Cellular and humoral components of the immune system of the skin

Full Text

Наряду со слизистыми оболочками, кожа как основной барьер с внешним миром создает систему защиты от множества воздействий окружающей среды. Сталкиваясь с многочисленными токсинами, патогенными микроорганизмами и физическими факторами (например, травма, ультрафиолетовое облучение), она функционирует как активный орган иммунной системы (рис. 1) [1-6]. Иммунный ответ кожи в норме обеспечивается за счет набора иммунокомпетентных клеток и секретируемых ими растворимых биологически активных веществ, представленных разными воспалительными и иммунными медиаторами [2, 7-11]. О существовании отдельной специализированной иммунной системы, обеспечивающей кожный иммунитет, одним из первых предположил J. Streilein. В 1978 г. им была представлена концепция кожно-ассоциированной лимфоидной ткани или “SALT” (skin-associated lymphoid tissu) по аналогии с гастроинтестинально-, бронхо- и конъюнктивально-ассоциированной лимфоидной тканью [12]. Кожно-ассоциированная лимфоидная ткань (“SALT”) представляет собой комплексную систему, в которой постоянно присутствующие в эпидермисе Т-лимфоциты, ке- ратиноциты и клетки Лангерганса, а также мигрирующие эпидермотропные лимфоциты и региональные лимфатические узлы, активно взаимодействуют в развитии воспалительных, инфекционных или неопластических процессов кожи [5]. В 1987 г. J. Bos и соавт. [13] предложили новый термин «иммунная система кожи» («Skin Immune System», SIS), включающий в себя первоначальный термин “SALT” (где рассматривались клетки только эпидермального слоя кожи - рециркулирующая субпопуляция Т-лимфоцитов, клетки Лангерганса и кератиноциты) и различные активные клетки дермального слоя. Глубокими молекулярно-биологическими исследованиями тканей кожи продемонстрировано присутствие в нормальной коже практически здоровых лиц множества иммунологически активных клеток как в эпидермисе, так и дерме [9, 14-16]. Благодаря сети лимфатических и кровеносных сосудов, дерма содержит наибольшее число лимфоцитов в коже, а также мигрирующие лейкоциты (например, полиморфонуклеарные нейтрофилы, эозино- филы), тучные клетки, клетки Лангерганса, дермальные дендритные клетки, тканевые макрофаги, эндотелиальные клетки кровеносных и лимфатических сосудов, фи- бробласты (см. таблицу). Эпидермальный слой кожи, несмотря на отсутствие прямого доступа к кровеносной и лимфатической системам, также оснащен иммунокомпетентными клетками. Как выше было указано, это клетки Лангерганса, Т-лимфоциты и кератиноциты. За последние 20 лет показана и активная роль меланоцитов в кожном иммунном ответе [9, 17-19]. Как и кератиноциты, эти пигментпро- дуцирующие клетки эпидермиса могут не только самостоятельно синтезировать разные биологически активные соединения, но и реагировать на них. Иммунокомпетентные клетки в коже могут быть постоянными (резидентными), вновь привлекаемыми (ре- крутными) и/или рециркулирующими [16]. Например, эозинофилы привлекаются к коже только при ряде патологических состояниях (например, герпетиформный дерматит Дюринга, буллезный пемфигоид, синдром Блоха-Сульцбергера и др.). Напротив, Т-лимфоциты, присутствующие в нормальной коже в небольшом количестве, рециркулируют между последней и региональными лимфатическими узлами. Рис. 1. Схематическое изображение иммунного ответа кожи при неинфекционном травматическом поражении кожного покрова (http://www.martinex.ru/publications/meso-joumal/meso14/skin-immune-system.html). Все клеточные элементы эпидермиса и дермы работают в кооперации, для которой на разных стадиях иммунного ответа требуется идентичность в отношении антигенов HLA-системы [8, 10, 15, 20, 21]. Такая кооперация наблюдается, когда макрофаги или дендритные клетки (например, клетки Лангерганса), будучи первыми антигенсвязывающими клетками, передают этот антиген Т-лимфоцитам, а затем Т- и В-лимфоциты совместно инициируют формирование антител. Специфические иммунологические реакции с антителообразованием способствуют освобождению организма от антигена как экзогенного, так и эндогенного (как результат патогенного процесса) происхождения. Выведение иммунных комплексов из организма - сложный и многообразный процесс, обусловливающий элиминацию чужеродных антигенов или денатурированных соединений собственного организма. Все факторы, влияющие на процесс элиминирования комплекса, направлены на то, чтобы не допустить фиксацию на длительное время иммунных комплексов в каком-либо органе и препятствовать тем самым развитию иммунокомплекс- ной патологии [22]. Иммунные комплексы формируются не только в кровяном русле, но и непосредственно в тканях. Такое явление Клеточные компоненты иммунной системы кожи Клеточные элементы Эпидермальный слой Дермальный слой Рециркулирующие Т-лимфоциты + + Клетки Лангерганса + Кератиноциты + Клетки-предшественники Лангерганса + Дермальные дендритные клетки + Макрофаги + Полиморфонуклеарные клетки + Тучные клетки + Эндотелиальные клетки кровеносных сосудов + Эндотелиальные клетки лимфатических сосудов + Фибробласты + наблюдается при возникновении иммунных комплексов, например, на границе дермы и эпидермиса, в щитовидной железе, интерстиции почки [22]. Отложившись в тканях, некоторые иммунные комплексы могут претерпевать существенные изменения и длительное время находиться в местах фиксации, вызывая локальные воспалительные реакции [23]. Воспалительная реакция обнаруживается не во всех тканях, связывающих иммунные комплексы. Последние могут присутствовать в биоптате не только воспаленной, но и внешне нормальной кожи. Обычно фиксированные иммунные комплексы удаляются тканевыми фагоцитами или при локальной активации комплемента, либо вымываются из тканевых структур плазмой крови или тканевой жидкостью [8]. Однако при нарушении какого-либо звена иммунологической защиты происходит замедление процесса элиминации антигена, результатом которой является повреждение структуры собственной ткани. Взаимодействие с чужеродными антигенами (физическими, химическими, инфекционными и др.), денатурация собственных белков или вскрытие тканевых структур (антигенов), ранее не контактируемых с имму- нокомпетентными клетками, способствуют образованию аутоантигенов и выработке аутоантител против них. Явление элиминации из организма иммунных комплексов кожей ярко продемонстрировано методами иммунофлюоресценции [24]. Известно, что в коже практически здорового молодого организма фиксированные иммуноглобулины с помощью меченых антител либо вовсе не выявляются, либо выявляются в очень небольших количествах и только в дерме. В эпидермисе у здоровых лиц не удается обнаружить иммуноглобулины даже в растворимой форме [25]. У здоровых людей непрерывный процесс отложения иммунных комплексов в различных структурах тканей органов сопровождается постоянным процессом их удаления путем солюбилизации [23]. Одна из функций кожи, как известно, выведение (секвестрация) гранул иммунных комплексов из организма, поэтому в дерме и эпидермисе при самых разнообразных за- Прямой метод иммунофлюоресценции. Ув. 400. а - срез кожи практически здорового человека без предварительной обработки 50% водной смесью этанола. Фиксированные иммунные комплексы в эпидермисе и дерме отсутствуют; б, в - срезы кожи человека недерматологическим заболеванием: б - без предварительной обработки среза 50% водной смесью этанола; фиксированный IgG в дерме; реакция в межклеточной склеивающей субстанции отсутствует; в - после предварительной обработки среза 50% водной смесью этанола; элиминация иммунных комплексов по межклеточным пространствам на его Рис. 2. Исследование выделительной функции кожи по отношению к иммунным комплексам. Обработка люминесцирующей сывороткой против IgG человека. поверхность (ложноположительная реакция); г, д - рецидивирующий герпес; участок клинически непораженной кожи: г - без предварительной обработки среза 50% водной смесью этанола. Фиксированный в тканях IgG в дерме, цитоплазме единичных кератиноцитов и на поверхности эпидермиса; д - после предварительной обработки среза 50% водной смесью этанола. Проникновение иммунных комплексов в межклеточные пространства эпидермиса и цитоплазму кератиноцитов, выделение иммунных комплексов на поверхность кожи в виде отложений. болеваниях внутренних органов (например, холецистит, аппендицит, дилатационная кардиомиопатия, хроническая почечная недостаточность, острый лейкоз, ревматический порок сердца, сахарный диабет), а также при инфекционных болезнях, можно обнаружить небольшие количества иммуноглобулинов в фиксированной (растворимой и нерастворимой) форме (рис. 2, а). Небольшое их количество обнаружено между клеточными элементами, в цитоплазме некоторых кератиноцитов и на поверхности эпидермиса. Такое разнообразие иммуноморфологической картины связано с величиной гранул иммунных комплексов. Пылевидные гранулы иммунных комплексов способны проникать в цитоплазму кератиноцитов и по мере диффе- ренцировки последних продвигаться к поверхности кожи. Более крупные гранулы имеют тенденцию двигаться по межклеточным пространствам эпидермиса (рис. 2, б, в). Однако независимо от величины гранул и механизма продвижения их через эпидермис наблюдаются отложения иммунных комплексов на поверхности кожи либо в виде бородавчатых наложений, которые удаляются при слу- щивании чешуек ороговевшего эпидермиса, либо в виде плотно прилегающих линейных отложений. Идентичная картина наблюдается при стрептодермии и рецидивирующем герпесе (рис. 2, г, д). Необходимо подчеркнуть, что I при исследовании тканей кожи практически здоровых лиц и биоптатов больных недерматологическими заболеваниями с помощью гистологических методов не удается заметить какие-либо нарушения в структуре органа (в эпидермисе и дерме), в то время как при использовании антител, направленных к детерминантам отдельных соединений кожи, можно выявить ранние признаки патологии [26]. Резкое увеличение количества иммунных комплексов в организме зависит от нарушения или истощения систем, ответственных за разрушение иммунных комплексов и их элиминацию из организма, к которым относятся система комплемента, система фагоцитирующих клеток и выделительные органы (почки, легкие, пищеварительный тракт) [27, 28]. Нарушение систем элиминации иммунных комплексов (при хронических прогрессирующих заболеваниях с иммунокомплексным синдромом) сопровождается обильными отложениями иммунных комплексов в тканях, повреждением их структуры вследствие токсических свойств иммунных комплексов и появлением последних в эпидермисе и на поверхности кожи, как например, при псориазе, красной волчанке и ряде других заболеваний. При патологических процессах фиксированные в коже иммуноглобулины в виде антител, как правило, входят в состав иммунных комплексов с антигеном-мишенью. II Связывание иммуноглобулинов с антигенами структур кожи Отложение иммуноглобулинов в гранулах иммунных комплексов Кожа- Кожаорган-мишень выделительный орган Аутоиммунная пузырчатка Булпезный пемфигоид Красная волчанка Приобретенный булпезный эпидермолиз (дискоидная, диссеминированная, Герпетиформный дерматит Дюринга системная) Линейный 1дА-зависимый булпезный дерматоз Рис. 3. Схематическое изображение форм фиксации иммуноглобулинов в тканях. Однако не исключено отложение агрегированных белков, причиной агрегации которых являются иные эффекторные свойства иммуноглобулинов [25]. Различают две формы фиксации иммуноглобулинов в тканях: связывание иммуноглобулинов с антигенами структур кожи, к которым направлены антитела, и отложение иммуноглобулинов в гранулах иммунных комплексов, где антитела могут быть направлены к чужеродным антигенам или антигенам других тканей (рис. 3) [26, 29]. В первом случае кожу следует рассматривать как орган-мишень для аутоантител, а во втором - как выделительный орган, в котором при нарушении выделительной функции скапливается большое количество гранул иммунных комплексов. Обладая повреждающими свойствами благодаря входящим в их состав компонентам комплемента, иммунные комплексы вызывают нарушения обмена и структуры тканей органов. Заболеваниями, при которых кожа выступает в роли органа-мишени, являются аутоиммунная пузырчатка, буллезный пемфигоид, приобретенный буллезный эпидермолиз, линейный IgA-зависимый дерматоз, герпетиформный дерматит Дюринга. Наиболее яркий пример заболеваний с иммунокомплексным синдромом - красная волчанка. При системной красной волчанке резко нарушено свойство организма разрушать и элиминировать иммунные комплексы. В связи с этим при данной патологии иммунные комплексы в большом количестве откладываются в зоне базальной мембраны эпидермиса. Механизм нарушения элиминации иммунных комплексов остается до сих пор до конца неизученным, однако имеется ряд терапевтических процедур, ускоряющих и нормализующих процесс элиминации (плазмаферез, гемодиализ). Ярким примером последнего является влияние гемосорбции на изменение иммуноморфологической картины, выявляемой в коже больных системной красной волчанкой уже после первого сеанса процедуры [30, 31]. Иммунные комплексы появляются за пределами базальной мембраны эпидермиса и начинают продвигаться в направлении поверхности кожи. Второй и третьи сеансы, проведенные с интервалом в неделю, завершаются скоплением иммунных комплексов в верхних слоях эпидермиса и на поверхности. То же самое происходит спонтанно или под влиянием различных способов терапии при многих дерматологических заболеваниях. Например, при псориазе на поверхности кожи можно обнаружить бородавчатые отложения, содержащие большое количество иммуногло- булин-положительного материала. Обнаружение таких наложений даже при отсутствии реакции в тканях кожи позволяет предположить наличие у больного синдрома иммунных комплексов. Так, в случае буллезного пемфи- гоида при отсутствии фиксированного иммуноглобулина в зоне базальной мембраны эпидермиса, наличии подэпи- дермальных пузырей и обнаружение отложений иммунных комплексов на поверхности кожи можно рассматривать данную картину как результат патогенного действия иммунных комплексов и элиминации их из организма больного. Таким образом, кожа представляет собой сложноорганизованную структуру с сетью иммунокомпетентных клеток и растворимых медиаторов, являясь не только местом реализации иммунологических процессов, но и активной участницей в них благодаря наличию собственных элементов иммунной системы, которые способны активно принимать участие в развитии воспалительных реакций и неопластических процессов. Клетки кожи (эпидермиса и дермы) взаимодействуют между собой и с клетками иммунной системы организма, либо устанавливая прямой контакт, либо секретируя некоторое число растворимых факторов, называемых цитокинами, и другие белковые компоненты, например, белки системы комплемента. Все это подтверждает данные существования иммунной системы кожи с клеточным и гуморальным иммунным ответом. Несомненно, внедрение молекулярно-биологических методов как инструмента познания расширяет сведения о коже как об органе иммунной системы и способствует разработке новых методов лечения кожных болезней. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

Natalie V. Makhneva

Moscow Regional Research and Clinical Institute

Email: makhneva@mail.ru
Doctor of Medical Sciences, Professor of Department of Dermato-venerology and Dermato-oncology, Postgraduate Training Faculty 129110, Moscow, Russia

References

Supplementary files