The Gut Microbiota and Interindividual Variability in Antidepressant Treatment Response – A Question of Pharmacokinetics or Pharmacodynamics?

Full Text

Введение

Депрессия относится к числу наиболее распространенных заболеваний во всех возрастных группах [1–3]. Согласно прогнозам, к 2030 году она выйдет на первое место в мире среди всех болезней по числу дней нетрудоспособности [4]. Высокая распространенность и социальная значимость депрессии диктуют необходимость повышения эффективности ее лечения. Один из серьезных вызовов на этом пути связан с выраженными межиндивидуальными различиями в эффективности антидепрессивной терапии [5].

Проблема усугубляется отсутствием надежных инструментов прогнозирования терапевтического ответа. На сегодняшний день не существует клинически валидированных биомаркеров или других предикторов, которые позволили бы врачу заранее определить оптимальный препарат для конкретного пациента. Несмотря на большие надежды, возлагаемые на фармакогенетические и фармакогеномные исследования, они пока не приводят к ощутимому прогрессу в персонализации терапии [6, 7]. Отсутствие объективных предикторов эффективности зачастую вынуждает клиницистов прибегать к последовательному перебору антидепрессантов, что затягивает наступление ремиссии, увеличивает риск развития побочных эффектов и снижает приверженность лечению.

В поиске новых путей решения проблемы в фокусе внимания все чаще оказывается ось «кишечник–мозг», представляющая собой двунаправленную систему коммуникации между желудочно-кишечным трактом (ЖКТ) и центральной нервной системой (ЦНС) [8–10]. Ключевым модулятором этой оси выступает кишечная микробиота – уникальная и чрезвычайно сложная экосистема, насчитывающая триллионы микроорганизмов и играющая важную роль в регуляции пищеварения, метаболизма, иммунной функции и, что особенно важно – деятельности ЦНС [11, 12]. Имеющиеся данные указывают на значимый вклад микробиома – совокупности всех элементов экосистемы (микроорганизмов, их генов и метаболитов) – как в патогенез депрессии [13–15], так и в формирование ответа на терапию [16–18]. Установлена связь терапевтического ответа на антидепрессанты с микробным разнообразием (альфа-разнообразием) [19, 20] и относительной долей определенных таксонов [21, 22]. Показано, что назначение пробиотиков может потенцировать действие антидепрессантов [23, 24], тогда как кишечный дисбиоз (нарушение состава микробиоты), напротив – снижать антидепрессивный эффект [25].

Вместе с тем, несмотря на растущий интерес исследователей к влиянию кишечной микробиоты на формирование терапевтического ответа [18, 20, 26], вопрос о том, какие именно механизмы – фармакокинетические (воздействие на биодоступность и концентрацию препарата в организме) или фармакодинамические (воздействие на мишени препарата) – в большей степени определяют это влияние, остается за рамками научного дискурса. Между тем ответ на этот вопрос имеет не только теоретическое, но и практическое значение, определяя потенциальные стратегии персонализации антидепрессивной терапии и поиска надежных предикторов эффективности.

Если ведущая роль принадлежит фармакокинетике, то ключ к персонализации – в управлении дозой и лекарственной формой (титрация, путь введения, разработка новых способов доставки). В этом случае поиск биомаркеров среди особенностей микробиома может быть не столь эффективен. Если же основное значение имеют фармакодинамические механизмы, то это обосновывает поиск предикторов ответа среди показателей, связанных с самой микробиотой и сопутствующими патофизиологическими процессами (профиль микробных метаболитов, маркеры воспаления). При этом перспективной стратегией повышения эффективности лечения становится разработка методов коррекции микробного фона.

Цель данного нарративного обзора – обобщить современные научные данные о фармакокинетических и фармакодинамических механизмах влияния кишечной микробиоты на эффективность антидепрессантов и оценить их потенциальный вклад в межиндивидуальную вариабельность терапевтического ответа.

 

Методы

Стратегия поиска и источники информации. Для подготовки обзора был осуществлен поиск публикаций в электронных базах данных MEDLINE (доступ через PubMed), Scopus, eLIBRARY.RU и КиберЛенинка.

Использовали следующие ключевые слова и их комбинации: “gut microbiota", “microbiome”, “gut-brain axis”, “microbiota-gut-brain axis”, “antidepressants”, “SSRI”, “SNRI”, “tricyclic antidepressants”, “pharmacokinetics”, “pharmacodynamics”, “pharmacomicrobiomics”, “psychobiotics”, “depression”, “major depressive disorder”, “microbial diversity”, “antimicrobial activity”, “short chain fatty acids”, “vagus nerve”, “serotonin”, “tryptophan metabolism”, а также их русскоязычные эквиваленты. Поисковые запросы формулировали с использованием логических операторов, например: [(antidepressants OR SSRI) AND (gut-brain axis OR microbiome OR gut microbiota)] или [(depression OR major depressive disorder) AND (short chain fatty acids OR SCFA)].

Критерии соответствия и процесс отбора публикаций. Для отбора статей использовали следующие критерии.

Критерии включения:

• клинические исследования, включая наблюдательные и интервенционные;
• исследования на животных моделях, сфокусированные на взаимодействии антидепрессантов с осью «кишечник–мозг»;
• исследования in vitro, изучающие взаимодействие антидепрессантов и микроорганизмов;
• систематические обзоры и метаанализы (а также релевантные нарративные обзоры);
• статьи, опубликованные на английском или русском языке.

Критерии невключения:

• отдельные описания случаев и серии случаев;
• публикации без рецензирования или тезисы конференций (из-за невозможности адекватно оценить методологию и полноту данных).

Процесс отбора релевантных публикаций состоял из нескольких этапов:

• первоначальный поиск и удаление дубликатов;
• скрининг по названиям и аннотациям для исключения заведомо нерелевантных работ;
• анализ полнотекстовых статей с оценкой их соответствия установленным критериям;
• поиск вручную по спискам литературы отобранных статей – метод «снежного кома» – для идентификации дополнительных релевантных публикаций.

Для обеспечения актуальности данных приоритет отдавали исследованиям последних пяти лет – с сентября 2020 года по август 2025 года. При этом допускалось включение ключевых работ, опубликованных ранее.

Анализ и синтез данных. Результаты отобранных исследований анализировали, разделяя их на две категории: фармакокинетические и фармакодинамические факторы влияния микробиоты на терапевтический ответ. Особое внимание уделяли механизмам взаимодействия между антидепрессантами, микробиотой и макроорганизмом, включая:

• влияние микробиоты на компоненты фармакокинетики антидепрессантов;
• влияние микробиоты на первичные мишени действия антидепрессантов (нейротрансмиттерные системы);
• влияние микробиоты на нейропластичность;
• роль микробиоты в развитии системного и нейровоспаления;
• влияние антидепрессантов на микробное сообщество, включая микробиота-опосредованную передачу сигналов по оси «кишечник–мозг».

Результаты структурировали в соответствии с основными тематическими блоками для представления в отдельных разделах обзора. Учитывая его нарративный характер, формальный качественный или количественный синтез данных не проводили. Полученные данные интегрировали с фокусом на сравнительную оценку вклада фармакокинетических и фармакодинамических эффектов микробиоты в вариабельность терапевтического ответа. При обобщении результатов исследований обращали внимание на их согласованность, потенциальную клиническую значимость, наличие методологических ограничений и пробелов в текущих знаниях с целью определения перспективных направлений для дальнейших исследований.

 

Результаты

Фармакокинетические эффекты: микробиота как метаболизирующий барьер

В соответствии с положениями классической фармакологии компонентами фармакокинетики являются всасывание, распределение, метаболизм и выведение лекарственных средств [27]. Микробиота способна в той или иной степени воздействовать на разные компоненты фармакокинетики антидепрессантов.

Влияние на всасывание и проницаемость кишечного барьера. На сегодняшний день о влиянии кишечной микробиоты на всасывание антидепрессантов известно немного – имеются лишь отдельные косвенные данные. Так, в исследованиях на лабораторных животных показано значимое повышение плазменных концентраций перорально вводимых лекарственных препаратов при добавлении пробиотиков [28–30], что указывает на возможное влияние микробиоты на всасывание.

Хорошо известна тесная связь депрессии с кишечным дисбиозом [31, 32]. Также известно, что дисбиоз ассоциирован с повышенной проницаемостью кишечного барьера и изменением интестинального транспорта лекарственных веществ [33]. Один из возможных механизмов – снижение ферментативной активности кишечных бактерий. Это приводит к уменьшению содержания короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК): ацетата, пропионата, бутирата, являющихся основными продуктами ферментации пищевых волокон и необходимых для поддержания барьерной функции [34]. Другой механизм связан с выработкой бактериями фермента триптофаназы, расщепляющей триптофан на метаболиты, включая индол, который также регулирует проницаемость кишечного барьера [35]. Оба механизма могут оказывать влияние на всасывание антидепрессантов в ЖКТ.

Метаболизм антидепрессантов микробиотой. Представители микробиоты способны синтезировать ферменты, участвующие в метаболизме лекарств, в том числе антидепрессантов [36]. Анализ взаимодействия препаратов различных классов, включая 16 антидепрессантов (флуоксетин, флувоксамин, сертралин, пароксетин, циталопрам, венлафаксин, десвенлафаксин, милнаципран, дулоксетин, миансерин, тразодон, нефазодон, вилазодон, доксепин, тримипрамин, бупропион), с основными таксонами микробиоты in vitro показал значимое снижение концентрации большинства препаратов по крайней мере одним из штаммов, тогда как их концентрации в серии контрольных экспериментов (без бактерий) практически не изменились [37].

Интересно, что группировка препаратов на основе полученных данных об их метаболизме бактериями во многом отражала структурные особенности соединений, что указывает на существование возможных химических структур-мишеней для метаболических модификаций микробиотой. Проведенный анализ функциональных групп подтвердил, что определенные химические субструктуры предрасполагают соединения к микробному метаболизму. Также были идентифицированы ферменты, закодированные в метагеноме (совокупном геноме микробного сообщества), которые могут напрямую и существенным образом влиять на биотрансформацию препаратов в кишечнике [37].

Показано, что некоторые представители кишечной микробиоты способны осуществлять деметилирование антидепрессантов, в частности имипрамина, изменяя тем самым его плазменную концентрацию [38]. Кроме того, кишечные микроорганизмы могут воздействовать на энтерогепатическую циркуляцию антидепрессантов через модуляцию желчных кислот и активность β-глюкуронидазы, что влияет на реабсорбцию препаратов [39].

Биоаккумуляция антидепрессантов. Установлена способность кишечных бактерий биоаккумулировать антидепрессант дулоксетин, уменьшая его влияние на поведение лабораторных животных [40]. Биоаккумуляция представляет собой процесс, при котором бактерии поглощают и удерживают ксенобиотики, при этом не метаболизируя их. Это может быть связывание лекарственных веществ с клеточными стенками, мембранами или внутриклеточными компонентами бактерий, что препятствует их всасыванию организмом-хозяином. Биоаккумуляция может приводить к снижению плазменных концентраций антидепрессантов и уменьшению их терапевтической эффективности, однако при гибели бактерий накопленные препараты могут высвобождаться в кишечный просвет и, попадая в системный кровоток, теоретически способны вызывать токсические эффекты [39].

Влияние на биотрансформацию в печени. Помимо биоаккумуляции и прямого метаболизма в просвете кишечника, микробиота способна оказывать дистанционное влияние на метаболизм ксенобиотиков, в первую очередь через регуляцию экспрессии и активности ферментов системы цитохрома P450 [41]. Показано, что у лабораторных животных-гнотобионтов (выращенных в течение нескольких поколений в стерильных условиях и практически лишенных микробиоты) наблюдается значительное изменение профиля экспрессии изоформ цитохрома в печени по сравнению с контрольными животными (с нормальной микробиотой) [42, 43]. Влияние микробиоты на ферменты печени опосредовано микробными метаболитами, которые могут действовать как лиганды ядерных рецепторов, таких как PXR и FXR, регулирующих транскрипцию генов, которые кодируют ферменты системы цитохрома [44]. Например, индол-3-пропионовая кислота – продукт метаболизма триптофана кишечными бактериями – способна ингибировать активность CYP1A2 и CYP2C9 [45]. Поскольку антидепрессанты являются субстратами ферментов цитохрома, межиндивидуальные вариации микробиома могут вносить вклад в различия скорости их печеночного метаболизма.

Потенциальное влияние на распределение и экскрецию. Данные о влиянии микробиоты на распределение и выведение лекарственных препаратов крайне ограничены. Теоретически, опосредованное микробиотой системное воспаление и изменение уровня эндогенных метаболитов может влиять на связывание препаратов с белками плазмы и функцию почечных транспортеров. Однако этот аспект влияния микробиоты на фармакокинетику антидепрессантов пока не исследован.

Влияние на проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Важнейшим компонентом процесса распределения для психофармакологических препаратов является проникновение через ГЭБ, определяющее их доступ к мишеням в ЦНС. Состав и функциональная активность кишечной микробиоты существенно влияют на целостность и проницаемость ГЭБ [46]. КЦЖК, продуцируемые кишечной микробиотой, стимулируют синтез белков плотных контактов – клаудина-5, окклюдина и зонулина-1 – необходимых для нормального функционирования гистогематических барьеров [47]. В условиях дисбиоза дефицит КЦЖК приводит к повышению проницаемости ГЭБ [48, 49]. С одной стороны, это может облегчать доставку антидепрессантов к их центральным мишеням, но с другой – утрата защитной функции ГЭБ нарушает гомеостаз ЦНС, усугубляя текущие патофизиологические процессы [50].

Таким образом, совокупность имеющихся данных демонстрирует, что кишечная микробиота способна выступать в роли активного модулятора фармакокинетики антидепрессантов, влияя на их всасывание, метаболизм и распределение, включая проникновение через ГЭБ. Оценка клинической значимости этих эффектов требует непосредственного изучения фармакокинетических параметров на фоне дисбиоза. Однако, при большом внимании к вопросам взаимодействия антидепрессантов и микробиоты [51–53], подобных исследований практически не проводится. Кроме того, индуцированные микробиотой изменения (например, повышение проницаемости барьеров) влекут за собой неизбежные патофизиологические последствия, что не позволяет оценивать их исключительно с позиций фармакокинетики, а требует обязательного учета их влияния на фармакодинамику.

 

Фармакодинамические эффекты: микробиота как модулятор центральных мишеней

Влияние микробиоты кишечника на фармакодинамику антидепрессантов заключается в изменении функционального состояния их центральных мишеней. Это влияние является многоуровневым и реализуется через несколько взаимосвязанных механизмов, включая модуляцию нейротрансмиттерных систем, регуляцию нейропластичности, индукцию системного воспаления, а также через изменения микробного сообщества, вызванные действием самих антидепрессантов.

1. Микробиота-зависимая модуляция нейротрансмиттерных систем – первичных мишеней антидепрессантов

Кишечная микробиота способна оказывать влияние на центральные нейротрансмиттерные системы, являющиеся основными молекулярными мишенями антидепрессантов. Это влияние опосредовано рядом механизмов, включая синтез нейроактивных метаболитов, изменение доступности предшественников для синтеза нейромедиаторов, а также модуляцию воспалительных процессов.

Серотонинергическая система. Большинство антидепрессантов – в том числе селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН), трициклические антидепрессанты (ТЦА) – изменяют функциональную активность серотонинергической нейротрансмиссии [54]. Согласно имеющимся данным, микробиота способна модулировать серотонинергическую систему.

Во-первых, определенные виды кишечных бактерий сами способны синтезировать серотонин [55], который, хотя и не проникает через ГЭБ, модулирует передачу сигналов в ЦНС, в частности по блуждающему нерву (подробнее см. ниже).

Во-вторых, кишечная микробиота играет существенную роль в метаболизме триптофана – предшественника серотонина [56]. Дисбиоз нарушает метаболизм триптофана, усиливая его катаболизм по кинурениновому пути [57]. С одной стороны, это приводит к образованию провоспалительных и нейротоксичных молекул, таких как кинурениновая и хинолиновая кислоты [58], а с другой – снижает доступность триптофана для синтеза серотонина [57]. Важность последнего механизма подтверждают данные экспериментальных исследований. Показано, что трансплантация микробиоты от «депрессивных» мышей, подвергшихся хроническому стрессу, снижает у мышей-реципиентов уровень триптофана в плазме и серотонина в гиппокампе, уменьшает экспрессию генов, отвечающих за синтез серотонина (TPH2) и его обратный захват (SERT), и повышает активность генов, связанных с его распадом (MAO-A) [25]. Введение на этом фоне флуоксетина не увеличивало уровень серотонина в гиппокампе, не улучшало нейрогенез и не купировало депрессивно-подобное поведение. В то же время, сочетанное введение флуоксетина и предшественника серотонина (5-гидрокситриптофана) приводило к восстановлению эффективности антидепрессанта [25].

Другие нейрохимические системы. Микробиом способен модулировать и другие нейротрансмиттерные системы, значимые для патогенеза депрессии и действия антидепрессантов. Показано, что накопление кинурениновой кислоты в ЦНС подавляет дофаминергическую нейротрансмиссию [59], что может вносить вклад в нарушение функционирования эндогенной системы вознаграждения, ассоциированное с депрессией. Связь кишечного дисбиоза с ангедонией подтверждена результатами экспериментальных и клинических исследований [60–62].

Отдельные кишечные микроорганизмы сами способны продуцировать дофамин, норадреналин, гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК), глутамат, а также оказывать влияние на их метаболизм [55, 63]. Как и серотонин, эти молекулы практически не проникают через ГЭБ, но могут изменять передачу сигналов из ЖКТ в ЦНС. В экспериментальных исследованиях продемонстрирована способность пробиотических штаммов (в частности, Lactobacillus rhamnosus) модулировать ГАМК-ергическую нейротрансмиссию, изменяя экспрессию ГАМК-рецепторов в мозге [64]. Изменения в ГАМК-ергической системе, опосредованные микробиотой, могут потенциально влиять на эффективность антидепрессантов. Хотя их первичными нейрохимическими мишенями являются моноаминовые системы, результирующее фармакологическое действие антидепрессантов может включать и ГАМК-ергические механизмы [65]. Дополнительный интерес вызывает потенциальное влияние микробиоты на глутаматергическую систему – в свете современных представлений о ее важной роли в патогенезе депрессии и в быстром терапевтическом ответе на кетамин – антагонист NMDA-рецепторов [66].

Некоторые из продуцируемых микробиотой метаболитов могут проникать через ГЭБ. В частности, КЦЖК способны напрямую воздействовать на нейроны, активируя сопряженные с G-белком рецепторы [67], а также на микроглию, уменьшая иммуновоспалительный ответ [68]. Соответственно, дефицит КЦЖК, возникающий в условиях дисбиоза, способствует формированию провоспалительного статуса.

Таким образом, совокупность опосредованных дисбиозом нарушений нейрохимического гомеостаза, включая нейротрансмиттерные дисфункции, метаболический дисбаланс и активацию воспаления, создает неблагоприятный «фармакодинамический фон». Это фон способен изменять функциональное состояние первичных молекулярных мишеней антидепрессантов, что может негативно сказываться на формировании терапевтического ответа.

 

2. Влияние микробиоты на нейропластичность – центральное звено эффективности антидепрессантов

Современная парадигма действия антидепрессантов выходит далеко за рамки простого восполнения гипотетического дефицита моноаминов. Все больше данных указывают на то, что в основе их терапевтического эффекта лежит способность стимулировать нейропластичность – свойство мозга изменять свою структурно-функциональную организацию в ответ на те или иные воздействия [69–71]. Нейропластичность включает процессы нейрогенеза (образования новых нейронов), синаптогенеза (образования новых синаптических связей) и изменения эффективности существующих синапсов. Имеющиеся данные свидетельствуют о способности кишечной микробиоты влиять на эти процессы.

Регуляция мозгового нейротрофического фактора (BDNF). Одним из ведущих факторов нейропластичности является BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor). Снижение его уровня в гиппокампе и префронтальной коре, считается ключевым патогенетическим механизмом депрессии, а его восстановление – универсальным эффектом различных классов антидепрессантов, напрямую связанным с их терапевтической активностью [72–74].

Микробиом способен регулировать уровень экспрессии BDNF [75]. У мышей-гнотобионтов отмечено значимое снижение его экспрессии в гиппокампе [76]. Показано, что введение пробиотиков повышает уровень BDNF [77, 78]. Важнейшими посредниками здесь опять же выступают продуцируемые бактериями КЦЖК, особенно бутират, ингибирующий гистондеацетилазы, что приводит к эпигенетическим изменениям, способствующим усилению экспрессии BDNF [79, 80]. Соответственно, наблюдаемый при дисбиозе дефицит КЦЖК, может блокировать универсальный механизм действия антидепрессантов – способность повышать уровень BDNF.

Нарушение нейрогенеза. Гиппокамп – область головного мозга, где нейрогенез продолжается во взрослом возрасте [81]. Снижение пролиферации и выживаемости новых нейронов в зубчатой извилине гиппокампа ассоциировано с депрессией, а стимуляция нейрогенеза рассматривается как необходимый компонент антидепрессивного эффекта [82, 83].

Данные экспериментальных исследований убедительно демонстрируют неблагоприятное влияние кишечного дисбиоза на нейрогенез. Показано, что трансплантация микробиоты от мышей, подвергнутых хроническому непредсказуемому легкому стрессу, вызывает у мышей-реципиентов депрессивно-подобное поведение и подавляет нейрогенез в гиппокампе [84]. Пересадка крысам-гнотобионтам фекальной микробиоты от пациентов с болезнью Альцгеймера также нарушает нейрогенез, в отличие от микробиоты здоровых доноров [85]. Введение комбинации пробиотических штаммов (Bacillus subtilis TO-A, Enterococcus faecium T-110 и Clostridium butyricum TO-A) восстанавливает нейрогенез у мышей-гнотобионтов, а также усиливает пролиферацию нейронов гиппокампа у здоровых мышей взрослого возраста [86]. Полученные данные подтверждают, что микробиота является одним из важных факторов, влияющих на реализацию ключевого фармакодинамического эффекта антидепрессантов – стимуляцию нейрогенеза.

Модуляция синаптической пластичности. Помимо нейрогенеза, микробиота влияет на синаптическую пластичность – способность синапсов усиливать или ослаблять передачу сигнала в ответ на функциональную активность нейротрансмиссии (долговременная потенциация и долговременная депрессия). Показано, что у мышей с антибиотик-индуцированным истощением микробиоты острый стресс изменяет синаптическую пластичность в гиппокампе, при этом КЦЖК не только восстанавливают эти изменения, но и усиливают долгосрочную потенциацию независимо от стресса [87]. Соответственно, снижение уровня КЦЖК в результате дисбиоза может нарушать синаптическую передачу в ключевых для регуляции настроения нейрональных цепях, в частности в гиппокампе, делая их менее восприимчивыми к действию антидепрессантов.

Таким образом, способность микробиоты кишечника модулировать нейропластичность опосредует влияние дисбиоза на фармакодинамику антидепрессивных средств. Терапевтическая активность антидепрессантов, чьим конечным эффектом является усиление экспрессии BDNF, нейрогенеза и синаптической пластичности, может оказаться под угрозой в условиях, когда критически нарушена основа для этих процессов – микробиота и продуцируемые ею метаболиты. Следовательно, индивидуальные особенности микробиома, определяющие потенциал нейропластичности, являются одним из существенных факторов, влияющих на терапевтический ответ.

 

3. Дисбиоз – триггер системного и нейровоспаления

Наряду с воздействием на нейрохимические системы и пластичность мозга, еще одним механизмом, опосредующим влияние микробиоты на фармакодинамику антидепрессантов, является индукция системного иммуновоспалительного ответа. Хроническое системное воспаление низкой интенсивности (low-grade systemic inflammation) рассматривается как одно из патогенетических звеньев депрессии [88, 89]. Мощным драйвером воспаления является кишечный дисбиоз. Установлено, что депрессия ассоциирована с увеличением в кишечнике количества провоспалительных таксонов и уменьшением – противовоспалительных, продуцирующих КЦЖК [90].

Нарушение барьерной функции и транслокация бактериальных продуктов. Одним из последствий дисбиоза является повышение проницаемости кишечного барьера («синдром дырявого кишечника»), обусловленное нарушением экспрессии белков плотных контактов, в том числе вследствие дефицита КЦЖК [91, 92]. Это приводит к транслокации в системный кровоток бактериальных продуктов, прежде всего липополисахарида (ЛПС) – компонента микробной стенки грамотрицательных бактерий. ЛПС, связываясь с Toll-подобными рецепторами на иммунных клетках, запускает каскад провоспалительных реакций с высвобождением цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-α (TNF- α) и интерлейкин-6 (IL-6) [93]. Циркулирующий ЛПС не проникает через ГЭБ, но усугубляет нарушение его барьерной функции, что усиливает перемещение иммунных клеток и цитокинов в ЦНС [94].

Активация инфламмасомного пути. Дисбиоз и повышенная проницаемость кишечного барьера приводят к избыточному поступлению в системный кровоток и к тканям не только различных микробных компонентов (ЛПС, пептидогликан), но и эндогенных молекул, высвобождающихся при повреждении клеток (АТФ, кристаллы мочевой кислоты). Все эти вещества способны активировать инфламмасомы, в частности комплекс NLRP3 [95]. Активация инфламмасом в иммунных клетках (макрофагах, моноцитах) запускает каскад реакций, завершающийся созреванием и секрецией провоспалительных цитокинов – IL-1β и IL-18. Их высвобождение, в отличие от TNF-α или IL-6, зависит именно от инфламмасомного пути [96]. IL-1β является одним из наиболее мощных супрессоров синаптической пластичности и нейрогенеза в гиппокампе. Блокирование сигнального пути IL-1β оказывает в экспериментальных моделях эффект, аналогичный действию антидепрессантов [97]. Тем самым, активация инфламмасомного пути под влиянием дисбиоза опосредует формирование специфического провоспалительного фона, потенциально препятствующего терапевтическому ответу.

Нейровоспаление. Провоспалительные цитокины, преодолевая ГЭБ, активируют резидентные иммунные клетки (микроглию и астроциты) и инициируют развитие нейровоспаления [10, 98]. Показано, что пересадка мышам микробиоты от животных, подвергнутых хроническому непредсказуемому легкому стрессу, индуцирует у них прайминг микроглии, которая становится более чувствительной к воздействию ЛПС и хронического стресса [84].

Нейровоспаление оказывает негативное влияние на фармакодинамические эффекты антидепрессантов. Провоспалительные цитокины активируют фермент индоламин-2,3-диоксигеназу, который переводит метаболизм триптофана с пути синтеза серотонина на кинурениновый путь [99]. Как отмечалось выше, это снижает доступность серотонина – необходимого субстрата фармакодинамической активности большинства антидепрессантов. К тому же накопление метаболитов кинуренина, в частности хинолиновой кислоты, являющейся агонистом NMDA-рецепторов и усиливающей глутаматергическую эксайтотоксичность, приводит к подавлению нейропластичности и способствует нейродегенерации [57, 58]. Кроме того, провоспалительные цитокины, такие как TNF-α и IL-1β, напрямую ингибируют синаптическую пластичность и нейрогенез в гиппокампе, подавляя экспрессию BDNF и активируя внутриклеточные сигнальные пути, ведущие к апоптозу нейронов [100].

Противовоспалительная активность антидепрессантов. В то же время воспалительный фон создает потенциал реализации присущих антидепрессантам противовоспалительных эффектов. Известно несколько механизмов, посредством которых эти препараты воздействуют на воспаление:

• прямое влияние на продукцию провоспалительных цитокинов – антидепрессанты способны ингибировать активацию факторов транскрипции, подавляя тем самым продукцию провоспалительных цитокинов иммунными клетками [101];
• иммуномодуляция, опосредованная влиянием на уровень моноаминов – антидепрессанты повышают уровень серотонина и норадреналина, которые, взаимодействуя с рецепторами на иммунных клетках, модулируют их функцию, еще больше подавляя высвобождение цитокинов [102];
• восстановление чувствительности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) оси к кортизолу – гиперактивация ГГН-оси, часто ассоциированная с депрессией, может способствовать воспалению из-за снижения чувствительности рецепторов к кортизолу (глюкокортикоидная резистентность) [103];
• антиоксидантное действие – окислительный стресс тесно связан с воспалением, при этом некоторые антидепрессанты демонстрируют выраженную антиоксидантную активность, снижая уровень маркеров окислительного повреждения и повышая активность эндогенных антиоксидантных ферментов [104, 105];
• FIASMA-эффект – некоторые антидепрессанты (например, ряд СИОЗС и ТЦА) обладают дополнительным противовоспалительным потенциалом, связанным с ингибированием кислой сфингомиелиназы – так называемой FIASMA-активностью (Functional Inhibitor of Acid Sphingomyelinase) [106], снижающей уровень провоспалительного церамида, способного, помимо прочих эффектов, активировать инфламмасомы в клетках микроглии [107].

Таким образом, связанное с дисбиозом системное и нейровоспаление принимает непосредственное участие в формировании неблагоприятного фармакодинамического контекста, препятствующего реализации фармакологических эффектов антидепрессантов – как на уровне первичных нейрохимических мишеней, так и нейропластичности. Противовоспалительные свойства самих антидепрессантов могут частично противодействовать этому фону, однако их действие в условиях выраженного дисбиоза может быть недостаточным.

 

4. Фармакодинамическая роль антидепрессант-индуцированных изменений микробиоты

Рассматривая влияние микробиоты на фармакодинамику антидепрессантов, важно учитывать двунаправленный характер взаимодействия препаратов с осью «кишечник–мозг». Известно, что сами антидепрессанты способны изменять состав и функциональную активность кишечной микробиоты [108], и эти изменения могут являться частью их фармакодинамического профиля.

Антимикробное действие in vitro. Многие антидепрессанты обладают антимикробными свойствами, ингибируя in vitro рост как комменсалов, так и потенциальных патобионтов [109, 110]. Интересно, что представители различных классов антидепрессантов демонстрируют дифференцированную антимикробную активность (см. табл. 1), что позволяет предположить различия в механизмах их действия на микроорганизмы [52, 53]. Хотя эти механизмы до конца не изучены, предполагается, что они включают воздействие на бактериальные мембраны, системы эффлюкса и активность ДНК-гираз [109, 111]. Вместе с тем наблюдаемые различия в антимикробной активности могут быть во многом обусловлены методологической неоднородностью проводимых исследований. В любом случае, при всей условности переноса данных in vitro на живой организм, эти наблюдения доказывают, что антидепрессанты способны напрямую взаимодействовать с микробным сообществом.

 

Таблица 1. Результаты исследований антимикробной активности антидепрессантов in vitro [адапт. из 52]

Класс антидепрессантов	Препарат	Эффекты в отношении представителей кишечной микробиоты
ТЦА	Амитриптилин	В различных дозах подавление роста 185 из 254 бактериальных штаммов (в наибольшей степени – Staphylococcus spp., Bacillus spp. и Vibrio cholerae)
		Подавление роста Cryptococcus spp. и Candida albicans
	Кломипрамин	Цитотоксические эффекты в отношении простейших Leishmania donovani и Leishmania major
	Дезипрамин	Антимикробная активность в отношении Plasmodium falciparum
	Имипрамин	Цитотоксические эффекты в отношении простейших-паразитов человека Leishmania donovani и Leishmania major
		Подавление роста E. coli и Yersinia enterocolitica, а также Giardia lamblia
СИОЗС	Флуоксетин	Выраженная дозозависимая антимикробная активность в отношении L. Rhamnosus и E. coli
	Эсциталопрам	Антимикробная активность в отношении E. coli
	Сертралин	Выраженная антимикробная активность в отношении E. coli
		Подавление роста S. aureus, E. coli и P. aeruginosa; синергизм в комбинации с антибиотиками
		Выраженная противогрибковая активность в отношении Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis и Candida spp.
		В дозе 30 мг/л цитотоксическое действие в отношении 97,5% промастигот Leishmania donovani; в концентрации 3 мг/л значимое снижение жизнеспособности промастигот (61%)
ИОЗСН	Венлафаксин	Незначительная антимикробная активность; усиление антибактериального действия антибиотиков по отношению к резистентным штаммам
Другие	Бупропион	Минимальная антимикробная активность
	Кетамин	Антимикробная активность в отношении S. aureus, S. epidermidis, E. faecalis, S. pyogenes, P. aeruginosa и E. coli (в наибольшей степени – S. Aureus и S. pyogenes)
		Устойчивая дозозависимая антимикробная активность в отношении микроорганизмов в пропофоле, который является мощным фактором роста

Примечание. ИОЗСН – ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина; СИОЗС – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина; ТЦА – трициклические антидепрессанты.

 

Влияние на микробиоту in vivo. Более весомыми являются результаты исследований in vivo, которые подтверждают способность антидепрессантов влиять на состав кишечной микробиоты (см. табл. 2). Важные данные получены в лонгитюдных исследованиях, в которых оценивали изменение микробиоты в результате антидепрессивной терапии. Одной из наиболее воспроизводимых находок является то, что у пациентов с депрессией курсовой прием антидепрессантов нормализует состав микробного сообщества, приближая его к микробному профилю здоровых лиц [18, 112, 113].

 

Таблица 2. Результаты исследований влияния антидепрессантов на состав кишечной микробиоты in vivo [адапт. из 51]

Класс антидепрессантов	Препарат	Основные эффекты
ТЦА	Амитриптилин	Увеличение альфа-разнообразия у лабораторных животных
СИОЗС	Флуоксетин	Противоречивые данные о влиянии на уровень Bacteroidetes и альфа-разнообразие у лабораторных животных (от снижения до повышения)
	Циталопрам/ эсциталопрам	Уменьшение альфа-разнообразия у лабораторных животных; нормализация состава микробиоты у пациентов с БДР
	Пароксетин	Уменьшение альфа-разнообразия у лабораторных животных
ИОЗСН	Венлафаксин	Уменьшение альфа-разнообразия у лабораторных животных; увеличение – у пациентов с БДР
	Дулоксетин	Уменьшение альфа-разнообразия у лабораторных животных; отсутствие влияния – у пациентов с БДР и коморбидным СРК
Другие	Вортиоксетин	Нормализация состава кишечной микробиоты у пациентов с БДР
	Кетамин	Противоречивые данные о влиянии на альфа-разнообразие у лабораторных животных (от отсутствия влияния до повышения)

Примечание. БДР – большое депрессивное расстройство; ИОЗСН – ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина; СИОЗС – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина; СРК – синдром раздраженного кишечника; ТЦА – трициклические антидепрессанты.

 

Механизмы влияния антидепрессантов на микробиоту не сводятся исключительно к их антимикробной активности. Безусловно, способность ингибировать рост определенных таксонов может частично объяснять изменения их представленности в составе микробиоты. Однако антидепрессанты могут влиять на микробиоту еще и через организм хозяина – меняя среду обитания микроорганизмов. Одним из механизмов является модуляция моторной функции кишечника. Так, СИОЗС, повышая уровень серотонина (ключевого регулятора моторики ЖКТ) в кишечной стенке, оказывают прокинетический эффект, тогда как ТЦА благодаря антихолинергической активности, напротив, ослабляют перистальтику [114]. Это влияет на время транзита, доступность субстратов и, следовательно, на состав и метаболическую активность микробиоты. Другой механизм связан с уменьшением системного и локального воспаления. Противовоспалительный потенциал антидепрессантов, реализуемый на уровне ЖКТ, способствует нормализации кишечного барьера и создает менее воспалительную среду, что может благоприятствовать росту полезных комменсалов [33]. Наконец, действие препаратов in vivo включает влияние на функциональную активность микробного сообщества, в том числе изменение профиля вырабатываемых метаболитов, таких как КЦЖК, нейротрансмиттеры и витамины [16, 40], что может выступать мощным фактором селекции.

Изменение микробного профиля как компонент фармакодинамики. Способность антидепрессантов изменять состав микробного сообщества ставит вопрос: являются ли эти изменения значимым компонентом фармакодинамики препаратов или просто дополнительным «бонусом»?

Результаты экспериментальных исследований показывают, что воздействие на микробиоту может вносить вклад в реализацию антидепрессивного эффекта. Показано, что введение дулоксетина купирует у мышей депрессивно-подобное поведение и изменяет состав кишечной микробиоты, в частности уменьшает представленность бактерий Ruminococcus flavefaciens. При этом искусственная инверсия этих изменений путем введения данного бактериального штамма совместно с дулоксетином блокирует действие антидепрессанта [115]. Это доказывает, что определенные сдвиги в составе микробиоты необходимы для реализации эффектов антидепрессанта в экспериментальных моделях. Если бы изменение микробного профиля было лишь эпифеноменом, его инверсия не влияла бы на действие препарата. Эти данные позволяют рассматривать воздействие на микробиоту в качестве значимого компонента фармакодинамики антидепрессантов.

Влияние на коммуникацию по оси «кишечник–мозг». Согласно существующим представлениям о функционировании оси «кишечник–мозг», антидепрессант-индуцированные изменения микробиома приводят к мультимодальной перестройке передачи сигналов по всем «каналам связи» между ЖКТ и ЦНС: метаболическому (изменение профиля КЦЖК и других нейроактивных метаболитов), иммунному (модуляция цитокинового профиля), нейроэндокринному (влияние на ГГН-ось) и вагусному (изменение афферентных сигналов) [38, 116]. Отдельного внимания заслуживает механизм прямой модуляции вагусной афферентации, который может реализовываться независимо от изменений в составе микробиоты. Как известно, основным местом синтеза серотонина в организме является ЖКТ, и блокада большинством антидепрессантов (СИОЗС, ИОЗСН, ТЦА) клеточного захвата серотонина существенно повышает его локальную концентрацию [117]. Стимулируя афферентные волокна блуждающего нерва, серотонин может модулировать передачу сигнала из ЖКТ в ЦНС. Доказательства значимости подобного механизма получены в исследованиях на лабораторных животных, у которых ваготомия блокировала действие СИОЗС, но не влияла на эффективность бупропиона [118, 119], что указывает на вероятный вклад периферического серотонопозитивного эффекта в антидепрессивную активность. Тем самым, антидепрессанты способны изменять передачу сигналов по блуждающему нерву не только опосредованно – через микробиоту, но и напрямую. При этом рассмотренный выше микробиом-зависимый метаболизм триптофана является важным фактором, определяющим уровень серотонина в ЖКТ и, следовательно – потенциал для реализации этого прямого фармакодинамического эффекта.

Таким образом, экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о способности антидепрессантов оказывать благоприятное влияние на таксономический состав и функциональную активность кишечной микробиоты. Это влияние реализуется как за счет прямых эффектов (антимикробная активность), так и через изменение физиологической среды (моторика кишечника, воспаление). Нормализуя состояние микробного сообщества, антидепрессанты могут опосредованно усиливать нейропластичность и подавлять воспаление, улучшая фармакодинамический контекст, необходимый для их собственной эффективности. Соответственно, индивидуальный ответ на антидепрессанты будет зависеть от результирующего взаимодействия комплекса фармакодинамических эффектов, включая модулирующее влияние на микробиоту и коммуникацию по оси «кишечник–мозг».

 

Обсуждение

Результаты нарративного обзора подтверждают роль кишечной микробиоты как значимого фактора, оказывающего влияние на эффективность антидепрессивной терапии. Настоящее обсуждение направлено на сравнительную оценку вклада фармакокинетических и фармакодинамических механизмов этого влияния в межиндивидуальную вариабельность терапевтического ответа.

Анализ имеющихся данных позволяет утверждать, что микробиота функционирует как активный фармакокинетический «фильтр», способный влиять на концентрацию препарата, достигающего системного кровотока и центральных мишеней. Данные о прямом микробном метаболизме, биоаккумуляции и модуляции активности печеночных ферментов убедительно это доказывают. Современные методы машинного обучения позволяют прогнозировать лекарственно-микробные взаимодействия, включая метаболизм и биоаккумуляцию препаратов кишечной микробиотой [120]. Однако вклад фармакокинетических эффектов микробиоты в межиндивидуальную вариабельность терапевтического ответа, по-видимому, не имеет первостепенного клинического значения. Во-первых, влияние микробиоты на фармакокинетические параметры может быть компенсировано титрацией дозы. Во-вторых, отсутствие для большинства антидепрессантов надежных зависимостей «доза-эффект» и «концентрация-эффект» [121, 122] указывает на то, что вариабельность ответа в большей степени определяется факторами, связанными с мишенями терапии, т. е. фармакодинамикой.

Яркой иллюстрацией служит влияние микробиоты на проницаемость защитных барьеров – кишечного и ГЭБ. С одной стороны, индуцированное дисбиозом повышение проницаемости может рассматриваться как фармакокинетический фактор, потенциально увеличивающий доставку препарата в системный кровоток и далее в мозг – к его первичным нейрохимическим мишеням. Однако, с другой стороны, повышенная проницаемость барьеров является важным патофизиологическим механизмом, ассоциированным с системным и нейровоспалением, нарушением гомеостаза ЦНС, повреждением нейронов и нейрональных сетей [48, 50]. Тем самым, потенциальный «выигрыш» в доставке лекарства может нивелироваться ухудшением «почвы», на которую это лекарство призвано воздействовать. Это наглядно показывает, что оценка изолированных фармакокинетических эффектов микробиоты без учета формируемого ею же патофизиологического контекста (фармакодинамического фона) теряет смысл.

Проведенный анализ литературы приводит к выводу, что влияние микробиоты именно на фармакодинамику играет решающую роль в вариабельности терапевтического ответа. Основной тезис заключается в том, что даже при адекватной доставке препарата в ЦНС терапевтический ответ может отсутствовать, если дисбиоз функционально или структурно изменил первичные или конечные мишени его действия. Иными словами, приоритетная значимость фармакодинамических факторов подтверждается их способностью объяснять вариабельность ответа на антидепрессант даже при сравнимых концентрациях препарата в крови и в ЦНС, тогда как фармакокинетические различия принципиально компенсируемы (см. табл. 3).

 

Таблица 3. Сравнительная значимость фармакокинетических и фармакодинамических аспектов влияния микробиоты на вариабельность ответа на антидепрессанты

Аспект	Фармакокинетическое влияние	Фармакодинамическое влияние
Основной механизм	Изменение концентрации препарата в системном кровотоке и ЦНС	Изменение чувствительности и функционального состояния мишеней препарата
Пути реализации	Метаболизм препарата бактериями, биоаккумуляция, модуляция ферментов системы цитохрома P450	Дисрегуляция нейротрансмиттерных систем, подавление нейрогенеза, индукция нейровоспаления
Клиническая значимость	Объясняет вариабельность концентраций препарата в организме	Объясняет вариабельность эффекта при одинаковых концентрациях
Потенциал для коррекции	Изменение дозы и/или пути введения	Целенаправленная модуляция микробиома

 

Наиболее убедительные доказательства приоритета фармакодинамических механизмов получены в экспериментальных исследованиях, где трансплантация «депрессивной» микробиоты снижала уровень серотонина в гиппокампе, изменяла экспрессию генов серотонинергической системы, включая SERT, а также блокировала действие флуоксетина [25]. Особую важность имеет тот факт, что действие антидепрессанта восстанавливалось введением предшественника серотонина – 5-гидрокситриптофана [25]. Это доказывает, что влияние дисбиоза реализуется именно на фармакодинамическом уровне. Если бы причина заключалась в фармакокинетике (например, в разрушении флуоксетина микробиотой или снижении его биодоступности), то введение 5-гидрокситриптофана не могло бы восстановить эффективность антидепрессанта. Тем самым, дисбиоз способен создавать такой патофизиологический фон – с дефицитом субстрата (серотонина) и изменением экспрессии молекулярной мишени (серотонинового транспортера) – при котором первичная нейрохимическая мишень становится нерелевантной, независимо от концентрации препарата в ЦНС.

Существенный вклад в межиндивидуальные различия терапевтического ответа может вносить влияние микробиоты на нейропластичность. Именно нейропластичность является конечной мишенью действия антидепрессантов – современные представления связывают их терапевтический эффект со способностью повышать уровень BDNF, стимулировать нейрогенез и синаптическую пластичность [71, 74, 82]. Кишечный микробиом выступает регулятором этих процессов [75, 84, 87]. Дисбиоз, сопровождающийся снижением выработки КЦЖК, подавляет экспрессию BDNF и нейрогенез в гиппокампе, лишая антидепрессанты их конечной точки приложения. Соответственно, индивидуальные особенности микробиома, определяющие его способность поддерживать нейропластичность, напрямую влияют на терапевтический ответ.

Еще одним механизмом, опосредующим вариабельность ответа, является провоспалительный статус, тесно ассоциированный с кишечным дисбиозом. Системное воспаление выступает в роли интегративного патогенетического пути, индуцирующего или усугубляющего нарушения сразу нескольких ключевых мишеней антидепрессантов, включая моноаминергическую нейротрансмиссию, синаптическую пластичность и нейрогенез. Это объясняет, почему у пациентов с дисбиозом и воспалительным фенотипом стандартная терапия может быть недостаточно эффективной [88, 89]. Клинические и экспериментальные данные подтверждают эту связь: у пациентов с недостаточным ответом на антидепрессивную терапию часто выявляются повышенные уровни маркеров воспаления [123], а в экспериментальных моделях провоспалительный статус, например индуцированный введением ЛПС, блокирует поведенческие эффекты антидепрессантов [124]. Следовательно, межиндивидуальные различия в выраженности микробиота-ассоциированного воспаления являются значимым фактором фармакодинамической вариабельности.

Важная роль во влиянии микробиоты на фармакодинамику антидепрессантов принадлежит петле положительной обратной связи, образующейся в результате воздействия самих препаратов на микробный профиль. Нормализующее влияние антидепрессантов на состав микробного сообщества [18, 112, 113] выступает компонентом фармакодинамического механизма, необходимого для полноценного терапевтического ответа. Доказательством служат рассмотренные в предыдущем разделе экспериментальные данные о том, что «принудительное» возвращение к исходному дисбиотическому состоянию (путем введения определенных штаммов) полностью блокирует антидепрессивное действие [115]. Есть и другие – независимые – линии доказательств. Во-первых, потенциальная антидепрессивная активность пробиотиков и антимикробных средств [125–127] демонстрирует, что модуляция микробиоты сама по себе способна влиять на состояние ЦНС, создавая благоприятный фармакодинамический фон. Во-вторых, экспериментальные исследования с ваготомией, блокирующей эффекты антидепрессантов [118, 119], подтверждают, что передача сигналов из ЖКТ в ЦНС критически важна для реализации терапевтического действия. Совокупность этих данных позволяет предположить, что межиндивидуальные различия в исходной структуре микробиоты и ее потенциале к целенаправленным антидепрессант-индуцированным изменениям определяют способность препарата запустить терапевтическую петлю обратной связи, что может вносить значимый вклад в вариабельность конечного терапевтического ответа.

Помимо «традиционных» путей коммуникации между ЖКТ и ЦНС (метаболического, нейроэндокринного, иммунного, вагусного), в качестве еще одного потенциально значимого, хотя и менее изученного, «канала связи» можно рассмотреть малые внеклеточные везикулы, выделяемые как кишечными бактериями, так и клетками организма-хозяина. Эти мембранные пузырьки, содержащие белки, липиды, нуклеиновые кислоты (микроРНК) и другие вещества, способны преодолевать биологические барьеры, попадать в системный кровоток и достигать самых отдаленных точек организма [128]. Индивидуальные особенности внеклеточных везикул, определяемые составом микробиоты и состоянием макроорганизма, могут создавать еще один уровень межиндивидуальной вариабельности. С одной стороны, доставляя биологически активные молекулы в ЦНС, они могут напрямую модулировать нейрональную функцию и нейропластичность. Показана противовоспалительная активность внеклеточных везикул, продуцируемых определенными кишечными бактериями [129], что позволяет им оказывать непосредственное влияние на фармакодинамический фон. С другой стороны, взаимодействуя с клетками печени, содержимое внеклеточных везикул, теоретически, может регулировать экспрессию ферментов системы цитохрома P450 [130], оказывая влияние на метаболизм антидепрессантов. Следовательно, один и тот же микробиота-зависимый механизм потенциально может вносить вклад в вариабельность ответа, одновременно воздействуя на оба компонента – и фармакокинетику, и фармакодинамику.

Таким образом, для адекватного описания сложных взаимодействий между антидепрессантами, кишечной микробиотой и организмом-хозяином классическая фармакологическая парадигма, строго разделяющая «то, что организм делает с лекарством» (фармакокинетика) и «то, что лекарство делает с организмом» (фармакодинамика), оказывается недостаточной. Проведенный анализ, хотя и выявляет приоритет фармакодинамических влияний в генезе вариабельности терапевтического ответа, одновременно показывает их глубинную взаимосвязь с фармакокинетическими процессами. Ограниченность классической дихотомической парадигмы требует иного методологического подхода, который предлагает новая научная дисциплина – фармакомикробиомика [51, 131], не противопоставляющая фармакокинетику и фармакодинамику, а рассматривающая их в рамках взаимозависимых отношений внутри единой системы «лекарство–микробиом–макроорганизм». Такой холистический подход не отменяет выявленного приоритета фармакодинамических эффектов микробиоты, а напротив, подчеркивает, что таргетные воздействия для повышения эффективности терапии должны быть направлены прежде всего на коррекцию фармакодинамического фона.

Ограничения. Несмотря на стремление к комплексному анализу проблемы, настоящий обзор имеет ряд неизбежных ограничений, которые важно учитывать при интерпретации его результатов и выводов.

Отбор исследований. Поскольку обзор является нарративным, а не систематическим, отбор литературы, хотя и проводился с целью максимально полного освещения темы, мог быть подвержен субъективному влиянию. Для более однозначных выводов и количественной оценки эффектов в будущем необходимы систематические обзоры и метаанализы, как только накопится достаточное количество более однородных данных.

Гетерогенность дизайна и методов. Существенная неоднородность исследований (различия в дизайне, выборках, методах анализа микробиома) затрудняет прямое сравнение их результатов и формирование единой, непротиворечивой картины, что ограничивает возможности интерпретации полученных данных.

Преобладание экспериментальных данных. Подавляющее большинство доказательных данных, особенно касающихся причинно-следственных связей, получено в исследованиях на лабораторных животных. Экстраполяция выводов с экспериментальных моделей на человека требует крайней осторожности, что затрудняет формулировку конкретных практических рекомендаций.

Фокус на общих закономерностях. Обзор сосредоточен на самых общих патогенетических путях (воспаление, нейропластичность). В его задачи не входил анализ возможных различий во влиянии микробиоты на фармакокинетику и фармакодинамику отдельных антидепрессантов или их классов. Эти различия, потенциально обусловленные особенностями метаболизма и механизма действия препаратов, могут быть значимыми и требуют отдельного изучения.

Учет этих ограничений позволяет более объективно оценить представленные выводы и обозначить направления для будущих исследований, призванных восполнить имеющиеся пробелы в научных знаниях.

Перспективные направления для будущих исследований. Несмотря на стремительное развитие обсуждаемой области, многие вопросы пока остаются открытыми.

Недостаток клинических исследований. Отмечается явный дефицит лонгитюдных исследований с всесторонней и динамической оценкой микробиома, фармакокинетических параметров антидепрессантов, маркеров воспаления и нейропластичности, а также терапевтического ответа.

Проблема стандартизации. Требуется разработка стандартизированных протоколов для сбора образцов, метагеномного анализа и функциональной характеристики микробиома, чтобы сделать результаты разных исследований сопоставимыми.

Сложность двунаправленных взаимодействий. Не до конца изучены механизмы, с помощью которых антидепрессанты изменяют состав микробиоты, и как именно эти изменения опосредуют их терапевтический эффект. Перспективным направлением представляется изучение роли вагусной афферентации, индуцированной периферическим серотонином, в терапевтической активности антидепрессантов.

Терапевтические интервенции. Будущие исследования должны быть направлены на определение конкретных таксонов бактерий или их метаболитов (постбиотиков), которые являются критически важными для обеспечения ответа на антидепрессанты. Это откроет путь к созданию целевых интервенций – от специфических психобиотиков до методов микробного инжиниринга.

Риски модуляции микробиома. Крайне важна оценка безопасности таргетных воздействий на микробиом. Микробное сообщество представляет собой сложную экосистему, находящуюся в динамическом равновесии с организмом-хозяином, и попытки вмешательства могут приводить к непредсказуемым системным сдвигам. Поэтому будущие исследования должны быть направлены не только на оценку эффективности, но и на всестороннее изучение отдаленных последствий модуляции микробиома для здоровья, что является одним из серьезных пробелов в современных знаниях.

 

Заключение

Анализ актуальных научных данных, представленных в обзоре, позволяет заключить, что кишечная микробиота способна влиять на эффективность антидепрессантов посредством как фармакокинетических, так и фармакодинамических механизмов. При этом решающий вклад в межиндивидуальную вариабельность терапевтического ответа вносит ее влияние на фармакодинамику. Микробиота выступает не столько как «фильтр», изменяющий концентрацию препарата, сколько как модулятор патофизиологических процессов, формирующий индивидуальный фармакодинамический контекст. Именно этот контекст – подверженный влиянию микробиоты через модуляцию нейровоспаления, нейротрансмиттерных систем и, самое главное, нейропластичности – определяет, сможет ли препарат реализовать свой терапевтический потенциал. Этот вывод имеет важное значение для дальнейших исследований, поскольку смещает фокус с поиска фармакокинетических предикторов ответа на изучение биомаркеров функционального состояния оси «кишечник–мозг», а также с концепции «неподходящего препарата» на концепцию «неподходящего фармакодинамического фона», который поддается целенаправленной коррекции. Для клинициста это означает более пристальное внимание к состоянию ЖКТ и маркерам воспаления у пациентов с недостаточным ответом на лечение, а также обоснованное рассмотрение потенциальных адъювантных вмешательств (диетотерапия, пробиотики), направленных на модуляцию оси «кишечник–мозг». Интеграция принципов фармакомикробиомики в исследовательскую и клиническую практику представляется перспективным путем к повышению эффективности антидепрессивной терапии и разработке «сверхперсонализированных» стратегий, учитывающих уникальность не только генома пациента, но и его метагенома.

 

About the authors

Mikhail Yu. Popov

National Medical Research Center of Psychiatry and Neurology named after V.M. Bekhterev

Author for correspondence.
Email: popovmikhail@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7905-4583
SPIN-code: 6916-8907

MD, Dr.Sci. (Medicine)

Head of the Department for Treatment of Mental Disorders in Adolescents and Young Adults

Russian Federation

Olga V. Lepik

ФГБУ «НМИЦ ПН им. В.М. Бехтерева» Минздрава России

Email: ovlepik@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9516-4427
SPIN-code: 5859-3236
Russian Federation, 192019, Санкт-Петербург, ул. Бехтерева, д. 3

References

Supplementary files