Thirty years of Valdman Institute of Pharmacology at Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Full Text

В марте 2025 года исполнилось 30 лет Институту фармакологии имени А.В. Вальдмана. Он был создан на основании решения Учёного Совета и Устава Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. академика И.П. Павлова (СПбГМУ им. И.П. Павлова) приказом № 96 от 3 марта 1995 года «о создании в Университете нового структурного подразделения — Института фармакологии». Возможность создания институтов в структуре вуза появилась после того, как годом ранее Первый Санкт-Петербургский (ранее Первый Ленинградский) медицинский институт получил статус Университета. Цели нового подразделения были определены как интеграция учебной, методической и научно-исследовательской работы в Университете. Этим же приказом директором института был назначен член-корреспондент РАМН, заведующий кафедрой фармакологии профессор Ю.Д. Игнатов (рис. 1).

 

Рис. 1. Академик Российской академии медицинских наук Юрий Дмитриевич Игнатов (фото из архива кафедры фармакологии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. академика И.П. Павлова).

Fig. 1. Academician of the Russian Academy of Medical Sciences, Yuri D. Ignatov (photograph from the archives of the Department of Pharmacology, Pavlov First Saint Petersburg State Medical University).

 

Через год после создания коллектив Института обратился в Учёный Совет с ходатайством о присвоении ему имени академика Академии медицинских наук СССР Артура Викторовича Вальдмана (рис. 2). Учитывая выдающиеся заслуги учёного перед отечественной медициной, 30 декабря 1996 года на заседании Учёного совета ходатайство было поддержано и с тех пор институт стал именоваться «Институт фармакологии им. А.В. Вальдмана» (далее Институт).

 

Рис. 2. Академик Академии медицинских наук СССР Артур Викторович Вальдман (фото из архива кафедры фармакологии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. академика И.П. Павлова).

Fig. 2. Academician of the USSR Academy of Medical Sciences, Artur V. Valdman (photograph from the archives of the Department of Pharmacology, Pavlov First Saint Petersburg State Medical University).

 

Предпосылками для формирования научных направлений, разрабатываемых Институтом, стали работы выдающихся фармакологов, работавших на кафедре фармакологии нынешнего Университета с момента его основания как Женского медицинского института (ЖМИ) в 1897 году. Первый директор и основатель ЖМИ, Василий Константинович фон Анреп, был выдающимся фармакологом и токсикологом, наиболее известным научным достижением которого стало исследование кокаина ^⊗, ставшее основой его клинического применения в качестве средства для местной анестезии. Алексей Алексеевич Лихачев, воспитанник знаменитой школы патологов В.В. Пашутина, стал основателем кафедры фармакологии в ЖМИ в 1899 году и руководил ей более 40 лет. Под руководством А.А. Лихачева проводились исследования в области физиологии, патофизиологии и фармакологии тепло- и газообмена, которые определили (пато)физиологическое направление научных изысканий фармакологов в ЖМИ.

Воспитанник школы Н.П. Кравкова, Василий Васильевич Закусов, в течение 10 лет (1944–1954 гг.) заведовал кафедрой фармакологии и развивал научные направления, заложенные его предшественниками в области нейрофармакологии синаптической передачи, в частности фармакологии общих анестетиков и болеутоляющих средств. За двадцатилетний период руководства кафедрой фармакологии (1956–1976 гг.) учеником В.В. Закусова — Артуром Викторовичем Вальдманом — на ней закрепились такие научные направления как фармакология боли и лекарственной аналгезии, а также психофармакология, в частности фармакология поведения. История кафедры фармакологии отражена в ряде публикаций, изданных к юбилейным датам вуза и кафедры [1–7].

За 30 лет работы Института изучены многочисленные фармакологические мишени. В качестве первичных мишеней — рецепторов, на которых разворачивается начальная фармакологическая реакция болеутоляющих, аддиктивных и других психотропных эффектов, — исследованы опиоидные рецепторы (полные и парциальные агонисты, смешанные агонисты-антагонисты), никотиновые рецепторы (полные и парциальные агонисты, лиганды (α4)₂(β2)₃ и (α7)₅ никотиновых рецепторов в центральной нервной системе), а также рецепторы следовых аминов. В качестве вторичных мишеней, представляющих собой медиаторные системы, опосредованно вовлечённые в фармакологический ответ, были изучены медленные кальциевые каналы (антагонисты кальция), ионотропные глутаматные рецепторы (NMDA), метаботропные глутаматные рецепторы (mGlu1, mGlu5), дофаминовые рецепторы (D3), Na⁺/K⁺-АТФ-аза и её ингибиторы.

Сотрудниками Института выполнены не только экспериментальные, но и клинические исследования агонистов и антагонистов опиоидных рецепторов, блокаторов кальциевых каналов, блокаторов NMDA-рецепторов, ингибиторов Na⁺/K⁺-АТФазы. На основе доклинических и клинических разработок Института зарегистрированы препараты Бупранал^® (бупренорфин), Бупраксонsup^® (бупренорфин + налоксон), завершены клинические испытания препарата Кетбуфен®^φ, внедрены в практику препараты налтрексона пролонгированного действия Вивитрол^{® и Продетоксонsup>®}. Получен ряд патентов на изобретения [8].

Группой статистики Института создана база для планирования экспериментов и обработки данных в соответствии с правилами надлежащих практик, а также организовано обучение молодых учёных Университета. Научные сотрудники, выполняющие экспериментальные исследования на лабораторных животных, прошли обучение на курсах FELASA (Federation of European Laboratory Animal Science Associations) категории С и имеют международные сертификаты. Разработаны и внедрены в практику доклинических исследований чувствительные и специфичные методы оценки аддиктивного потенциала. Для их применения созданы аппаратное и программное обеспечение, а также отраслевые стандарты — методические указания и рекомендации [9–13].

Изданы книги по патогенезу, клиническим проявлениям и фармакотерапии мигрени [14, 15], монографии «Нейропсихофармакология антагонистов NMDA-рецепторов» [16], хрестоматия «Фармакология поведения» [17], монография «Фармакология мю-опиоидов: пути развития» [18], руководство «Введение в аддиктологию» [19], публикации о жизни и деятельности академиков А.В. Вальдмана и Ю.Д. Игнатова [20–23], несколько тематических сборников [23–25].

Сотрудники Института имеют большой опыт совместной работы с подразделениями СПбГМУ, другими вузами, научными и лечебно-профилактическими учреждениями Санкт-Петербурга и других городов страны: с НИИ фармакологии им. В.В. Закусова (Москва), НМИЦ психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева (Санкт-Петербург), Институтом цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук (Новосибирск), Санкт-Петербургским государственным университетом, Волгоградским медицинским университетом, Ленинградским областным наркологическим диспансером, Санкт-Петербургской городской наркологической больницей.

Начиная с июня 1996 г., когда Институт впервые организовал большую международную конференцию, началось его активное международное сотрудничество, которое выполнялось на основе договоров, контрактов и совместных грантов (Российского фонда фундаментальных исследований, National Institutes of Health (США) и других). Проведены совместные экспериментальные исследования с научно-исследовательскими центрами США (Commonwealth University of Virginia, University of Pennsylvania, University of California, San Francisco, Boston Medical Centre, Scripps Institute, National Institute on Drug Abuse/NIH, National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism/NIH, National Institute of Aging/NIH) и Европы (Университетами Хельсинки и Турку, Каролинским институтом, Институтом Рудольфа Магнуса, Istituto Italiano di Tecnologia, компаниями Novartis, Eli Lilly, Bayer, Merz, Abbott/Abbvie, Dong Kook). Клинические исследования также выполнены в сотрудничестве с рядом научных центров США (University of Pennsylvania, Yale University, Harward University, University of Wisconsin, University of North Dacota, University of San-Francisco, Boston Medical Centre, Baylor Medical Centre, National Institute on Drug Abuse/NIH, National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism/NIH, National Institute on Allergy and Infectious Diseases/NIH, Mac Lean Hospital, Research Triangle Institute) и Европы (Университетом Куопио, Каролинским институтом и другими), а также с подразделениями Организации Объединённых Наций [United Nations Office on Drugs and Crime (UNODC) и United Nations International Children’s Emergency Fund (UNICEF)].

Институт ежегодно проводит научные сессии, на которых подводятся итоги работы за год, намечаются планы на следующий год и оцениваются работы молодых учёных. На протяжении многих лет Институт проводит традиционную всероссийскую конференцию с международным участием «Актуальные проблемы доклинических и клинических исследований лекарственных средств и испытаний медицинских изделий»; в настоящее время идёт подготовка к тринадцатой конференции, которая пройдёт в 2026 году. Ежегодно проводятся «Недели мозга в Санкт-Петербурге», пользующиеся большим успехом. Институт за свою историю организовал большое количество международных научных мероприятий, включая два региональных конгресса European College on Neuropsychopharmacology (в 2000 и 2011 годах).

В разные годы в развитие научных исследований и формирование авторитета Института внесли весомый вклад академик РАМН Ю.Д. Игнатов, академик РАМН А.Я. Гриненко, профессор А.Я. Амелин, профессор А.А. Зайцев, профессор А.В. Панов, профессор О.И. Карпов, профессор А.А. Камшилин, профессор А.Ю. Беспалов, д-р биол. наук С.С. Пантелеев, д-р биол. наук О.А. Любашина, д-р мед. наук А.В. Кузьмин, д-р мед. наук Е.А. Блохина, д-р мед. наук В.А. Кашкин, канд. мед. наук Е.Г. Богданов, канд. мед. наук С.Г. Семенова, канд. мед. наук И.О. Медведев, канд. мед. наук М.В. Цой, канд. мед. наук В.Ю. Егорова, канд. мед. наук доцент М.В. Пчелинцев, канд. мед. наук доцент А.Н. Кубынин, канд. мед. наук доцент И.В. Марусов, канд. биол. наук Е.В. Шекунова, канд. мед. наук Е.С. Захарова.

В настоящее время сотрудники шести лабораторий Института продолжают исследовательскую деятельность в рамках государственных заданий, а также грантовых, договорных и инициативных тем.

Лаборатория экспериментальной фармакологии и терапии боли работает по трём основным направлениям:

• изучение эффектов медикаментозных и нелекарственных интервенций на модели тригеминоваскулярной ноцицепции, которая позволяет имитировать у животных патофизиологические процессы, лежащие в основе формирования головных болей у человека, например мигрени;
• изучение изменений кровоснабжения головного мозга в условиях различных провокаций, включая ноцицептивное воздействие;
• изучение нейрохимических и нейрофизиологических механизмов супрасегментарного контроля висцеральной боли в острых и хронических экспериментах на крысах.

Для решения научных задач в рамках перечисленных направлений используются электрофизиологический и иммуногистохимический подходы, а также методики прижизненного мониторинга состояния интракраниальных сосудов и/или мозгового кровотока, такие как стереомикроскопия, доплерометрия и визуализирующая фотоплетизмография. В частности, в недавно проведённых исследованиях выявлено возбуждающее действие TRPМ8-агониста ментола (Transient Receptor Potential Melastatin 8) на сосудистое и нейрональное звенья тригемино-васкулярной системы, что говорит в пользу процефалгического эффекта активации TRPM8 и позволяет сделать вывод о целесообразности поиска новых антимигренозных субстанций среди TRPМ8-блокаторов. На «нитроглицериновой модели» мигрени продемонстрировано двойное влияние этого препарата на менингеальную вазомоторику, равно как и синергичные свойства суматриптана (5-НТ₁B/₁D-агониста) по отношению к сосудорасширяющему действию нитроглицерина. Эти данные свидетельствуют о преобладании нейронального механизма антимигренозного действия триптанов над их сосудистыми эффектами и вносит вклад в понимание нюансов взаимодействия вазоактивных препаратов в рамках изучения патобиологии и способов терапии головных болей. На модели висцеральной боли, вызванной колоректальным растяжением у здоровых крыс и у животных, перенёсших колит, показана постколитная трансформация центральных антиноцицептивных эффектов буспирона (5-HT₁A-агониста) в проноцицептивные, что указывает на его несостоятельность как аналгетика при синдроме абдоминальной боли.

Основной задачей работы лаборатории клинической фармакологии и терапии боли является оптимизация схем лечения различных болевых синдромов, а также изучение особенностей течения цефалгий у пациентов онкогематологического профиля. Так, результаты четырёхлетнего проспективного наблюдательного исследования позволили сделать вывод, что параметры трансплантации гемопоэтических стволовых клеток — одного из способов терапии гемобластозов — существенно влияют на течение мигрени в посттрансплантационном периоде, что необходимо учитывать при курации таких пациентов.

Учёные нейрофармакологических лабораторий тесно сотрудничают с исследователями из Института физиологии им. И.П. Павлова РАН, Научно-исследовательского института детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, Национального исследовательского университета ИТМО и Института автоматики и процессов управления Дальневосточного отделения РАН.

Экспериментальные исследования в области психофармакологии и фармакологии поведения нацелены на анализ физиологических и патофизиологических механизмов, лежащих в основе различных форм нормального и патологического поведения. В частности, они ориентированы на изучение фундаментальных механизмов памяти и обучения, взаимосвязи нейрофармакологических механизмов лекарственной аналгезии и аддиктивного поведения, а также сопряжённости нарушений поведения и эмоционального стресса. Такой подход, с одной стороны, позволяет выявить перспективные направления поиска средств коррекции патологических состояний, а с другой — помогает усовершенствовать методологические основы исследований антиаддиктивной, анальгетической и общей психотропной активности фармакологических агентов, а также разработать систему экспериментальных тестов для оценки их специфических эффектов. Сотрудники экспериментальных психофармакологических лабораторий Института регулярно докладывают результаты своих исследований на конференциях научных сообществ — Society for Neuroscience, European Behavioural Pharmacology Society, European College of Neuropsychopharmacology и др. Текущие исследования характеризуются постоянным повышением качества получаемых данных, в частности, за счёт внедрения в экспериментальную практику элементов системы качества EQIPD (Enhancing Quality in Preclinical Data), учитывающей особенности ранних этапов разработки и поиска потенциальных лекарственных средств [8].

Лаборатория фармакологии поведения всесторонне изучает когнитивные функции у лабораторных животных. Один из предложенных новых методов исследования когнитивной гибкости, как способности модифицировать поведение при изменении окружающих условий, имеет хорошие трансляционные перспективы. Зарегистрирована компьютерная программа, которая позволяет изучать нарушения когнитивной гибкости, возникающие при различных неврологических и психических расстройствах. Расширены представления о функциональной роли рецепторов, ассоциированных со следовыми аминами (Trace Amine-Associated Receptor, TAAR) 1-го и 5-го подтипов. В частности, экспериментально доказано, что активация TAAR1 влияет на активность постсинаптических, а не пресинаптических дофаминовых рецепторов. У генетически модифицированных мышей, у которых отсутствует экспрессия TAAR5, выявлены особенности поведенческого паттерна (пониженная тревожность и аффективность, повышенная импульсивность) и изменения в работе нейромедиаторных систем (повышение активности 5-HT₁A серотониновых рецепторов). Обоснована возможность создания новых нейропсихотропных средств на основе агонистов TAAR1. Выявлен новый агонист TAAR1 с in vivo активностью, что открывает новые возможности для поиска других веществ с аналогичными фармакологическими эффектами. TAAR5 апробированы в качестве перспективной мишени для разработки новых фармакотерапевтических подходов к лечению аффективных и тревожных расстройств, а также заболеваний с нарушениями импульсного контроля. В настоящее время лаборатория занята изучением фармакодинамических эффектов высокоселективных ингибиторов дофаминового транспортера и ингибиторов фосфодиэстеразы 10А — фермента, контролирующего внутриклеточный уровень цАМФ и цГМФ в среднеразмерных шипиковых нейронах полосатого тела [8].

В лаборатории экспериментальной фармакологии аддиктивных состояний постоянно совершенствуются методологические основы изучения аддиктивного потенциала, антиаддиктивных свойств и общей психотропной активности фармакологических агентов. В частности, разработанная в лаборатории система оценки аддиктивного потенциала психоактивных веществ включена в сборники нормативных документов по доклиническому изучению фармакологических средств Росздравнадзора (2005 и 2012 годы). В результате выполненных исследований получены новые фундаментальные знания о роли ряда генетических факторов и их взаимодействия со средовыми факторами в возникновении патологий поведения. В экспериментальных моделях аддиктивного поведения выявлены перспективные средства терапии лекарственной зависимости среди лигандов метаботропных глутаматных рецепторов и изучен профиль действия позитивных аллостерических модуляторов рецепторов γ-аминомасляной кислоты (ГАМК_В), антагонистов дофаминовых (D3) и серотониновых (5-HT₆) рецепторов, агонистов рецепторов TAAR1 [8].

Одним из важных недавних результатов работы лаборатории экспериментальных доклинических исследований, оснащённой виварием, является разработка протокола оценки послеоперационных когнитивных дисфункций у крыс. Экспериментальное моделирование нейрокогнитивных дисфункций, вызванных анестезией и проведением хирургического вмешательства, играет важную роль в углублении понимания феноменологии и фармакологии данного явления, а также механизма действия общих анестетиков. Эти разработки могут способствовать формированию рациональных стратегий профилактики возникновения такого рода дисфункций и снижения когнитивных способностей. В настоящее время работа этой лаборатории в сотрудничестве с московским Институтом элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН сосредоточена на поиске в ряду фторированных орвинолов новых наркотических аналгетиков и веществ-антидотов для лечения передозировок опиоидами [8].

Силами лаборатории экспериментальных доклинических исследований в Институте поддерживаются колонии животных, включающие несколько линий генетически модифицированных крыс. Одно из текущих направлений исследований — изучение особенностей поведения крыс, нокаутных по гену дофаминового транспортера, и крыс, нокаутных по гену триптофангидроксилазы 2-го типа. Эти генетические модификации позволяют моделировать гипердофаминергическое и центральное гипосеротонинергическое состояния, а также осуществлять поиск способов их фармакологической коррекции [8].

Лаборатория клинической фармакологии аддиктивных состояний получила международную известность благодаря исследованиям стабилизации ремиссии при зависимости от опиоидов с помощью различных лекарственных форм налтрексона (пероральной, имплантируемой и инъекционной). В настоящее время основными направлениями её работы являются разработка и внедрение новых лекарственных средств для фармакотерапии аддиктивных расстройств на основе принципов доказательной медицины, изучение патогенеза зависимостей от психоактивных веществ, совершенствование методов стабилизации ремиссий при алкогольной, опиоидной, никотиновой зависимостях и сопутствующей ВИЧ-инфекции [8]. Недавние исследования, проведённые в лаборатории, посвящены разработке методов оценки и лечения хронической боли у людей, живущих с ВИЧ-инфекцией и злоупотребляющих алкоголем. Кроме того, усилиями сотрудников лаборатории исследовано влияние синдрома отмены опиоидов и алкоголя на состояние биомаркеров дисрегуляции симпато-адреналовой системы и показатели состояния иммунной системы у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Новый проект, в котором участвуют сотрудники этой клинической лаборатории посвящён оценке эффективности и безопасности транскраниальной электростимуляции для лечения никотиновой зависимости в рамках двойного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования. Данное направление рассматривается как новый и перспективный терапевтический подход в лечении никотиновой зависимости. Он заключается в проведении серии краткосрочных интервенций с применением транскраниальной электростимуляции эндогенных опиоидных структур головного мозга с целью полного отказа от курения или уменьшения количества выкуриваемых сигарет.

Учёные Института являются членами Российского научного общества фармакологов, Российской Ассоциации по изучению боли, Российского общества психиатров, а также принимают участие в работе таких международных обществ, как Европейская коллегия нейропсихофармакологии (European College on Neuropsychopharmacology), Коллегия по проблемам лекарственной зависимости (College on Problems of Drug Dependence), Европейское общество фармакологии поведения (European Behavioural Pharmacology Society), Международная ассоциация по изучению боли (International Association on the Study of Pain), Общество нейронаук (Society for Neuroscience), Международная организация по исследованиям мозга (International Brain Research Organization), Ассоциация специалистов по лабораторным животным (Rus-LASA).

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Э.Э. Звартау и Е.М. Крупицкий в равной степени участвовали в подготовке рукописи — определение концепции, визуализация, написание черновика рукописи, пересмотр и редактирование рукописи. Все авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты настоящей работы, гарантируют надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой её части.

Источники финансирования. Работа выполнена по личной инициативе авторов без дополнительного финансирования.

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов за последние три года, связанных с третьими лицами (коммерческими и некоммерческими организациями), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи.

Оригинальность. В работе использованы сведения из архива кафедры фармакологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. академика И.П. Павлова.

Доступ к данным. Неприменимо, новые данные не собирали и не создавали.

Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовали.

Рассмотрение и рецензирование. Настоящая работа подана в журнал в инициативном порядке и рассмотрена по обычной процедуре. В рецензировании участвовали два внешних рецензента, член редакционной коллегии и научный редактор издания.

ADDITIONAL INFORMATION

Author contributions: E.E. Zvartau, E.M. Krupitsky: conceptualization, visualization, writing—original draft, writing—review & editing. All the authors approved the version of the manuscript to be published and agreed to be accountable for all aspects of the work, ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.

Funding sources: The work was carried out on the authors’ own initiative and received no external financial support.

Disclosure of interests: The authors have no relationships, activities, or interests for the last three years related to for-profit or not-for-profit third parties whose interests may be affected by the content of the article.

Statement of originality: The study utilized materials from the archives of the Department of Pharmacology of Pavlov First Saint Petersburg State Medical University.

Data availability statement: Not applicable, as no new data was collected or created.

Generative AI: No generative artificial intelligence technologies were used to prepare this article.

Provenance and peer-review: This article was submitted unsolicited and reviewed following the standard procedure. The peer-review process involved two external reviewers, a member of the Editorial Board, and the in-house science editor.

 

^⊗ Вещество запрещено на территории РФ.

^φ Лекарственное средство не зарегистрировано на территории РФ.

About the authors

Edwin E. Zvartau

I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University

Author for correspondence.
Email: zvartau@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3597-7482
SPIN-code: 6240-1322

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, Saint Petersburg

Evgeny M. Krupitsky

I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University; V.M. Bekhterev National Medical Research Centre for Psychiatry and Neurology

Email: kruenator@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0529-4525
SPIN-code: 8796-5526

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, Saint Petersburg; Saint Petersburg

References

Supplementary files