Impact of gut microbiota on interindividual variability in response to antidepressant therapy: a question of pharmacokinetics or pharmacodynamics?

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Депрессия относится к числу наиболее распространённых заболеваний и затрагивает все возрастные группы [1–3]. Согласно прогнозам, к 2030 году по числу дней нетрудоспособности она выйдет на первое место в мире среди всех болезней [4]. Высокая распространённость и социальная значимость депрессии диктуют необходимость повышения эффективности её лечения. Один из серьёзных вызовов на этом пути связан с выраженными межиндивидуальными различиями в эффективности антидепрессивной терапии [5].

Проблема усугубляется отсутствием надёжных инструментов прогнозирования терапевтического ответа. На сегодняшний день не существует клинически валидированных биомаркеров или других предикторов, которые позволили бы врачу заранее определить оптимальный препарат для конкретного пациента. Несмотря на большие надежды, возлагаемые на фармакогенетические и фармакогеномные исследования, с их помощью пока не удаётся добиться ощутимого прогресса в персонализации терапии [6, 7]. Отсутствие объективных предикторов эффективности зачастую вынуждает клиницистов прибегать к последовательному перебору антидепрессантов, что затягивает наступление ремиссии, увеличивает риск развития побочных эффектов и снижает приверженность лечению.

В поиске новых путей решения проблемы в фокусе внимания всё чаще оказывается ось «кишечник–мозг», представляющая собой двунаправленную систему коммуникации между желудочно-кишечным трактом (ЖКТ) и центральной нервной системой (ЦНС) [8–10]. Ключевым модулятором этой оси выступает кишечная микробиота — уникальная и чрезвычайно сложная экосистема, насчитывающая триллионы микроорганизмов и играющая важную роль в регуляции пищеварения, метаболизма, иммунной функции и, что особенно важно, деятельности ЦНС [11, 12]. По имеющимся данным, микробиом — совокупность всех элементов экосистемы (микроорганизмов, их генов и метаболитов) — вносит существенный вклад как в патогенез депрессии [13–15], так и в формирование ответа на терапию [16–18]. Установлена связь терапевтического ответа на антидепрессанты с микробным разнообразием (альфа-разнообразием) [19, 20] и с относительной долей определённых таксонов [21, 22]. Показано, что назначение пробиотиков потенцирует действие антидепрессантов [23, 24], тогда как кишечный дисбиоз (нарушение состава микробиоты), напротив — снижает антидепрессивный эффект [25].

Однако несмотря на растущий интерес к влиянию кишечной микробиоты на формирование терапевтического ответа [18, 20, 26], за рамками научного дискурса остаётся вопрос о том, какие именно механизмы — фармакокинетические (воздействие на биодоступность и концентрацию препарата в организме) или фармакодинамические (воздействие на мишени препарата) — в большей степени определяют это влияние. Между тем ответ на этот вопрос имеет не только теоретическое, но и практическое значение, поскольку во многом определяет потенциальные стратегии персонализации антидепрессивной терапии и поиска надёжных предикторов её эффективности.

Если ведущая роль принадлежит фармакокинетике, то ключ к персонализации — в управлении дозой и лекарственной формой (титрация, путь введения, разработка новых способов доставки). В этом случае поиск биомаркеров эффективности терапии среди особенностей микробиома может быть не столь эффективен. Если же основное значение имеют фармакодинамические механизмы, то это обосновывает поиск предикторов ответа среди показателей, связанных с самой микробиотой и сопутствующими патофизиологическими процессами (профилем микробных метаболитов, уровнем маркеров воспаления). При этом перспективной стратегией повышения эффективности лечения становится разработка методов коррекции микробного фона.

В обзоре обобщены современные научные данные о фармакокинетических и фармакодинамических механизмах влияния кишечной микробиоты на эффективность антидепрессантов, а также оценить их потенциальный вклад в межиндивидуальную вариабельность терапевтического ответа.

МЕТОДЫ

Стратегия поиска и источники информации

Для подготовки нарративного обзора осуществлён поиск публикаций в электронных базах данных MEDLINE (доступ через PubMed), Scopus, eLIBRARY.RU и КиберЛенинка.

Использовали следующие ключевые слова и их комбинации: “gut microbiota”, “microbiome”, “gut-brain axis”, “microbiota-gut-brain axis”, “antidepressants”, “SSRI”, “SNRI”, “tricyclic antidepressants”, “pharmacokinetics”, “pharmacodynamics”, “pharmacomicrobiomics”, “psychobiotics”, “depression”, “major depressive disorder”, “microbial diversity”, “antimicrobial activity”, “short chain fatty acids”, “vagus nerve”, “serotonin”, “tryptophan metabolism”, а также их русскоязычные эквиваленты. Поисковые запросы формулировали с использованием логических операторов, например: [(antidepressants OR SSRI) AND (gut-brain axis OR microbiome OR gut microbiota)] или [(depression OR major depressive disorder) AND (short chain fatty acids OR SCFA)].

Критерии соответствия и процесс отбора публикаций

Для отбора статей использовали следующие критерии.

Критерии включения:

• клинические исследования и исследования на животных моделях, сфокусированные на взаимодействии антидепрессантов с осью «кишечник–мозг»;
• исследования in vitro, в которых изучали взаимодействие антидепрессантов с микроорганизмами;
• релевантные систематические обзоры, метаанализы и нарративные обзоры;
• статьи, опубликованные на английском или русском языках.

Критерии невключения:

• отдельные описания случаев и серий случаев;
• публикации без рецензирования или тезисы конференций (из-за невозможности адекватно оценить методологию и полноту данных).

Процесс отбора публикаций состоял из нескольких этапов:

1. первоначальный поиск и удаление дубликатов;
2. скрининг по названиям и аннотациям для исключения заведомо нерелевантных работ;
3. анализ полнотекстовых статей с оценкой их соответствия установленным критериям;
4. поиск вручную по спискам литературы отобранных статей (метод «снежного кома») для идентификации дополнительных публикаций.

Для обеспечения актуальности данных приоритет отдавали исследованиям последних пяти лет — с сентября 2020 года по август 2025 года. При этом допускалось включение ключевых работ, опубликованных ранее.

Анализ и синтез данных

Результаты отобранных исследований разделили на две категории: фармакокинетические и фармакодинамические факторы влияния микробиоты на терапевтический ответ. Особое внимание уделяли механизмам взаимодействия между антидепрессантами, микробиотой и макроорганизмом, включая:

• влияние микробиоты на компоненты фармакокинетики антидепрессантов;
• влияние микробиоты на первичные мишени действия антидепрессантов (нейротрансмиттерные системы);
• влияние микробиоты на нейропластичность;
• роль микробиоты в развитии системного воспаления и нейровоспаления;
• влияние антидепрессантов на микробное сообщество и передачу сигналов по оси «кишечник–мозг».

Результаты структурировали в соответствии с основными тематическими блоками для представления в отдельных разделах обзора. Учитывая его нарративный характер, формальный качественный или количественный синтез данных не проводили. Полученные данные интегрировали с фокусом на сравнительную оценку вклада фармакокинетических и фармакодинамических эффектов микробиоты в вариабельность терапевтического ответа. При обобщении результатов учитывали их согласованность, потенциальную клиническую значимость, наличие методологических ограничений и пробелов в текущих знаниях с целью определения перспективных направлений для дальнейших исследований.

ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ — МИКРОБИОТА КАК МЕТАБОЛИЗИРУЮЩИЙ БАРЬЕР

В соответствии с положениями классической фармакологии компонентами фармакокинетики являются всасывание, распределение, метаболизм и выведение лекарственных средств [27]. Микробиота способна в той или иной степени воздействовать на разные компоненты фармакокинетики антидепрессантов.

Влияние на всасывание и проницаемость кишечного барьера

На сегодняшний день о влиянии кишечной микробиоты на всасывание антидепрессантов известно немного, нам удалось обнаружить лишь отдельные косвенные данные. Например, добавление пробиотиков значимо повышает концентрацию перорально вводимых лекарственных препаратов в плазме крови у лабораторных животных [28–30], что указывает на возможное влияние микробиоты на всасывание.

Хорошо известно о существовании связи между депрессией и кишечным дисбиозом [31, 32]. Дисбиоз ассоциирован с повышенной проницаемостью кишечного барьера и изменением интестинального транспорта лекарственных веществ [33]. Одним из возможных механизмов нарушения барьерной функции служит снижение ферментативной активности кишечных бактерий. В результате уменьшается содержание короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК) — ацетата, пропионата, бутирата, которые являются основными продуктами ферментации пищевых волокон и необходимы для поддержания барьерной функции кишечника [34]. Другой механизм связан с выработкой бактериями фермента триптофаназы, расщепляющего триптофан на метаболиты, включая индол, который также регулирует проницаемость кишечного барьера [35]. Оба механизма могут оказывать влияние на всасывание антидепрессантов в ЖКТ.

Метаболизм антидепрессантов микробиотой

Представители микробиоты способны синтезировать ферменты, участвующие в метаболизме лекарств, в том числе антидепрессантов [36]. Исследование взаимодействия препаратов различных классов, включая 16 антидепрессантов (флуоксетин, флувоксамин, сертралин, пароксетин, циталопрам, венлафаксин, десвенлафаксин^φ, милнаципран, дулоксетин, миансерин, тразодон, нефазодон^φ, вилазодон^φ, доксепин^φ, тримипрамин^φ, бупропион^⌀), с основными таксонами микробиоты in vitro показало значимое снижение концентрации большинства препаратов по крайней мере одним из штаммов, тогда как в серии контрольных экспериментов (без бактерий) концентрации лекарственных средств практически не изменялись [37].

Интересно, что группировка препаратов на основе полученных данных об их метаболизме бактериями во многом отражала структурные особенности соединений, что указывает на возможность существования химических структур-мишеней для метаболических модификаций микробиотой. Анализ функциональных групп подтвердил, что определённые химические субструктуры определяют степень чувствительности соединения к микробному метаболизму. Кроме того, были идентифицированы ферменты, закодированные в метагеноме (совокупном геноме микробного сообщества), которые могут напрямую влиять на биотрансформацию препаратов в кишечнике [37].

Показано, что некоторые представители кишечной микробиоты способны осуществлять деметилирование антидепрессантов, в частности имипрамина, изменяя тем самым его концентрацию в плазме крови [38]. Кроме того, кишечные микроорганизмы воздействуют на энтерогепатическую циркуляцию антидепрессантов путём модуляции желчных кислот и активности β-глюкуронидазы, что, в свою очередь, влияет на реабсорбцию препаратов [39].

Биоаккумуляция антидепрессантов

Установлена способность кишечных бактерий биоаккумулировать антидепрессант дулоксетин и тем самым уменьшать его влияние на поведение лабораторных животных [40]. Биоаккумуляция — процесс, при котором бактерии поглощают и удерживают ксенобиотики, не метаболизируя их. При этом лекарственные вещества связываются с клеточными стенками, мембранами или внутриклеточными компонентами бактерий, что препятствует их всасыванию организмом-хозяином. Биоаккумуляция снижает концентрацию антидепрессантов в плазме крови и уменьшает их терапевтическую эффективность. Однако при гибели бактерий накопленные препараты высвобождаются в просвет кишечника и, попадая в системный кровоток, теоретически, способны вызывать токсические эффекты [39].

Влияние на биотрансформацию в печени

Помимо биоаккумуляции и прямого метаболизма в просвете кишечника, микробиота может оказывать дистанционное влияние на метаболизм ксенобиотиков, в первую очередь через регуляцию экспрессии и активности ферментов системы цитохрома P450 [41]. Показано, что у лабораторных животных-гнотобионтов (выращенных в течение нескольких поколений в стерильных условиях и практически лишённых микробиоты) значительно изменён профиль экспрессии изоформ цитохрома P450 в печени по сравнению с контрольными животными [42, 43]. Влияние микробиоты на ферменты системы цитохрома Р450 опосредовано микробными метаболитами, которые действуют как лиганды ядерных рецепторов, таких как PXR (Pregnane X Receptor) и FXR (Farnesoid X Receptor), регулирующих транскрипцию соответствующих генов [44]. Например, индол-3-пропионовая кислота — продукт метаболизма триптофана кишечными бактериями — способна ингибировать активность CYP1A2 (Cytochrome P450 1A2) и CYP2C9 (Cytochrome P450 2C9) [45]. Поскольку антидепрессанты являются субстратами ферментов цитохрома, межиндивидуальные различия микробиома могут влиять на скорость их метаболизма в печени.

Потенциальное влияние на распределение и экскрецию

Данные о влиянии микробиоты на распределение и выведение лекарственных препаратов крайне ограничены. Теоретически, опосредованное микробиотой системное воспаление и изменение уровня эндогенных метаболитов могут влиять на связывание препаратов с белками плазмы и функцию почечных транспортеров. Однако этот аспект влияния микробиоты на фармакокинетику антидепрессантов пока мало исследован.

Влияние на проницаемость гематоэнцефалического барьера

Важнейшим компонентом процесса распределения психофармакологических препаратов в организме является проникновение через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), определяющее доступ к мишеням в ЦНС. Состав и функциональная активность кишечной микробиоты существенно влияют на целостность и проницаемость ГЭБ [46]. Продуцируемые кишечной микробиотой КЦЖК стимулируют синтез белков плотных контактов — клаудина-5, окклюдина и зонулина-1 — необходимых для нормального функционирования гистогематических барьеров [47]. В условиях дисбиоза дефицит КЦЖК приводит к повышению проницаемости ГЭБ [48, 49]. С одной стороны, это облегчает доставку антидепрессантов к мишеням, но с другой — утрата защитной функции ГЭБ нарушает гомеостаз ЦНС и усугубляет текущие патофизиологические процессы [50].

Таким образом, совокупность имеющихся данных демонстрирует, что кишечная микробиота способна выступать в роли активного модулятора фармакокинетики антидепрессантов, влияя на их всасывание, метаболизм и распределение, включая проникновение через ГЭБ. Для оценки клинической значимости этих эффектов необходимо изучение фармакокинетических параметров на фоне дисбиоза. Однако несмотря на большое внимание к вопросам взаимодействия антидепрессантов и микробиоты [51–53], подобных исследований практически не проводится. Следует также учитывать, что индуцированные микробиотой изменения (например, повышение проницаемости барьеров) влекут за собой неизбежные патофизиологические последствия, что не позволяет оценивать их исключительно с позиций фармакокинетики, а требует обязательного учёта влияния на фармакодинамику.

ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ — МИКРОБИОТА КАК МОДУЛЯТОР МИШЕНЕЙ В ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЕ

Влияние микробиоты кишечника на фармакодинамику антидепрессантов заключается в изменении функционального состояния их центральных мишеней. Это многоуровневое влияние реализуется через несколько взаимосвязанных механизмов: модуляцию нейротрансмиттерных систем, регуляцию нейропластичности и индукцию системного воспаления.

Микробиота-зависимая модуляция нейротрансмиттерных систем — первичных мишеней антидепрессантов

Кишечная микробиота способна влиять на центральные нейротрансмиттерные системы, являющиеся основными молекулярными мишенями антидепрессантов. Конкретные пути этого влияния включают синтез нейроактивных метаболитов, изменение доступности предшественников для синтеза нейромедиаторов, а также модуляцию воспалительных процессов.

Серотонинергическая система. Большинство антидепрессантов, в том числе селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН) и трициклические антидепрессанты (ТЦА), изменяют функциональную активность серотонинергической передачи сигнала [54]. Согласно имеющимся данным, микробиота способна модулировать серотонинергическую систему.

Во-первых, определённые виды кишечных бактерий сами способны синтезировать серотонин [55], который, хотя и не проникает через ГЭБ, модулирует передачу сигналов в ЦНС, в частности по блуждающему нерву (подробнее см. ниже).

Во-вторых, кишечная микробиота играет существенную роль в метаболизме предшественника серотонина — триптофана [56]. Дисбиоз нарушает метаболизм триптофана, усиливая его катаболизм по кинурениновому пути [57]. С одной стороны, это приводит к образованию провоспалительных и нейротоксичных молекул, таких как хинолиновая кислота [58], а с другой — снижает доступность триптофана для синтеза серотонина [57]. Важность последнего механизма подтверждают результаты экспериментальных исследований, в которых трансплантация микробиоты от «депрессивных» мышей, подвергшихся хроническому стрессу, снижает у мышей-реципиентов уровень триптофана в плазме и серотонина в гиппокампе, подавляет экспрессию генов, отвечающих за синтез (TPH2) и обратный захват (SERT) серотонина, а также повышает активность генов, связанных с его распадом (MAOA) [25]. Введение на этом фоне флуоксетина не увеличивает уровень серотонина в гиппокампе, не улучшает нейрогенез и не купирует депрессивно-подобное поведение. В то же время, сочетанное введение флуоксетина и предшественника серотонина — 5-гидрокситриптофана — восстанавливает эффективность антидепрессанта [25].

Другие нейрохимические системы. Микробиом способен модулировать и другие нейротрансмиттерные системы, значимые для патогенеза депрессии и действия антидепрессантов. Показано, что накопление кинурениновой кислоты в ЦНС влияет на дофаминергическую передачу сигнала [59], что может вносить вклад в нарушение функционирования эндогенной системы вознаграждения и развитие ангедонии. Связь между кишечным дисбиозом и этим ключевым симптомом депрессии подтверждена результатами экспериментальных и клинических исследований [60–62].

Отдельные виды кишечных микроорганизмов способны продуцировать дофамин, норадреналин, гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК), глутамат, а также влиять на их метаболизм [55, 63]. Как и серотонин, эти молекулы практически не проникают через ГЭБ, но могут изменять передачу сигналов из ЖКТ в ЦНС. В экспериментальных исследованиях продемонстрирована способность пробиотических штаммов (в частности, Lactobacillus rhamnosus) модулировать ГАМК-ергическую передачу нервного импульса через изменение экспрессии ГАМК-рецепторов в мозге [64]. Изменение ГАМК-ергической передачи, опосредованное микробиотой, может потенциально влиять на эффективность антидепрессантов. Хотя первичными нейрохимическими мишенями антидепрессантов являются моноаминовые системы, их результирующее фармакологическое действие может включать и ГАМК-ергические механизмы [65]. Дополнительный интерес вызывает потенциальное влияние микробиоты на глутаматергическую систему, поскольку в свете современных представлений она играет важную роль в патогенезе депрессии и быстром терапевтическом ответе на кетамин — антагонист NMDA-рецепторов [66].

Некоторые из продуцируемых микробиотой метаболитов могут проникать через ГЭБ. В частности, КЦЖК напрямую воздействуют на нейроны путём активации сопряжённых с G-белком рецепторов [67]. Кроме того, они уменьшают иммуновоспалительный ответ, воздействуя на микроглию [68]. Соответственно, дефицит КЦЖК, возникающий в условиях дисбиоза, способствует формированию провоспалительного статуса.

Таким образом, совокупность опосредованных дисбиозом нарушений нейрохимического гомеостаза, включая нейротрансмиттерные дисфункции, метаболический дисбаланс и активацию воспаления, создаёт неблагоприятный «фармакодинамический фон», который изменяет функциональное состояние первичных молекулярных мишеней антидепрессантов и негативно сказывается на формировании терапевтического ответа.

Влияние микробиоты на нейропластичность — центральное звено эффективности антидепрессантов

Современная парадигма действия антидепрессантов выходит далеко за рамки простого восполнения гипотетического дефицита моноаминов. Всё больше данных указывает на то, что в основе терапевтического эффекта этих препаратов лежит способность стимулировать нейропластичность — свойство мозга изменять свою структурно-функциональную организацию в ответ на те или иные воздействия [69–71]. Установлено, что кишечная микробиота способна влиять на ключевые процессы нейропластичности: нейрогенез (образование новых нейронов) и синаптическую пластичность (изменение эффективности существующих синапсов).

Регуляция мозгового нейротрофического фактора (BDNF). Одним из ведущих факторов нейропластичности является BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor). Снижение его уровня в гиппокампе и префронтальной коре считается ключевым патогенетическим механизмом депрессии, а его восстановление — универсальным эффектом различных классов антидепрессантов, напрямую связанным с их терапевтической активностью [72–74].

Микробиом способен регулировать уровень экспрессии BDNF [75]. У мышей-гнотобионтов отмечено значимое снижение экспрессии BDNF в гиппокампе [76]. Показано также, что введение пробиотиков повышает уровень BDNF [77, 78]. Важнейшими посредниками здесь опять же выступают продуцируемые бактериями КЦЖК, особенно бутират, который ингибирует гистондеацетилазы, приводя тем самым к эпигенетическим изменениям, способствующим усилению экспрессии BDNF [79, 80]. Соответственно, наблюдаемый при дисбиозе дефицит КЦЖК, может блокировать универсальный механизм действия антидепрессантов — способность повышать уровень BDNF.

Нарушение нейрогенеза. Гиппокамп — область головного мозга, где нейрогенез продолжается во взрослом возрасте [81]. Снижение пролиферации и выживаемости новых нейронов в зубчатой извилине гиппокампа ассоциировано с депрессией, а стимуляция нейрогенеза рассматривается как необходимый компонент антидепрессивного эффекта [82, 83].

Данные экспериментальных исследований убедительно демонстрируют неблагоприятное влияние кишечного дисбиоза на нейрогенез. Показано, что трансплантация микробиоты от мышей, подвергавшихся хроническому непредсказуемому лёгкому стрессу, вызывает у мышей-реципиентов депрессивно-подобное поведение и подавляет нейрогенез в гиппокампе [84]. Пересадка крысам-гнотобионтам фекальной микробиоты пациентов с болезнью Альцгеймера также нарушает нейрогенез, в отличие от микробиоты здоровых доноров [85]. Введение комбинации пробиотических штаммов (Bacillus subtilis TO-A, Enterococcus faecium T-110 и Clostridium butyricum TO-A) восстанавливает нейрогенез у мышей-гнотобионтов, а также усиливает пролиферацию нейронов гиппокампа у здоровых мышей взрослого возраста [86]. Приведённые данные подтверждают, что микробиота является одним из важных факторов, влияющих на реализацию ключевого фармакодинамического эффекта антидепрессантов — стимуляцию нейрогенеза.

Модуляция синаптической пластичности. Помимо нейрогенеза, микробиота влияет на синаптическую пластичность — способность синапсов усиливать или ослаблять передачу сигнала в зависимости от функциональной активности нейронов (долговременная потенциация и долговременная депрессия). Показано, что у мышей с индуцированным антибиотиками истощением микробиоты, острый стресс изменяет синаптическую пластичность в гиппокампе. При этом КЦЖК не только восстанавливают активность синапсов, но и усиливают долгосрочную потенциацию независимо от наличия стресса [87]. Соответственно, снижение уровня КЦЖК при дисбиозе может нарушать синаптическую передачу и процессы, лежащие в основе формирования новых связей, в ключевых нейрональных цепях, регулирующих настроение (в частности, в гиппокампе), делая их менее восприимчивыми к действию антидепрессантов.

Таким образом, способность микробиоты кишечника модулировать нейропластичность опосредует влияние дисбиоза на фармакодинамику антидепрессивных средств. Терапевтическая активность антидепрессантов, чьим конечным эффектом является усиление экспрессии BDNF, нейрогенеза и синаптической пластичности, может оказаться под угрозой в условиях, когда критически нарушена основа для этих процессов — структурно-функциональное состояние микробиоты. Следовательно, индивидуальные особенности микробиома, определяющие потенциал нейропластичности, — это один из существенных факторов, влияющих на терапевтический ответ.

Дисбиоз — триггер системного воспаления и нейровоспаления

Наряду с воздействием на нейрохимические системы и пластичность мозга, ещё одним механизмом, опосредующим влияние микробиоты на фармакодинамику антидепрессантов, является индукция системного иммуновоспалительного ответа. Хроническое системное воспаление низкой интенсивности (low-grade systemic inflammation) рассматривается как одно из патогенетических звеньев депрессии [88, 89]. Кишечный дисбиоз является одним из мощных факторов инициации воспаления. Установлено, что депрессия ассоциирована с увеличением в кишечнике количества провоспалительных таксонов и уменьшением — противовоспалительных, продуцирующих КЦЖК [90].

Нарушение барьерной функции и транслокация бактериальных продуктов. Одним из последствий дисбиоза является повышение проницаемости кишечного барьера («синдром дырявого кишечника»), связанное с нарушением экспрессии белков плотных контактов, в том числе вследствие дефицита КЦЖК [91, 92]. Это приводит к транслокации в системный кровоток бактериальных продуктов, прежде всего липополисахарида (ЛПС) — компонента микробной стенки грамотрицательных бактерий. ЛПС связывается с Toll-подобными рецепторами на иммунных клетках и запускает каскад провоспалительных реакций с высвобождением цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-α (Tumor Necrosis Factor-α, TNF-α) и интерлейкин-6 (IL-6) [93]. Циркулирующий ЛПС не проникает через ГЭБ, но усугубляет нарушение его барьерной функции, тем самым усиливая перемещение иммунных клеток и цитокинов в ЦНС [94].

Активация инфламмасомного пути. Дисбиоз и повышенная проницаемость кишечного барьера приводят к избыточному поступлению в системный кровоток и к тканям не только различных микробных компонентов (таких как ЛПС и пептидогликан), но и эндогенных молекул, высвобождающихся при повреждении клеток: АТФ, кристаллов мочевой кислоты и пр. Все эти вещества способны активировать инфламмасомы, в частности комплекс NLRP3 (NLR family pyrin domain containing 3) [95]. Активация инфламмасом в иммунных клетках (макрофагах и моноцитах) запускает каскад реакций, завершающийся созреванием и секрецией провоспалительных цитокинов — IL-1β и IL-18. Их высвобождение, в отличие от TNF-α или IL-6, зависит именно от инфламмасомного пути [96]. IL-1β является одним из наиболее мощных супрессоров синаптической пластичности и нейрогенеза в гиппокампе. В экспериментальных моделях на животных блокирование сигнального пути IL-1β оказывает эффект, аналогичный действию антидепрессантов [97]. Таким образом, активация инфламмасомного пути под влиянием дисбиоза опосредует формирование специфического провоспалительного фона, потенциально препятствующего адекватному терапевтическому ответу.

Нейровоспаление. Провоспалительные цитокины, преодолевая ГЭБ, активируют резидентные иммунные клетки (микроглию и астроциты) и инициируют развитие нейровоспаления [10, 98]. Показано, что пересадка мышам микробиоты от животных, подвергавшихся хроническому непредсказуемому лёгкому стрессу, индуцирует праймирование микроглии, которая становится более чувствительной к воздействию ЛПС и хронического стресса [84].

Нейровоспаление оказывает негативное влияние на фармакодинамические эффекты антидепрессантов. Провоспалительные цитокины активируют фермент индоламин-2,3-диоксигеназу, который перенаправляет метаболизм триптофана с пути синтеза серотонина на кинурениновый путь [99]. Как отмечалось выше, в результате снижается доступность серотонина — необходимого субстрата фармакодинамической активности большинства антидепрессантов. К тому же накопление метаболитов кинуренина, в частности хинолиновой кислоты, являющейся агонистом NMDA-рецепторов и усиливающей глутаматергическую эксайтотоксичность, приводит к подавлению нейропластичности и способствует нейродегенерации [57, 58]. Кроме того, провоспалительные цитокины, такие как TNF-α и IL-1β, напрямую ингибируют синаптическую пластичность и нейрогенез в гиппокампе, подавляя экспрессию BDNF и активируя внутриклеточные сигнальные пути, ведущие к апоптозу нейронов [100].

Противовоспалительная активность антидепрессантов. Воспалительный фон создаёт потенциал для реализации противовоспалительных эффектов, присущих антидепрессантам. Известно несколько механизмов воздействия антидепрессантов на воспаление:

• прямое влияние на продукцию провоспалительных цитокинов — антидепрессанты способны ингибировать активацию факторов транскрипции и тем самым подавлять продукцию провоспалительных цитокинов иммунными клетками [101];
• иммуномодуляция, опосредованная влиянием на уровень моноаминов — антидепрессанты повышают уровень серотонина и норадреналина, которые, взаимодействуя с рецепторами иммунных клеток, модулируют их функцию, еще больше подавляя высвобождение цитокинов [102];
• восстановление чувствительности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси к кортизолу — с депрессией часто ассоциированы гиперактивация этой оси и снижение чувствительности рецепторов к кортизолу (глюкокортикоидная резистентность), что может способствовать воспалению [103];
• антиоксидантное действие — окислительный стресс тесно связан с воспалением, при этом некоторые антидепрессанты обладают выраженной антиоксидантной активностью — снижают уровень маркеров окислительного повреждения и повышают активность эндогенных антиоксидантных ферментов [104, 105];
• FIASMA-эффект — некоторые представители СИОЗС и ТЦА обладают дополнительным противовоспалительным потенциалом, связанным с ингибированием кислой сфингомиелиназы, — так называемой FIASMA-активностью (Functional Inhibitor of Acid Sphingomyelinase) [106]; такие препараты снижают уровень провоспалительного церамида, который, помимо прочих эффектов, активирует инфламмасомы в клетках микроглии [107].

Таким образом, связанные с дисбиозом системное воспаление и нейровоспаление принимают непосредственное участие в формировании неблагоприятного фармакодинамического контекста, препятствующего реализации фармакологических эффектов антидепрессантов как на уровне первичных нейрохимических мишеней, так и нейропластичности. Противовоспалительные свойства самих антидепрессантов позволяют частично противодействовать этому фону, однако в условиях выраженного дисбиоза их действие может быть недостаточным.

ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКАЯ РОЛЬ АНТИДЕПРЕССАНТ-ИНДУЦИРОВАННЫХ ИЗМЕНЕНИЙ МИКРОБИОТЫ

Рассматривая влияние микробиоты на фармакодинамику антидепрессантов, важно учитывать двунаправленный характер взаимодействия препаратов с осью «кишечник–мозг». Известно, что сами антидепрессанты способны изменять состав и функциональную активность кишечной микробиоты [108].

Антимикробное действие in vitro

Многие антидепрессанты обладают антимикробными свойствами и in vitro ингибируют рост как комменсалов, так и потенциальных патобионтов [109, 110]. Интересно, что представители различных классов антидепрессантов демонстрируют дифференцированную антимикробную активность (табл. 1), что позволяет предположить различия в механизмах их действия на микроорганизмы [52, 53]. Хотя эти механизмы до конца не изучены, они, вероятно, включают воздействие на бактериальные мембраны, системы эффлюкса и активность ДНК-гираз [109, 111]. Вместе с тем различия в антимикробной активности могут быть также связаны и с методологической неоднородностью исследований. При всей условности переноса данных in vitro на живой организм эти наблюдения, тем не менее, демонстрируют, что антидепрессанты способны напрямую взаимодействовать с микробным сообществом.

 

Таблица 1. Результаты исследований антимикробной активности антидепрессантов in vitro

Table 1. Results of in vitro studies on the antimicrobial activity of antidepressants

Класс антидепрессантов	Препарат	Эффекты в отношении кишечной микробиоты
Трициклические антидепрессанты	Амитриптилин	В различных дозах подавляет рост 185 из 254 бактериальных штаммов, в наибольшей степени Staphylococcus spp., Bacillus spp. и Vibrio cholerae; Подавление роста Cryptococcus spp. и Candida albicans
	Кломипрамин	Цитотоксические эффекты в отношении простейших Leishmania donovani и Leishmania major
	Дезипраминφ	Антимикробная активность в отношении Plasmodium falciparum
	Имипрамин	Цитотоксические эффекты в отношении простейших-паразитов человека Leishmania donovani и Leishmania major; Подавление роста E. Coli, Yersinia enterocolitica и Giardia lamblia
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина	Флуоксетин	Выраженная дозозависимая антимикробная активность в отношении L. rhamnosus и E. coli
	Эсциталопрам	Антимикробная активность в отношении E. coli
	Сертралин	Выраженная антимикробная активность в отношении E. coli; Подавление роста S. aureus, E. coli и P. aeruginosa; синергизм в комбинации с антибиотиками; Выраженная противогрибковая активность в отношении Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis и Candida spp.; В дозе 30 мг/л оказывает цитотоксическое действие в отношении 97,5% промастигот Leishmania donovani, в концентрации 3 мг/л значимо снижает жизнеспособность промастигот (61%)
Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина	Венлафаксин	Незначительная антимикробная активность; Усиление антибактериального действия антибиотиков по отношению к резистентным штаммам
Другие	Бупропион⌀	Минимальная антимикробная активность
	Кетамин	Антимикробная активность в отношении S. aureus, S. epidermidis, E. faecalis, S. pyogenes, P. aeruginosa и E. coli (в наибольшей степени — S. Aureus и S. pyogenes); Устойчивая дозозависимая антимикробная активность в отношении микроорганизмов в пропофоле, который является мощным фактором роста

Примечание. Таблица адаптирована с изменениями из [52]. © Cussotto S. и соавт., 2019; распространяется на условиях лицензии CC-BY 4.0; ^φ лекарственное средство не зарегистрировано на территории РФ; ⌀ лекарственное средство в РФ аннулировано, то есть исключено из официального Регистра лекарственных средств.

 

Влияние на микробиоту in vivo

Более весомыми являются результаты исследований in vivo, подтверждающие способность антидепрессантов влиять на состав кишечной микробиоты (табл. 2). Важные данные получены в лонгитюдных исследованиях, в которых оценивали изменения микробиоты в ходе антидепрессивной терапии. Одной из наиболее воспроизводимых находок является то, что у пациентов с депрессией курсовой приём антидепрессантов нормализует состав микробного сообщества, приближая его к микробному профилю здоровых лиц [18, 112, 113].

 

Таблица 2. Результаты исследований влияния антидепрессантов на состав кишечной микробиоты in vivo

Table 2. Results of in vivo studies on the effects of antidepressants on gut microbiota composition

Класс антидепрессантов	Препарат	Основные эффекты
Трициклические антидепрессанты	Амитриптилин	Увеличение альфа-разнообразия у лабораторных животных
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина	Флуоксетин	Противоречивые данные о влиянии на уровень Bacteroidetes и альфа-разнообразие у лабораторных животных (от снижения до повышения)
	Циталопрам / Эсциталопрам	Уменьшение альфа-разнообразия у лабораторных животных; Нормализация состава микробиоты у пациентов с большим депрессивным расстройством
	Пароксетин	Уменьшение альфа-разнообразия у лабораторных животных
Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина	Венлафаксин	Уменьшение альфа-разнообразия у лабораторных животных; Увеличение альфа-разнообразия у пациентов с большим депрессивным расстройством
	Дулоксетин	Уменьшение альфа-разнообразия у лабораторных животных; Отсутствие влияния у пациентов с большим депрессивным расстройством и коморбидным синдромом раздражённого кишечника
Другие	Вортиоксетин	Нормализация состава кишечной микробиоты у пациентов с большим депрессивным расстройством
	Кетамин	Противоречивые данные о влиянии на альфа-разнообразие у лабораторных животных (от отсутствия влияния до повышения)

Примечание. Таблица адаптирована с изменениями из [51]. © Brown L.C. и соавт., 2023; распространяется на условиях лицензии CC-BY 4.0.

 

Механизмы влияния антидепрессантов на микробиоту не сводятся исключительно к антимикробной активности. Безусловно, способность ингибировать рост определённых таксонов может частично объяснять изменения их представленности в составе микробиоты. Однако антидепрессанты влияют на микробиоту ещё и через организм хозяина, модифицируя среду обитания микроорганизмов. Один из механизмов — модуляция моторной функции кишечника. Так, СИОЗС повышают уровень серотонина (ключевого регулятора моторики ЖКТ) в кишечной стенке и тем самым оказывают прокинетическое действие, тогда как ТЦА благодаря своей антихолинергической активности, напротив, ослабляют перистальтику [114]. Это влияет на время транзита, доступность субстратов и, следовательно, на состав и метаболическую активность микробиоты. Другой механизм связан с уменьшением системного и локального воспаления. Противовоспалительное действие антидепрессантов способствует нормализации кишечного барьера и формированию в ЖКТ менее воспалительной среды, что благоприятствует росту полезных комменсалов [33]. Наконец, действие препаратов in vivo включает влияние на функциональную активность микробного сообщества, что изменяет профиль вырабатываемых метаболитов (таких как КЦЖК, нейротрансмиттеры и витамины) [16, 40] и выступает мощным фактором селекции.

Изменение микробного профиля как компонент фармакодинамики

Способность антидепрессантов изменять состав микробного сообщества ставит вопрос, являются ли эти изменения значимым компонентом фармакодинамики препаратов или просто дополнительным «бонусом»?

Результаты экспериментальных исследований показывают, что воздействие на микробиоту может вносить вклад в реализацию антидепрессивного эффекта. Установлено, что введение дулоксетина купирует у мышей депрессивно-подобное поведение и изменяет состав кишечной микробиоты, в частности уменьшает представленность бактерий Ruminococcus flavefaciens. При этом искусственная инверсия этих изменений путём введения данного бактериального штамма совместно с дулоксетином блокирует действие антидепрессанта [115]. Это доказывает, что определённые сдвиги в составе микробиоты необходимы для реализации эффектов антидепрессанта в экспериментальных моделях. Если бы изменение микробного профиля было лишь эпифеноменом, его инверсия не влияла бы на действие препарата. Приведённые данные позволяют рассматривать воздействие на микробиоту в качестве значимого компонента фармакодинамики антидепрессантов.

Влияние на коммуникацию по оси «кишечник–мозг»

Согласно существующим представлениям о функционировании оси «кишечник–мозг», антидепрессант-индуцированные изменения микробиома приводят к мультимодальной перестройке передачи сигналов по всем «каналам связи» между ЖКТ и ЦНС: метаболическому — изменение профиля КЦЖК и других нейроактивных метаболитов, иммунному — модуляция цитокинового профиля, нейроэндокринному — влияние на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось и вагусному — изменение афферентных сигналов [38, 116]. Отдельного внимания заслуживает прямая модуляция афферентных сигналов блуждающего нерва, которая может реализовываться независимо от изменений в составе микробиоты. Как известно, основным местом синтеза серотонина в организме является ЖКТ. Блокада клеточного захвата серотонина большинством антидепрессантов (СИОЗС, ИОЗСН, ТЦА) существенно повышает его локальную концентрацию [117]. Стимулируя афферентные волокна блуждающего нерва, серотонин модулирует передачу сигнала из ЖКТ в ЦНС. Доказательства значимости подобного механизма получены в исследованиях на лабораторных животных, показавших, что ваготомия блокирует действие СИОЗС, но не влияет на эффективность бупропиона⊗ [118, 119]. Эти данные указывают на вероятный вклад периферического серотонинергического эффекта в антидепрессивную активность и демонстрируют способность антидепрессантов изменять передачу сигналов по блуждающему нерву не только опосредованно — через микробиоту, но и напрямую. При этом рассмотренный выше метаболизм триптофана, зависимый от микробиома, является важным фактором, определяющим уровень серотонина в ЖКТ и, следовательно, потенциал для реализации периферического фармакодинамического эффекта антидепрессантов.

Таким образом, экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о способности антидепрессантов оказывать благоприятное влияние на таксономический состав и функциональную активность кишечной микробиоты. Это влияние реализуется как за счёт прямых эффектов (антимикробная активность), так и через изменение физиологической среды (моторика кишечника, воспаление). Нормализуя состояние микробного сообщества, антидепрессанты могут опосредованно усиливать нейропластичность и подавлять воспаление, тем самым улучшая фармакодинамический контекст, необходимый для их собственной эффективности. Соответственно, индивидуальный ответ на антидепрессанты будет зависеть от результирующего взаимодействия комплекса фармакодинамических эффектов, включая модулирующее влияние на микробиоту и коммуникацию по оси «кишечник–мозг».

ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты проведённого нарративного обзора подтверждают роль кишечной микробиоты как значимого фактора, влияющего на эффективность антидепрессивной терапии. Обсуждение направлено на сравнительную оценку вклада фармакокинетических и фармакодинамических механизмов этого влияния в межиндивидуальную вариабельность терапевтического ответа.

Анализ имеющихся данных позволяет утверждать, что микробиота функционирует как активный фармакокинетический «фильтр», способный влиять на концентрацию препарата, поступающего в системный кровоток и достигающего мишеней в ЦНС. Данные о прямом микробном метаболизме и биоаккумуляции препаратов, а также о модуляции активности печёночных ферментов, убедительно это доказывают. Современные методы машинного обучения позволяют прогнозировать лекарственно-микробные взаимодействия, включая метаболизм и биоаккумуляцию препаратов кишечной микробиотой [120]. Однако вклад фармакокинетических эффектов микробиоты в межиндивидуальную вариабельность терапевтического ответа, по-видимому, не имеет первостепенного клинического значения. Во-первых, влияние микробиоты на фармакокинетические параметры может быть компенсировано титрацией дозы. Во-вторых, отсутствие для большинства антидепрессантов надёжных зависимостей «доза–эффект» и «концентрация–эффект» [121, 122] указывает на то, что вариабельность ответа в большей степени определяется факторами, связанными с мишенями терапии, то есть с фармакодинамикой.

Яркой иллюстрацией служит влияние микробиоты на проницаемость защитных барьеров — кишечного и ГЭБ. С одной стороны, индуцированное дисбиозом повышение проницаемости может рассматриваться как фармакокинетический фактор, потенциально увеличивающий доставку препарата в системный кровоток и далее в мозг — к его первичным нейрохимическим мишеням. С другой стороны, повышенная проницаемость барьеров является важным патофизиологическим механизмом, ассоциированным с системным и нейровоспалением, нарушением гомеостаза ЦНС, повреждением нейронов и нейрональных сетей [48, 50]. Тем самым, потенциальный «выигрыш» в доставке препарата может нивелироваться ухудшением «почвы», на которую этот препарат призван воздействовать. Это наглядно демонстрирует, что оценка изолированных фармакокинетических эффектов микробиоты без учёта формируемого ею же патофизиологического контекста (фармакодинамического фона) не имеет смысла.

Проведённый анализ литературы позволяет сделать вывод, что именно влияние микробиоты на фармакодинамику играет решающую роль в вариабельности терапевтического ответа. Основной тезис заключается в том, что даже при адекватной доставке препарата в ЦНС терапевтический ответ может отсутствовать, если первичные или конечные мишени функционально или структурно изменены вследствие дисбиоза. Иными словами, приоритетная значимость фармакодинамических факторов подтверждается их способностью объяснять вариабельность ответа на антидепрессант даже при сравнимых концентрациях препарата в крови и в ЦНС, тогда как фармакокинетические различия потенциально могут быть компенсированы (табл. 3).

 

Таблица 3. Сравнительная характеристика фармакокинетического и фармакодинамического влияния микробиоты на вариабельность терапевтического ответа

Table 3. Comparative characteristics of pharmacokinetic and pharmacodynamic effects of the microbiota on variability in therapeutic response

Аспект	Фармакокинетическое влияние	Фармакодинамическое влияние
Основной механизм	Изменение концентрации препарата в системном кровотоке и центральной нервной системе	Изменение функционального состояния и чувствительности мишеней препарата
Пути реализации	Метаболизм препарата бактериями, биоаккумуляция, модуляция ферментов системы цитохрома P450	Дисрегуляция нейротрансмиттерных систем, подавление нейропластичности, индукция нейровоспаления
Клиническая значимость	Объясняет вариабельность концентраций препарата в организме	Объясняет вариабельность эффекта при одинаковых концентрациях
Потенциал для коррекции	Изменение дозы и/или пути введения	Целенаправленная модуляция микробиома

 

Наиболее убедительные доказательства приоритета фармакодинамических механизмов получены в экспериментальных исследованиях, где трансплантация «депрессивной» микробиоты снижала уровень серотонина в гиппокампе, изменяла экспрессию генов серотонинергической системы, включая SERT, а также блокировала действие флуоксетина [25]. Особую важность имеет тот факт, что действие антидепрессанта восстанавливалось введением предшественника серотонина — 5-гидрокситриптофана [25]. Это доказывает, что влияние дисбиоза реализуется именно на фармакодинамическом уровне. Если бы причина заключалась в фармакокинетике (например, в разрушении флуоксетина микробиотой или снижении его биодоступности), то введение 5-гидрокситриптофана не могло бы восстановить эффективность антидепрессанта. Иными словами, дисбиоз способен создавать такой патофизиологический фон — с дефицитом субстрата (серотонина) и изменением экспрессии молекулярной мишени (серотонинового транспортера), — при котором первичная нейрохимическая мишень становится нерелевантной, независимо от концентрации препарата в ЦНС.

Существенный вклад в межиндивидуальные различия терапевтического ответа может вносить влияние микробиоты на нейропластичность. Именно нейропластичность является конечной мишенью действия антидепрессантов, поскольку согласно современным представлениям их терапевтический эффект связан со способностью повышать уровень BDNF, стимулировать нейрогенез и синаптическую пластичность [71, 74, 82]. Кишечный микробиом выступает регулятором этих процессов [75, 84, 87]. Дисбиоз, сопровождающийся снижением выработки КЦЖК, подавляет экспрессию BDNF и нейрогенез в гиппокампе, тем самым лишая антидепрессанты их конечной точки приложения. Соответственно, индивидуальные особенности микробиома, определяющие его способность поддерживать нейропластичность, напрямую влияют на терапевтический ответ.

Еще одним механизмом, опосредующим вариабельность ответа, является провоспалительный статус, тесно ассоциированный с кишечным дисбиозом. Системное воспаление выступает в роли интегративного патогенетического пути, индуцирующего или усугубляющего нарушения сразу нескольких ключевых мишеней антидепрессантов, включая моноаминергическую передачу сигнала, синаптическую пластичность и нейрогенез. Это объясняет, почему у пациентов с дисбиозом и воспалительным фенотипом стандартная терапия может быть недостаточно эффективной [88, 89]. Клинические и экспериментальные данные подтверждают эту связь: у пациентов с недостаточным ответом на антидепрессивную терапию часто выявляется повышенный уровень маркеров воспаления [123], а в экспериментальных моделях провоспалительный статус, например индуцированный введением ЛПС, блокирует поведенческие эффекты антидепрессантов [124]. Следовательно, межиндивидуальные различия в выраженности воспаления, ассоциированного с дисбиозом, являются значимым фактором фармакодинамической вариабельности.

Важная роль во влиянии микробиоты на фармакодинамику антидепрессантов принадлежит петле положительной обратной связи, образующейся в результате воздействия препаратов на микробный профиль. Нормализующее влияние антидепрессантов на состав микробного сообщества [18, 112, 113] является компонентом фармакодинамического механизма, необходимым для полноценного терапевтического ответа. Доказательством этому служат рассмотренные в предыдущем разделе экспериментальные данные: «принудительное» поддержание исходного дисбиотического состояния путём введения определённых штаммов бактерий полностью блокирует антидепрессивное действие [115]. Существуют и другие, независимые линии доказательств. Во-первых, потенциальная антидепрессивная активность пробиотиков и антимикробных средств [125–127] демонстрирует, что модуляция микробиоты сама по себе способна влиять на состояние ЦНС, создавая благоприятный фармакодинамический фон. Во-вторых, экспериментальные исследования с ваготомией, блокирующей эффекты антидепрессантов [118, 119], подтверждают, что передача сигналов из ЖКТ в ЦНС критически важна для реализации терапевтического действия. Совокупность этих данных позволяет предположить, что межиндивидуальные различия в структуре микробиоты и её потенциале к целенаправленным антидепрессант-индуцированным изменениям определяют способность препарата запустить терапевтическую петлю обратной связи, что может вносить значимый вклад в вариабельность конечного терапевтического ответа.

Помимо «традиционных» путей коммуникации между ЖКТ и ЦНС — метаболического, нейроэндокринного, иммунного, вагусного — в качестве потенциально значимого, хотя и менее изученного «канала связи» можно рассмотреть малые внеклеточные везикулы, выделяемые как кишечными бактериями, так и клетками организма-хозяина. Эти мембранные пузырьки, содержащие белки, липиды, нуклеиновые кислоты (микроРНК) и другие вещества, способны преодолевать биологические барьеры, попадать в системный кровоток и достигать всех органов и тканей [128]. Индивидуальные особенности внеклеточных везикул, определяемые составом микробиоты и состоянием макроорганизма, могут создавать ещё один уровень межиндивидуальной вариабельности. С одной стороны, доставляя биологически активные молекулы в ЦНС, внеклеточные везикулы могут напрямую модулировать нейрональную функцию и нейропластичность. Так, показана противовоспалительная активность внеклеточных везикул, продуцируемых определёнными кишечными бактериями [129], что позволяет им непосредственно влиять на фармакодинамический фон. С другой стороны, взаимодействуя с клетками печени, содержимое внеклеточных везикул, теоретически, может регулировать экспрессию ферментов системы цитохрома P450 [130] и изменять метаболизм антидепрессантов. Следовательно, один и тот же механизм, связанный с микробиотой, потенциально может вносить вклад в вариабельность терапевтического ответа, одновременно воздействуя на оба компонента — фармакокинетику и фармакодинамику.

Таким образом, для адекватного описания сложных взаимодействий между антидепрессантами, кишечной микробиотой и организмом-хозяином классическая фармакологическая парадигма, строго разделяющая «то, что организм делает с лекарством» (фармакокинетика) и «то, что лекарство делает с организмом» (фармакодинамика), оказывается недостаточной. Проведённый анализ, хотя и выявляет приоритет фармакодинамических влияний в формировании вариабельности терапевтического ответа, одновременно демонстрирует их глубинную взаимосвязь с фармакокинетическими процессами. Ограниченность классической дихотомической парадигмы требует иного методологического подхода, который предлагает новая научная дисциплина — фармакомикробиомика [51, 131]. Эта дисциплина не противопоставляет фармакокинетику и фармакодинамику, а рассматривает их в рамках взаимозависимых отношений внутри единой системы «лекарство–микробиом–макроорганизм». Такой холистический подход не отменяет выявленного приоритета фармакодинамических эффектов микробиоты, а напротив, подчёркивает, что таргетные воздействия для повышения эффективности терапии должны быть направлены прежде всего на коррекцию фармакодинамического фона.

Ограничения

Несмотря на стремление к комплексному анализу проблемы, настоящий обзор имеет ряд неизбежных ограничений, которые важно учитывать при интерпретации его результатов и выводов.

Отбор исследований. Поскольку обзор является нарративным, а не систематическим, подбор литературы мог быть подвержен субъективному влиянию, хотя авторы и стремились максимально полно осветить тему. Для более однозначных выводов и количественной оценки эффектов в будущем необходимы систематические обзоры и метаанализы, проведение которых станет возможным, как только накопится достаточное количество однородных данных.

Гетерогенность дизайна и методов. Существенная неоднородность исследований, а именно различия в дизайне, выборках и методах анализа микробиома, затрудняет прямое сравнение их результатов и формирование единой, непротиворечивой картины, а следовательно ограничивает возможности интерпретации полученных данных.

Преобладание экспериментальных данных. Подавляющее большинство доказательных данных, особенно касающихся причинно-следственных связей, получено в исследованиях на лабораторных животных. Экстраполяция выводов с экспериментальных моделей на человека требует крайней осторожности, что затрудняет формулировку конкретных практических рекомендаций.

Фокус на общих закономерностях. Обзор сосредоточен на самых общих патогенетических путях, таких как воспаление и нейропластичность. В его задачи не входил анализ возможных различий во влиянии микробиоты на фармакокинетику и фармакодинамику отдельных антидепрессантов или их классов. Однако эти различия, обусловленные особенностями метаболизма и механизмов действия препаратов, могут быть значимыми и требуют отдельного изучения.

Учёт перечисленных ограничений позволяет более объективно оценить представленные выводы и обозначить направления для будущих исследований, призванных восполнить имеющиеся пробелы в научных знаниях.

Перспективные направления для будущих исследований

Несмотря на стремительное развитие обсуждаемой области, многие вопросы пока остаются открытыми.

Недостаток клинических исследований. Обращает на себя внимание явный дефицит лонгитюдных исследований с всесторонней и динамической оценкой микробиома, фармакокинетических параметров антидепрессантов, маркеров воспаления и нейропластичности, а также терапевтического ответа.

Проблема стандартизации. Требуется разработка стандартизированных протоколов для сбора образцов, метагеномного анализа и функциональной характеристики микробиома, чтобы сделать результаты разных исследований сопоставимыми.

Сложность двунаправленных взаимодействий. Не до конца изучены механизмы, с помощью которых антидепрессанты изменяют состав микробиоты, и как именно эти изменения опосредуют их терапевтический эффект. Перспективным направлением представляется изучение роли вагусной афферентации, индуцированной периферическим серотонином, в реализации терапевтической активности антидепрессантов.

Терапевтические интервенции. Будущие исследования должны быть направлены на определение конкретных таксонов бактерий или их метаболитов (постбиотиков), которые являются критически важными для обеспечения ответа на антидепрессанты. Это откроет путь к созданию целевых интервенций — от специфических психобиотиков до методов микробного инжиниринга.

Риски модуляции микробиома. Крайне важна оценка безопасности таргетных воздействий на микробиом. Микробное сообщество представляет собой сложную экосистему, находящуюся в динамическом равновесии с организмом-хозяином, и попытки вмешательства могут приводить к непредсказуемым системным сдвигам. В связи с этим будущие исследования должны быть направлены не только на оценку эффективности, но и на всестороннее изучение отдалённых последствий модуляции микробиома для здоровья, что является одним из серьёзных пробелов в современных знаниях.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Анализ актуальных научных данных, представленных в обзоре, позволяет заключить, что кишечная микробиота способна влиять на эффективность антидепрессантов как через фармакокинетические, так и фармакодинамические механизмы. При этом решающий вклад в межиндивидуальную вариабельность терапевтического ответа вносит её влияние на фармакодинамику. Микробиота выступает не столько в роли «фильтра», изменяющего концентрацию препарата, сколько в качестве модулятора патофизиологических процессов, формирующего индивидуальный фармакодинамический контекст. Именно этот контекст, подверженный влиянию микробиоты через модуляцию нейровоспаления, нейротрансмиттерных систем и, самое главное, нейропластичности, определяет, сможет ли препарат реализовать свой терапевтический потенциал. Этот вывод имеет важное значение для дальнейших исследований, поскольку смещает фокус с поиска фармакокинетических предикторов ответа на изучение биомаркеров функционального состояния оси «кишечник–мозг», а также с концепции «неподходящего препарата» на концепцию «неподходящего фармакодинамического фона», который поддаётся целенаправленной коррекции. Для клиницистов это означает более пристальное внимание к состоянию ЖКТ и маркерам воспаления у пациентов с недостаточным ответом на лечение, а также обоснованное рассмотрение потенциальных адъювантных вмешательств (диетотерапии, назначения пробиотиков), направленных на модуляцию оси «кишечник–мозг». Интеграция принципов фармакомикробиомики в исследовательскую и клиническую практику представляется перспективным путём к повышению эффективности антидепрессивной терапии и разработке «сверхперсонализированных» стратегий, учитывающих уникальность не только генома пациента, но и его метагенома.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. М.Ю. Попов — разработка общей концепции, работа с данными, написание черновик рукописи, пересмотр и редактирование рукописи; О.В. Лепик — работа с данными, написание черновика рукописи. Все авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты настоящей работы, гарантируют надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой её части.

Источники финансирования. Отсутствуют.

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов за последние три года, связанных с третьими лицами (коммерческими и некоммерческими организациями), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи.

Оригинальность. При проведении исследования и создании настоящей статьи авторы не использовали ранее опубликованные сведения (текст, иллюстрации, данные).

Доступ к данным. Неприменимо, новые данные не собирали и не создавали.

Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовали.

Рассмотрение и рецензирование. Настоящая работа подана в журнал в инициативном порядке и рассмотрена по обычной процедуре. В рецензировании участвовали два внешних рецензента, член редакционной коллегии и научный редактор издания.

ADDITIONAL INFORMATION

Author contributions: M.Yu. Popov: conceptualization, data curation, writing—original draft, writing—review & editing; O.V. Lepik: data curation, writing—original draft. All the authors approved the version of the manuscript to be published and agreed to be accountable for all aspects of the work, ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.

Funding sources: No funding.

Disclosure of interests: The authors have no relationships, activities, or interests for the last three years related to for-profit or not-for-profit third parties whose interests may be affected by the content of the article.

Statement of originality: No previously obtained or published material (text, images, or data) was used in this study.

Data availability statement: Not applicable; no new data was collected or created.

Generative AI: No generative artificial intelligence technologies were used to prepare this article.

Provenance and peer-review: This article was submitted unsolicited and reviewed following the standard procedure. The peer-review process involved two external reviewers, a member of the Editorial Board, and the in-house science editor.

 

^φ Лекарственное средство не зарегистрировано в РФ.

^⌀ Лекарственное средство в РФ аннулировано, то есть исключено из официального Регистра лекарственных средств.

About the authors

Mikhail Yu. Popov

V.M. Bekhterev National Medical Research Centre for Psychiatry and Neurology

Author for correspondence.
Email: popovmikhail@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7905-4583
SPIN-code: 6916-8907

MD, Dr. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Saint Petersburg

Olga V. Lepik

V.M. Bekhterev National Medical Research Centre for Psychiatry and Neurology

Email: ovlepik@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9516-4427
SPIN-code: 5859-3236
Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files