Potential for using an artificial intelligence-based predictive model to identify risk groups for developing alcohol delirium in patients with alcohol withdrawal syndrome

Full Text

Введение

Алкогольный делирий (АДел) – одна из наиболее тяжёлых (наряду с осложненной судорожными припадками) форм синдрома отмены алкоголя (СОА), которая встречается у 5–12 % пациентов с алкогольной зависимостью [1]. АДел проявляется в виде бессонницы, галлюцинаций и бреда, количественными и качественными нарушениями сознания, расстройством ориентации во времени и пространстве, неврологическими расстройствами в виде тремора и нистагма, психомоторными расстройствами (гипо- или гиперактивностью), аффективными нарушениями, выраженной гиперактивностью симпатоадреналовой системы [2]. Делирий может иметь серьёзные последствия и приводить к развитию полиорганной патологии и смертельным исходам [3]. Кроме высокого уровня смертности, АДел может привести к развитию выраженных когнитивных нарушений, психоорганического или амнестического синдрома [2, 4] Поэтому поиск эффективных подходов к профилактике и лечению АДел крайне важен для практической наркологии.

В настоящее время подходы к терапии АДел сводятся к назначению различных препаратов с преимущественно седативным, анксиолитическим, иногда антипсихотическим эффектами (производных бензодиазепина, барбитуратов, антипсихотических средств и др.), витаминотерапии, кристаллоидных растворов для инфузии [5]. Что же касается профилактики АДел, то этот вопрос остается открытым. Немногие рекомендации, касающиеся данного вопроса, сводятся к раннему и более активному применению вышеупомянутых седативных средств в отношении пациентов с высоким риском развития АДел. Кроме седативной терапии рекомендуется также назначение тиамина для профилактики развития синдрома Гайе-Вернике [6].

Однако даже такой подход требует наличия инструментов для надежного прогнозирования развития АДел у зависимых от алкоголя пациентов. Поэтому поиск предикторов развития АДел неоднократно проводился исследователями в разных странах. Анализ научных публикаций, посвященных данным работам, приводит к выводу, что таких инструментов не существует, хотя был выявлен целый ряд различных факторов, связанных с повышенной вероятностью развития АДел. Их можно разделить на три группы: относящиеся к анамнезу, данные, полученные в ходе инструментального и физикального обследования и лабораторных анализов. По вполне понятным причинам, наиболее ценными являются данные, полученные в ходе инструментальных и лабораторных исследований. К анамнестическим предикторам большинство авторов относят: пожилой возраст пациентов, наличие в анамнезе судорожных приступов при отмене алкоголя и эпизоды белой горячки в прошлом [7, 8]. Предиктивно значимыми данными инструментального и физикального исследований являются тахикардия и другие признаки гиперактивности симпатоадреналовой системы [7]. Наконец лабораторными предикторами развития АДел, по мнению ряда авторов, являются тромбоцитопения, гипокалиемия и повышенное содержание трансаминаз в крови пациентов [9]. Разумеется, в клинической практике прогноз, опирающийся на наличие или отсутствие множества факторов, является сложной задачей. Поэтому неоднократно предпринимались попытки выявления небольшого числа наиболее важных предикторов с целью облегчения интерпретируемости имеющихся данных. В качестве примера можно привести исследование J. Lee, M. Jang и соавт. (2005 г.). Авторы выявили 2 ключевых фактора развития АДел: наличие в анамнезе белой горячки, отношение шансов (ОШ) 3,990; 95 % доверительный интервал (ДИ) 1,631-9,759 и высокая частота пульса, более 100 в минуту - ОШ 4,158; 95 % ДИ 2,032-8,511. При проверке диагностической модели ложный прогноз неразвития делирия был сделан в 20,4 % случаев (развился АДел при отсутствии двух предикторов); при наличии одного предиктора АДел наблюдалась в 45,6 % случаев, а при наличии двух предикторов — во всех случаях (100 %). [10]. Однако предложенная прогностическая модель не была признана удовлетворительной даже на своей родине, в Корее, о чем свидетельствуют дальнейшая работа по данной теме J. Lee, B. Lee и соавт (2012 г.), в которой авторы предлагают более широкий набор предикторов АДел:  тремор, наличие в анамнезе пациента белой горячки, повышенный уровень гомоцистеина, а также тошноту и рвоту [11].

В 2018-2022 гг. в ГБУЗ «МНПЦ наркологии ДЗМ» нами было проведено собственное исследование, направленное на выявление статистически значимых предикторов развития АДел [12]. В ходе данной работы был применен анализ с помощью искусственной нейронной сети (ИНС), который в последние годы стал популярным инструментом в предиктивной аналитике. ИНС первоначально разрабатывались в качестве моделей нейронных полей живых организмов, где каждый нейрон под воздействием входных данных может перейти в возбуждённое состояние, и в этом случае он передаёт сигнал другим нейронам. Говоря математическим языком, каждый отдельный нейрон в сети способен моделировать линейную регрессию и линейную классификацию. Объединение нейронов в сеть позволяет выявлять сложные нелинейные зависимости. Для анализа предикторов АДел нами был использован алгоритм многослойного персептрона (MLP). Его важным преимуществом является способность анализа массивов данных с ненормальным распределением. Как следует из названия, MLP состоит из нескольких нейронных слоев, входной слой состоит из нескольких нейронов (по количеству входных параметров), затем следуют один или несколько скрытых слоёв. Нейроны первого слоя реализуют логистические регрессии относительно исходных признаков, нейроны следующих слоёв - логистические регрессии относительно прогнозов предыдущих логистических регрессий. Таким образом, нейроны скрытых слоёв выстраивают промежуточную модель обрабатываемых данных, а итоговый прогноз строится по извлечённым признакам последнего скрытого слоя, т.е. работает принцип самообучения модели, когда алгоритм выбирает наиболее значимые признаки из промежуточных данных. Далее идет выходной слой, состоящий из одного и более нейронов в зависимости от решаемой задачи (двух в случае задачи бинарной классификации). Важным преимуществом MLP является устойчивость к наличию корреляций между входными параметрами, что очень часто встречается в медицинских исследованиях [13]. В ходе проведенного исследования нами были выявлены три наиболее значимых лабораторных предиктора развития АДел – гипокалиемия, гипонатриемия и тромбоцитопения, что согласуется с данными, полученными в ходе зарубежных исследований [9]. Нами была предложена прогностическая модель, основанная на анализе уровня гипокалиемии, а именно: к группе с высоким риском развития АДел было предложено относить всех пациентов с СОА при уровне калия в сыворотке крови 3,2 ммоль/л и менее. Данный подход на практике продемонстрировал достаточно высокую чувствительность и специфичность, однако у него были выявлены и недостатки, связанные с тем, что анализ лишь одного показателя мог искажаться вследствие ошибок, связанных с забором и хранением крови, а также возникающих при проведении анализа, что случается в рутинной клинической практике. С целью минимизации такого рода ошибок нами в дальнейшем были разработаны две прогностические модели развития АДел на основе ИНС.

Цель исследования – разработать метод прогнозирования развития алкогольных делириев у пациентов с начальными проявлениями синдрома отмены алкоголя.

Материалы и методы

Исследование получило одобрение локального этического комитета ГБУЗ «МНПЦ наркологии ДЗМ» (Заключение № 08-20 от 14 сентября 2020 г.). В качестве входных данных для построения прогностических моделей были приняты следующие лабораторные показатели: количество тромбоцитов в крови пациентов, уровни калия, натрия и хлора в сыворотке крови (4 параметра). Забор крови проводился у пациентов с начальными проявлениями СОА утром, натощак. Биохимические исследования проводились с помощью биохимического анализатора Dimension RxL Max (Siemens, Германия), клинический анализ крови – Pentra XL 80 (Horiba ABX, Франция).

Первые три параметра (уровни калия, натрия, тромбоцитов) были приняты на основании проведенного ранее исследования [12]. Уровень хлора ранее нами не учитывался, поскольку всегда имеется сильная корреляция между его количеством и содержанием в сыворотке крови катионов (натрия и калия). При построении же модели на основе ИНС данная зависимость является скорее достоинством, т.к. позволяет снизить влияние ошибок, возникающих в ходе проведения лабораторных исследований. Поэтому хлор был добавлен к анализируемым параметрам.

Вероятностная прогностическая модель основана на алгоритме многослойного перцептрона (MLP), бинарная – на алгоритме случайного леса (Random forest, RF). Метод RF основан на ансамблевом обучении, где множество деревьев решений (weak learners) объединяются для повышения точности и устойчивости прогноза.

Для обучения моделей была использована анонимизированная база данных пациентов с неосложненным СОА (498 человек), поступивших на стационарное лечение в ГБУЗ «МНПЦ наркологии ДЗМ» в 2022 г. У 295 пациентов из данной выборки развился АДел, у 203 СОА протекал неосложненно. Данные о возрасте пациентов исследуемых групп, гендерное распределение, количество потребляемого пациентами алкоголя и продолжительность запоя, предшествующего госпитализации представлены в Таблице 1.

Таблица 1.   Характеристики исследуемых групп.                                                           

Характеристики	Группа АДел	Группа СОАН	Статистический критерий, значимость отличий
Возраст, лет	Me 50 (q39, Q62)	Me 45 (q37, Q55)	МU, р<0,001*
Распределение по полу (м/ж), проценты	91,9/8,1	88,2/11,8	ꭓ2, р<0,001*
Количество алкоголя в сутки (мл абс. алкоголя)	Me 200 (q140, Q280)	Me 140 (q140, Q280)	МU,  р=0,052
Продолжительность запоя (дни)	Me 30 (q14, Q30)	Me 12 (q7, Q12)	МU, р<0,001*
Примечания: Ме – медиана, q – первый квартиль, Q – третий квартиль, MU – критерий Манна-Уитни, ꭓ2 – критерий Хи-квадрат, р – уровень значимости, * - различия статистически значимы. Расчеты проведены с использованием статистического пакета PSPP.

 

Результаты исследования

Вероятностная модель на основе алгоритма MLP

Данная модель позволяет врачу получить вероятность развития АДел у пациента в виде доли, от 0 (вероятность отсутствует) до 1 (развитие белой горячки неизбежно).

Архитектура модели:

Входной слой состоит из 4 нейронов. Скрытый слой содержит 10 нейронов с нелинейной функцией активации, что позволяет модели выявлять сложные паттерны в данных. Выходной слой состоит из 2 нейронов с функцией активации Softmax, преобразующей выходные значения в вероятности принадлежности к одному из двух классов:

• Класс 0 – развитие АДел,
• Класс 1 – отсутствие АДел.

Функция потерь (Loss function):

В качестве целевой функции использовалась кросс-энтропия (cross-entropy) – мера, оценивающая расхождение между предсказанными вероятностями и истинными метками. Минимизация этой функции позволяет улучшить точность классификации.

Оптимизатор:

Обучение модели проводилось с помощью AdamW – модификации алгоритма Adam (Adaptive Moment Estimation), который адаптивно регулирует скорость обучения для каждого параметра, учитывая как градиенты (первые моменты), так и их квадраты (вторые моменты). Преимущество AdamW перед классическим Adam заключается в более корректной работе с L2-регуляризацией, что помогает избежать переобучения.

Параметры обучения:

• Количество эпох: 50 (полных проходов по обучающим данным),
• Темп обучения (learning rate): 0.025 (шаг оптимизации),
• Размер батча (количество образцов, обрабатываемых за одну итерацию): 10.

Обработка пропущенных значений:

Поскольку в данных встречались пропущенные значения (отсутствовали показатели уровней хлора, калия, натрия или числа тромбоцитов), записи с более чем одним пропущенным параметром исключались. Таких случаев было 56 в выборке, т.е. в процессе обучения модели использовались данные 442 пациентов. При отсутствии одного показателя, что наблюдалось в 43 случаях, применялось статистическое приближение (например, среднее или медиана по имеющимся данным).

Бинарная модель на основе алгоритма RF

В качестве альтернативы MLP была применена классическая модель машинного обучения – RF. Данная модель позволяет получить прогноз развития АДел у пациента в бинарном виде (да/нет).

RF не требует предварительного заполнения пропущенных значений, так как алгоритм автоматически обрабатывает их в процессе построения деревьев.

Параметры модели:

• Количество деревьев: 320 (чем больше деревьев, тем стабильнее прогноз, но выше вычислительные затраты),
• Критерий разделения: индекс Джини (Gini impurity) – мера неоднородности, минимизация которой позволяет улучшить разделение классов в узлах дерева,
• Ограничения:

-          Максимальная глубина дерева: 5 (ограничение сложности модели для предотвращения переобучения),

-          Максимальное количество разбиений: 4 (контроль за ростом дерева).

• Веса классов: {0 (АДел): 2.0, 1 (без АДел): 1.0} - вес класса "делирий" был увеличен с целью повышения его значимости при обучении.

Интерфейс разработанных моделей

Разработанные модели были объединены одним программным интерфейсом, предусматривающим возможность выбора алгоритма: вероятностного (MLP) или бинарного (RF). Разработанный интерфейс представлен на Рисунке 1. Он крайне прост: после введения значений исследуемых показателей и выбора моделей необходимо активировать модель с помощью виртуальной кнопки «Predict», после чего результат прогноза появляется на экране в виде бинарного или вероятностного результата.

Рисунок 1. Интерфейс прогностических моделей, результат вероятностного прогноза одного из пациентов с развившимся алкогольным делирием

Результаты применения моделей на тестовой выборке:

Вероятностная модель на основе MLP продемонстрировала высокую эффективность в прогнозировании делирия, Таблица 2.

Таблица 2. Результаты тестирования прогностической модели на основе MLP

Класс	Precision	Recall	F1-score
0 – АДел	> 0,96	> 0,82	> 0,89
1 – без АДел	0,71	0,90	0,80
Среднее	0,84	0,86	0,84
Примечания: Precision (точность) - доля верных прогнозов во всей выборке Recall (полнота) - доля верных прогнозов в выборке пациентов с положительным прогнозом развития делирия F1-score - баланс точности и полноты

 

 

Тестирование модели на основе RF также показало ее высокое качество, Таблица 3.

Таблица 3. Результаты тестирования прогностической модели на основе RF

Класс	Precision	Recall	F1-score
0 – АДел	> 0,98	> 0,84	> 0,91
1 – без АДел	0,68	0,91	0,78
Среднее	0,83	0,87	0,85

 

Cравнение моделей

Обе модели показали высокую эффективность в прогнозировании делирия:

• MLP демонстрировал лучшую среднюю точность прогноза (0,84), что важно для минимизации ложных срабатываний модели. Поэтому, если важна максимальная точность и доступны полные данные, MLP-модель более эффективна;
• RF обеспечивал более высокий баланс точности и полноты для класса "делирий" (> 0.91). Поэтому, если важна простота интерпретируемости полученных результатов и ведется работа с неполными данными, предпочтительнее RF-модель.

Поскольку дальнейшее исследование выполнялось только с полными данными и была важна точность прогноза, для дальнейшего исследования была выбрана вероятностная модель на основе MLP.

Результаты применения прогностической модели на основе MLP в клинической практике.

Вероятностная модель была верифицирована на независимой выборке пациентов, поступивших на лечение в ГБУЗ «МНПЦ наркологии ДЗМ» в 2023 г. Проводилась сплошная выборка пациентов, госпитализированных в отделения неотложной наркологической помощи и отделения реанимации и интенсивной терапии после длительных запоев (более 7 дней) с предварительным диагнозом синдром отмены неосложненный - 591 пациент. Из них АДел развился у 135 пациентов, а неосложненный СОА у 456. Средняя точность прогноза оказалась достаточно высокой и составила 84,4% (Рисунок 2).

84,4 %

15,6 %

 

Рисунок 2. Соотношение верных и ложных прогнозов развития алкогольных делириев у пациентов в исследуемой выборке

Заключение

Разработанные прогностические модели в ходе верификации показали достаточно высокую точность в прогнозировании развития белой горячки у пациентов с начальными проявлениями синдрома отмены алкоголя. Применение MLP модели позволило впервые на основе научного подхода, базирующегося на экспресс-анализе объективных лабораторных показателей с помощью ИНС выявить группу риска развития алкогольных делириев. Достоинством прогностической модели является то, что для ее работы необходимы лишь данные биохимического и общеклинического анализов крови, широко применяемых в практике врачей психиатров-наркологов. Выявление пациентов с высоким риском развития белой горячки позволит разработать методы профилактики этого опасного осложнения синдрома отмены алкоголя.

About the authors

Sergei Utkin

Moscow Research and Practical Centre for Narcology,Moscow, Russia; Sechenov University, Moscow, Russia

Author for correspondence.
Email: srgka@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7867-1830

Ph.D., Leading Researcher, Science Department

Russian Federation

Maksim Derevlev

ГБУЗ Московский научно-практический центр наркологии ДЗМ

Email: DerevlevMN@zdrav.mos.ru
ORCID iD: 0009-0005-7877-0632
SPIN-code: 5027-8116

Junior Research Fellow, science

109390, г. Moscow, Liublinskaya str, 37/1

Anton V. Masyakin

GBUZ "Moscow Scientific and Practical Center for Narcology DZM"

Email: mnpcn@zdrav.mos.ru
ORCID iD: 0000-0002-9614-7343
SPIN-code: 8427-5025

Doctor of Medical Sciences; Director

Russian Federation, 109390, г. Moscow, Liublinskaya str, 37/1

Evgeniia Y. Kharitonenkova

GBUZ "Moscow Scientific and Practical Center for Narcology DZM"

Email: evgenia4958@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1200-5434
SPIN-code: 1281-8068

Cand. Sci. (Med); deputy Chief Physician

Russian Federation, 109390, Moscow, Liublinskaya str, 37/1

References

Supplementary files