Genetic Knockouts and the Hierarchical Taxonomy of Psychopathology (HiTOP): A Path to Individualized Psychiatry (a brief narrative review)

Full Text

В настоящее время классификации психических расстройств, как и других заболеваний человека, строится на основании обобщенной клинической картины (синдрома), общей этиологии и патогенеза (нозологии). Этот принцип имеет прагматический смысл, так как позволяет планировать объем медицинской помощи с учетом статистических показателей. Целью классификации является единообразие оценки состояния больного, а следовательно создание возможности для взаимопонимания между различными участниками помощи больным. Однако при организации исследований, а также в рутинной клинической практике становится очевидным, что пациенты, включенные в одну диагностическую категорию, имеют существенные особенности, во многом определяющие клинически значимые различия прогноза терапевтического ответа. Это стало побудительным мотивом обратить внимание не на обобщающие, а на индивидуализирующие аспекты состояния больного, включая учет его генетического профиля. С другой стороны, генетические исследования, в частности GWAS, показали, что между различными нозологиями, дифференцирующими пациентов по феноменологическим признакам, с генетической точки зрения не обнаруживается существенной разницы. Все большую популярность приобретает мнение, что категориальное формирование диагноза - принцип, на котором основаны все современные диагностические классификации, скорее препятствуют, чем способствуют пониманию природы психопатологических расстройств [1-3].

Авторы, изучающие этот вопрос, приходят к выводу, что такая организация диагностического процесса, приводит к неприемлемо низкой надежности. Regier DA с соавторами в результате своего исследования показали, что 40% исследованных ими диагнозов не достигают необходимого уровня согласованности при оценке клинического случая разными клиницистами [3].

К основным проблемам любой из существующих классификаций авторы относят высокую коморбидность заболеваний и высокую гетерогенность внутри одной диагностической единицы. Это является одним из существенных препятствий для проведения биологических исследований и использования полученных данных для решения клинических задач. Исследователи обращают внимание на актуальность построения иного подхода к формированию групп пациентов как для фундаментальных биологических исследований, так и для разработки конкретных терапевтических подходов [1].

Целью представленного нарративного обзора стала попытка проанализировать возможности генетических нокаутных моделей и иерархической таксономии психопатологии (HiTOP) для преодоления ограничений традиционных диагностических систем в психиатрии и перехода к более индивидуализированному подходу в диагностике и терапии психических расстройств.

Одним из выходов из создавшегося положения было создание иерархической систематики (таксономии) психопатологии (Hierarchical Taxonomy of Psychopathology - HiTOP) на основе эмпирических данных, но не теоретических концепций, в основе которого были положены принцип скафолда, позволяющего формировать естественным образом домены, отражающие общие механизмы формирования нарушений, а также позволяющие создать иерархическую систему психопатологических расстройств [4].

Авторы систематики группируют психопатологические признаки по иерархическому принципу, где вверху помещается некий общий фактор психопатологии, названный фактором Р. На среднем уровне размещаются психопатологические домены, или спектры, сформированные более конкретными видами фенотипических проявлений, таких как депрессивность, импульсивность, психотичность. Нижний же уровень представлен отдельными признаками, характерными для конкретного случая, но не определяющими клиническую картину в целом, такие как бессонница или суицидальность. Отдельно оценивается степень дезадаптации больного в связи с симптомом, а также влияние внешних факторов как на выраженность симптомов, так и на степень дезадаптации [5].

Пока эта систематика находится в стадии разработки, но, как кажется, она может оказаться ценным инструментом для биологических, в частности генетических, исследований, так как позволит значительно точнее формировать модели и интерпретировать результаты экспериментов, так как может объяснить коморбидность, уменьшить гетерогенность групп и улучшить понимание результатов исследований, которые проводятся в различных областях науки.

Так, например Shackman с коллегами удалось выявить элемент патогенетического механизма формирования дефицита мотивации к социальному контакту и удовольствия от общения (социальной ангедонии), важного трансдиагностического психопатологического феномена, используя именно такой подход [6].

Этот подход может представлять особенную ценность при планировании генетических исследований, так как может существенно снизить вероятность ошибок при планировании и интерпретации результатов эксперимента на модели психического расстройства вследствие изменения функции генов.

В предложенной систематике выделяют в качестве нарушения высокого порядка когнитивные нарушения. При анализе существующих данных о нокаутных моделях когнитивных расстройств оказалось, что они возникают при нарушении функции множества генов (таблица 1). Однако в зависимости от того, какая биологическая функция нарушается, зависит контекст, в рамках которого возникают когнитивные расстройства. Так, при вмешательстве в киноурениновый путь метаболизма триптофана за счет снижения активности фермента киноуренин3 монооксегиназы (KMO) [7], также как при вмешательстве в функцию ГАМК-ергической системы [8], и DISC1 [9] эти нарушения ассоциируются с нарушением социального поведения. Нокаут гена, регулирующего функцию метаботропного глутаматергического рецептора mGLU2\3, происходит своеобразное нарушение познавательной функции - пространственной памяти в ситуации поиска удовольствия [10].

Снижение активности другого метаботропного глутаматергического рецептора приводит к другому специфическому нарушению когнитивной функции - способности к моторному обучению [11].

Таблица 1. Модели когнитивных нарушений на основе генетических нокаутов

Фосфолипаза С-β1 является одним из важных ферментов, регулирующих метаболизм фосфатидилинозитола и участвующих в работе сигнальных путей, связанных с функцией G-зависимых рецепторов [14]. При снижении активности гена этого фермента нарушения касаются преимущественно искажения при обработке сенсорной информации [12].

Модели нокаута гена рецепторов следовых аминов первого типа (TAAR1), структур, участвующих в регуляции нейротрансмиссии дофамина, серотонина и норадреналина, а также нейроиммунной системы мозга [15], эти же когнитивные нарушения ассоциированы с повышением агрессивности и снижением стрессоустойчивости [13].

Сочетание когнитивных нарушений, социальной изоляции и нарушения сна было показано на модели нокаута гена DISC1, функция которого до конца неизвестна, однако предполагается, что он прямо и опосредовано участвует в регуляции роста клеток, их движения, а также формирования нейрональных синапсов [9].

Таким образом, когнитивные нарушения можно вызвать различными способами. Это некая универсальная реакция на повреждение. При этом в связи с особенностями плейотропного эффекта каждого из генов, вызванные расстройства будут иметь свои особенности. При этом эти особенности не укладываются ни в одну из существующих диагностических категорий, однако легко угадываются практикующими врачами при анализе конкретного клинического случая, указывая на преобладание того или иного нарушения.

Сходная картина получается при анализ существующих моделей тревоги (таблица 2). Нокаут гена SLC6A4, кодирующего транспортера серотонина SERT, внутриклеточный белок, регулирующий содержание серотонина в синаптической щели за счет обратного захвата, приводит к усилению тревоги в ситуации конфликта или конкуренции, снижению агрессивности и стресспротективного поведения [16], а также снижает активацию бурой жировой ткани, вызванной изменением температуры [17].

Снижение активности 5-HT1A рецепторов, трансмембранных метаботропных рецепторов, участвующих в тормозной нейротрансмиссии, обнаруживают, узнаваемую клиницистами ситуацию комбинации тревоги в ситуации социального взаимодействия и ангедонии, в том числе и отсутствия удовольствия при коммуникации с другим [18].

Иная картина складывается при нокауте 5-HT2C рецепторов, где тревога возникает преимущественно в ситуации при необходимости оценивать риски, в ситуации выбора и при напоминании о прежних тревожных ситуациях [19].

Известна модель, отражающая процессы, происходящие при обсессивно-компульсивных расстройствах у людей. При снижении активности гена Slitrk5, когда у животных повышение тревоги сопровождается усиленным навязчивое вылизывание, напоминающим навязчивости у человека [20].

Таблица 2. Модели тревоги и аффективных нарушений на основе генетических нокаутов

Обращает на себя внимание, что изолированная тревога обнаруживается только в моделях повреждения функции серотонинергических рецепторов. Во всех других случаях модель совмещает тревожные и когнитивные нарушения. Но даже там, где тревога выступает единственным поведенческим проявлением повреждения, она отличается по контексту и хорошо демонстрирует различия клинической картины у пациентов с одним и тем же диагнозом.

Обсуждение

Известно, что многие исследователи, в особенности психологи, указывают на существенную переоценку роли генетических и недооценку средовых факторов в развитии таких заболеваний как шизофрения или аффективные расстройства. Так, например, Read с коллегами в своей монографии показывает, что роль генетических особенностей при шизофрении сильно преувеличена, а важный фактор детской травмы напротив не учитывается должным образом [21]. Его поддерживает его коллега Bentall R., который в течение многих лет доказывает, что многие симптомы психоза существуют в континууме с нормальным опытом, манифестация заболевания находится в тесном взаимодействии с внешними обстоятельствами, а генетические исследования шизофрении обречены на провал, так как это заболевание является сложным и гетерогенным конструктом [22, 23].

Критикуют прямолинейный подход к генетическим данным и нейробиологи. Так, Hyman S. говорит о недостатках GWAS, указывая на то, что генетические варианты мало влияют на феноменологию в конкретных случаях и не объясняют наследственность [24].

Один из наиболее известных исследователей генетики психических заболеваний Kendler KS также акцентирует внимание на ограничениях, связанных со сложностью конструкта диагноза психических расстройств, выставленного в соответствии с существующими классификациями [25].

В этой связи появление систематики HiTOP в исследованиях оказалось практически полезным. Например, близнецовые и молекулярно-генетические исследования показали, что генетические риски в большей степени соответствуют уровням иерархии, так как обнаруживают гены для патологии, лучше всего описываемой фактором Р, то есть высокому уровню иерархии, где психопатологические нарушения рассматриваются в целом без учета конкретных проявлений [26]. На среднем, доменном, иерархическом уровне выделены генетически тесно связанные кластеры расстройств: интернализирующий (депрессия тревога, фобические и обсессивно-компульсивные расстройства), экстернализирующий (импульсивность, нарушение внимания и гиперактивности, аддиктивные расстройства) и психотический (психотические нарушения, в том числе в рамках шизофрении или биполярного расстройства).

Есть данные о связи генов с отдельными симптомами, однако эти симптомы не определяют психическое расстройство, охарактеризованное современными классификациями, а с более элементарными единицами психической деятельности, как например рабочая память или особенности восприятия.

Несмотря на то, что предложенная систематика HiTOP находится еще в процессе разработки и не вполне пригодна для широкого использования в клинической практике, оказалось, что и в настоящем виде она, по сравнению с существующими классификациями, открывает новые возможности: создавать более гомогенные для клинико-биологических исследований группы, более точно прогнозировать течения болезни, функциональные нарушения и вероятность суицидального поведения.

Заключение

Анализ примеров эффектов от нокаута определенных генов дает основание предполагать, что не столько важные для диагностики, но трансдиагнгостические клинические феномены имеют более тесную связь с генетическими особенностями.

Все выше сказанное может свидетельствовать в пользу того, что использование в психиатрии новых технологий может стать основой для истинной индивидуализации не только психофармакотерапии, но и генной терапии в будущем. Путь к этому лежит через пересмотр принципов формирования клинических групп и постоянный диалог между клиницистами и нейробиологами. Возможно, потребуется пересмотр классификации психофармакологических средств, если получится сформировать концепцию иерархических принципов организации терапевтических схем, что интуитивно происходит в повседневной клинической практике.

Большой вклад нокаутные модели могут внести в формирование представления о более прицельных, более индивидуализированных терапевтических мишенях. Можно предположить, что такой подход к индивидуализации терапии может требовать значительные материальные ресурсы на этапе разработки, однако в долгосрочной перспективе за счет повышения качество терапии он может оказаться экономически эффективным.

Ограничения

До сих пор не доказано, что поведение нокаутной мыши можно экстраполировать на поведение человека. Один ген влияет на большое количество функций, что не позволяет говорить о четкой связи «ген-мишень». В обзоре рассмотрены лишь примеры, но не полный перечень существующих нокаутных моделей.

About the authors

Margarita Morozova

Author for correspondence.
Email: margmorozova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7847-2716
SPIN-code: 6162-5816
Scopus Author ID: 7006920838
ResearcherId: D-9098-2015

MD, Dr. Sci. (Medicine)

Chief Researcher, Head of the Department of Therapy for Mental Disorders

References

Supplementary files