BACKGROUND: The growing chemical diversity of abused opioids, coupled with the use of synthetic opioids as chemical warfare agents, has created a pressing global need for effective medical countermeasures against opioid toxicity. Rationally modifying the molecular scaffolds of compounds with established pharmacological activity is an effective approach to developing novel therapeutics. In particular, fluorinating such molecules can profoundly alter their pharmacokinetic and pharmacodynamic properties.
AIM: To discover fluorinated derivatives of diprenorphine that could serve as candidate antidotes for opioid poisoning.
METHODS: To analyze the effects of the fluorinated N-allyl-6-O-demethylated diprenorphine analogue – (5R,6R,7S,20R)-4,5-epoxy-3,6-dihydroxy-7-(1-hydroxy-1-methyl-2,2,2-trifluoroethyl)-17-(prop-2-en-1-yl)-6,14-ethanoisomorphinan, synthesized at the A. N. Nesmeyanov Institute of Organoelement Compounds, Russian Academy of Sciences – on pain thresholds in mice, a physiological pain model (the “Tail-flick” test) was used. Morphine served as a reference control to evaluate analgesic efficacy, while diprenorphine was used as a reference control to assess the antagonistic activity of the experimental compound against morphine-induced analgesia.
RESULTS: The experimental compound (0.1 – 10 mg/kg, sc) exhibited no intrinsic analgesic activity, whereas morphine elicited robust analgesic effects within the same dose range. Pretreatment with the experimental compound (0.1 – 10 mg/kg, sc; 30 min prior to morphine administration) abolished the analgesic effect of morphine (5 mg/kg, sc) at doses of 1 or 10 mg/kg; at the highest dose, this antagonistic effect persisted for at least 120 min. Diprenorphine, the prototype compound, exhibited statistically significant antagonistic activity at all tested doses (0.001 – 0.1 mg/kg, sc) during the entire assessment period (up to 120 min).
CONCLUSION: The properties of the new fluorinated diprenorphine derivative, which exhibits antagonist activity toward μ-opioid receptors, require further investigation to determine its potential use as an antidote for opioid poisoning.
Обоснование. Увеличение химического разнообразия злоупотребляемых опиоидов, а также случаи использования синтетических опиоидов в качестве боевых химических веществ, делает разработку эффективных методов купирования опиоидных отравлений одной из актуальных общемировых задач медицины. Модификация молекулярной структуры соединений с хорошо известной активностью является эффективным подходом дизайна новых фармакологически активных веществ. Введение фтора в такие молекулы способно существенно повлиять на их фармакологический профиль.
Цель исследования – поиск в ряду фторированных производных дипренорфина соединений-кандидатов на роль антидотов опиоидных отравлений.
Методы. Для анализа влияния фторированного N-аллил-6-O-деметилированного аналога дипренорфина – (5R,6R,7S,20R)-3,6-дигидрокси-7-(1-гидрокси-1-метил-2,2,2-трифтороэтил)-17-(проп-2-ен-1-ил)-4,5-эпокси-6,14-этаноизоморфинана, синтезированного в Институте элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН – на болевые пороги у мышей использовали модель физиологической боли (тест “Tail-flick”). В качестве контролей для сравнения аналгетического эффекта экспериментального соединения был использован морфин, а для оценки антагонистического действия к морфину – дипренорфин.
Результаты. Установлено, что экспериментальное соединение (326H; 0,1 – 10 мг/кг, sc) не обладает собственным аналгетическим эффектом, тогда как морфин в аналогичном диапазоне доз оказывает выраженное обезболивающее действие. Предварительное введение экспериментального соединения (0,1 – 10 мг/кг, sc; за 30 мин до введения морфина) устраняло аналгетический эффект морфина (5 мг/кг, sc) в дозах 1 и 10 мг/кг; при использовании максимальной дозы, эффект сохранялся не менее 120 мин. Антагонистическое действие прототипа данного соединения – дипренорфина достигало уровня статистической значимости во всех исследованных дозах (0,001 – 0,1 мг/кг, sc) на протяжении всего периода измерений (до 120 мин).
Заключение. Свойства нового фторированного производного дипренорфина, обладающего антагонистической активностью по отношению к μ-опиоидным рецепторам, требуют дальнейшего изучения для решения вопроса о возможности его использования в качестве антидота опиоидных отравлений.