RATIONALE FOR COMPREHENSIVE NUTRIENT SUPPORT IN SCHIZOPHRENIA: BRIEF LITERATURE REVIEW

Abstract

This article presents a brief review of the literature on the complex of biochemical abnormalities studied in schizophrenia: folate metabolism disorders, oxidative stress, and vitamin D deficiency. It also presents the results of studies demonstrating common pathogenetic links for the biochemical abnormalities under consideration, as a result of which the authors propose a rationale for comprehensive nutritional support in schizophrenia.

Full Text

В многочисленных исследованиях и мета-анализах показано, что при шизофрении чаще, чем в общей популяции выявляются нарушения обмена фолатов [1; 2; 3]. В дальнейших экспериментальных и клинических испытаниях подтверждено, что обнаруженные биохимические нарушения имеют этиопатогенетическое значение и ассоциированы с наиболее труднокурабельными клиническими проявлениями — негативными и когнитивными симптомами шизофрении [4]. Более того, к настоящему времени имеется обширное число исследований, подтверждающих, что коррекция нарушений обмена фолатов у пациентов с шизофренией способствует улучшению отдельных клинических показателей (или целого комплекса клинических проявлений). Показано, что восполнение дефицита фолатов при шизофрении способствует улучшению негативных и когнитивных симптомов [5; 6; 7], причем метилфолат обладает преимуществом перед обычной фолиевой кислотой за счет большей биодоступности, особенно у носителей генетических полиморфизмов ключевого фермента фолатного цикла — метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) [8; 9; 10].

Другое направление исследований биохимических маркеров шизофрении — изучение ассоциации различных кластеров симптомов этого заболевания с редокс-дисбалансом. Обширный ряд работ продемонстрировал, что при шизофрении чаще, чем в общей популяции выявляются маркеры окислительного стресса, в частности, дефицит восстановленного глутатиона (GSH) [11; 12]. Большинство обнаруженных биохимических особенностей у пациентов с шизофренией было подтверждено в обширных мета-анализах с объединением многочисленных выборок пациентов и контрольных групп. Отдельные работы продемонстрировали этиопатогенетическое значение дефицита GSH и его ассоциацию с негативными и когнитивными симптомами шизофрении [13]. N-ацтилцистеин, предшественник синтеза GSH, зарекомендовал себя как эффективное средство аугментации антипсихотической терапии шизофрении, позволяющий улучшить негативные симптомы и когнитивные функции при шизофрении [14; 15; 16; 17].

В литературе встречаются сообщения о возможном окислении фолатов при их избытке в условиях окислительного стресса и развитии токсических эффектов продуктами их окисления [18], в таком случае комбинированное применение фолатов совместно с антиоксидантом может оказывать дополнительный протективный эффект, что до настоящего времени не изучалось.

Regland et al. (2004) предположили, что нарушения метилирования при шизофрении могут быть связаны с дефицитом функции фермента метионинаденозилтрансферазы (МАТ) в условиях окислительного стресса и GSH, так как последний является кофактором этого фермента [19]. В таком случае, применение доноров метилирования (метилфолата) при шизофрении совместно с прекурсором GSH (N-ацетилцистеина), является перспективным направлением для дальнейших клинических исследований (учитывая, что ранее каждый подход отдельно показал свою эффективность в отношении коррекции ряда симптомов шизофрении).

Еще один активно изучающийся в контексте нейрохимии при шизофрении нутриент — витамин Д, дефицит которого широко распространен в России. Несколько направлений исследований демонстрируют роль дефицита витамина Д в риске развития шизофрении. Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что шизофрения чаще встречается у родившихся зимой и весной, и её распространённость также растёт с увеличением географической широты [20]. Эти данные, в сочетании с данными о том, что темнокожие представители меньшинств в холодных странах подвержены более высокому риску развития шизофрении [21], привели к гипотезе о том, что низкий уровень витамина Д (особенно в раннем возрасте) может быть связан с риском шизофрении [22]. Исследование, основанное на анализе сухих пятен крови новорожденных в Дании, подтвердило эту гипотезу [23]: по сравнению с новорождёнными в четвёртом квинтиле (концентрация витамина Д от 40,5 до 50,9 нмоль/л), у новорожденных в каждом из трёх нижних квинтилей наблюдался значительно повышенный риск развития шизофрении (в два раза).

У пациентов с психозом уровень витамина Д ниже, чем у лиц контрольной группы, даже при первом проявлении психоза [24; 25; 26]. Мини-метаанализ подтвердил, что у пациентов с шизофренией уровень витамина Д ниже, чем у здоровых лиц контрольной группы, со средней величиной эффекта [27]. Систематический обзор (основанный на семи исследованиях) подтвердил, что у пациентов с психозом значительно чаще наблюдается низкая концентрация витамина Д [28]. В некоторых исследованиях было показано, что уровень витамина Д обратно коррелирует с депрессией и негативными симптомами у пациентов с психозом [29]. Исследование, проведенное на когорте новорожденных в Великобритании (n = 3182), выявило связь между низким уровнем витамина Д среди 9-летних детей и повышенным риском развития психотических симптомов в подростковом возрасте (средний возраст 14 лет) [30]. Крупное популяционное исследование шведских женщин (n = 33 623) выявило значительно более высокий риск психотических переживаний у женщин с низким потреблением витамина Д [31]. Таким образом, данные свидетельствуют о том, что низкий уровень витамина Д не только нарушает раннее развитие мозга, но и может негативно сказаться на его функционировании в более поздние периоды.

Проспективное исследование когорт новорожденных в Финляндии показало, что прием добавок витамина Д у мальчиков в течение первого года жизни приводил к снижению риска развития у них шизофрении в будущем [32].

Два кросс-секционных исследования показали, что уровень витамина Д обратно пропорционален уровню С-реактивного белка, маркера воспаления, при психозе [33; 34], а воспаление является патофизиологически процессом, сопровождающимся окислительным стрессом, эти два механизма патогенеза, по сути, неразделимы.

В целом ряде исследований показано, что витамин Д является регулятором фолатных рецепторов/клеточных транспортеров, осуществляющих их поступление в ткани, в том числе через ГЭБ и в клетки мозга [35; 36; 37]. Таким образом, дефицит витамина Д имеет непосредственную точку перечесения с метаболизмом фолатов.

Также интерес представляют данные о том, что кишечная микробиота (роли которой в этиопатогенезе психических расстройств в настоящее время посвящено много исследований) способна синтезировать фолаты [38], показана роль пробиотических микроорганизмов в синтезе фолатов [39; 40]. При этом существует большой объем данных о взаимосвязи витамина Д с кишечной микробиотой, согласно авторам обзора  [41], “вероятно, адекватный уровень витамина Д является важным фактором улучшения состава микробиоты кишечника. Необходимы дополнительные исследования для подтверждения возможных механизмов, лежащих в основе этого явления”. Согласно авторам другого обзора, “дефицит витамина Д глубоко влияет на микробиом, изменяя состав микробиома и целостность эпителиального барьера кишечника. Он также влияет на иммунную систему главным образом через рецептор витамина Д (VDR)” [42]. Таким образом, дефицит витамина Д взаимосвязан с нарушениями обмена фолатов как минимум посредством двух механизмов: через влияние на микробиоту, синтезирующую фолаты, а также посредством влияния транспорта фолатов клеточными рецепторами, в том числе через ГЭБ.

Кроме того, существует обширный пласт исследований, посвященных связи дефицита витамина Д с окислительным стрессом и антиоксидантными свойствами этого витамина [43; 44; 45].

Метилфолат и NAC в рекомендациях The World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) имеют категорию А при шизофрении, относительно витамина Д авторы данных рекомендаций более осторожны («Маловероятно, что это принесет пользу тем, у кого кожа достаточно подвержена воздействию солнечного света не в зимний период и/или при потреблении с пищей») [46].

Известно, что у большинства пациентов с шизофренией выявляются комплексные биохимические отклонения, среди которых нарушения обмена фолатов и окислительный стресс встречаются наиболее часто [47]. При этом дефицит витамина Д для России является масштабной проблемой, его дефицит отмечается в 55,96% случаев, а уровень дефицита и недостаточности регистрируется в 84,01% случаев [48].

Таким образом, можно предположить, что комплексная коррекция широко распространенных биохимических отклонений, имеющих общие точки пересечения, у пациентов с шизофренией будет носить наиболее практически (клинически) значимый результат. Использование комбинированного подхода с назначением метилфолата, витамина Д и прекурсора синтеза GSH (N-ацетилцистеина) может быть наиболее эффективной стратегией, чем применение каждого из этих подходов по отдельности, что требует специальных клинических исследований. Хотя прямых исследований триады этих веществ в настоящее время нет, их комбинированное применение может быть обосновано с точки зрения патогенеза шизофрении, учитывая взаимосвязь метаболических путей, общность механизмов действия, а также наличие разных точек приложения в патогенезе.