diseases V.A. Rakhmanov I.M. Sechenov First Moscow State Medical University Moscow, 119991, Russian Federation

L. R Plieva

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Moscow, 119991, Russian Federation

I. S Maximov

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Moscow, 119991, Russian Federation

References

Supplementary files