The differential application of phototherapy for the treatment of psoriasis

Full Text

Псориаз относится к хроническим иммуновоспали- тельным мультифакториальным заболеваниям с преимущественным поражением кожи. Он является убиквитар- ным дерматозом с распространенностью в среднем 60 случаев на 100 тыс. населения [1]. На современном этапе развития медицинской науки к наиболее обсуждаемым вопросам можно отнести изучение роли генов восприимчивости в иммунопатологии псориаза, разработку принципиально новых препаратов биологической терапии, применение методов фототерапии, детский псориаз, ко- морбидную патологию, а также возможность длительного контроля за заболеванием. Решение всех этих вопросов прежде всего направлено на повышение эффективности лечения, когда конечной точкой терапевтических мероприятий следует считать улучшение качества жизни больных, так как бремя псориаза в отношении социальной дезадаптации и влияния на психическое здоровье пациентов сравнимо с такими грозными хроническими заболеваниями, как диабет или ишемическая болезнь сердца [2]. Научные исследования последних лет в значительной степени расширили наше понимание этиологии и патогенеза псориаза. Основными моментами в этиологии заболевания можно считать взаимодействие генетических факторов (полигенный характер наследования), фенотипические факторы и нарушение регуляции механизмов врожденного и адаптивного иммунного ответа в коже. Модель патогенеза псориаза включает экспрессию так называемых генов предрасположенности - генов адаптивного иммунитета, врожденного иммунитета, эпидермальных генов и других генов предрасположенности. Активация адаптивного иммунитета происходит в ответ на внешние стимулы, в результате чего повышается синтез определенных цитокинов и хемокинов, которые стимулируют дифференцировку Т-лимфоцитов в Т-хелперные лимфоциты (Th1 и Th17). Это приводит к повышению продукции интерферона гамма и интерлейкинов ИЛ-17 и ЛИ-22, влияющих на кератиноциты и другие типы клеток кожи. Реагирование системы врожденного иммунитета происходит посредством активации дендритных клеток, макрофагов, натуральных киллерных клеток. Модуляция генов предрасположенности под действием внешних факторов приводит к определенному типу реагирования системы адаптивного и врожденного иммунитета, что в конечном счете после взаимодействия лейкоцитов и кератиноцитов обусловливает альтернативную запрограммированную клеточную дифференцировку, которая временно экспрессируется в очагах поражения [3-6]. Таким образом, возникновение псориатических поражений является следствием запрограммированной экспрессии в различных типах клеток (иммунных и кератиноцитов), что по сути создает «порочный круг», когда активация иммунных клеток приводит к нарушениям созревания эпидермоци- тов, которые в свою очередь непосредственно влияют на Т-клетки и дендритные клетки [4]. Еще одним ключевым моментом современного видения проблемы псориаза является вопрос системности процесса и наличия у пациентов коморбидной патологии. Безусловно псориаз в первую очередь поражает кожу, однако диагнозы «псориатическая ониходистрофия» и «псо- риатический артрит» подтверждают гипотезу системности процесса при псориазе. Так, в ряде исследований были выявлены однонаправленные пути развития иммуноопосре- дованного воспаления и изменения в сосудистом эндотелии при псориатическом артрите и псориазе гладкой кожи [7]. В то же время признание существования коморбидной патологии также может свидетельствовать о системности процесса при псориазе, хотя на данный момент основные коморбидности (кардиоваскулярный синдром, метаболический синдром, болезнь Крона, депрессивные состояния и другие виды патологии) рассматриваются в свете не связанных по этиологии и патогенезу состояний, но оказывающих взаимоотягощающее влияние [7, 8]. Однако ко- морбидная патология не только влияет на тяжесть течения псориаза, но и чаще встречается у пациентов с тяжелыми формами, что приводит к определенным трудностям при выборе тактики ведения пациентов [8]. Рис 1. Методы ультрафиолетовой терапии, используемые в лечении псориаза [15]. Вопрос терапии псориаза остается одним из самых актуальных. Выбор метода лечения зависит от многих факторов, в том числе от степени тяжести заболевания, его влияния на жизнь пациента и восприятия пациентом своей болезни (качество жизни). Поэтому лечение должно быть адаптировано для каждого пациента (персонализация) с учетом эффективности и безопасности. Арсенал средств для лечения больных псориазом в соответствии с доказательной базой достаточно обширен и включает препараты наружного использования (кортикостероиды, кальципотриол, кератолитики, деготь), а для среднетяжелых и тяжелых форм дерматоза - препараты системной терапии (метотрексат, циклоспорин, ацитретин, биологическая терапия) и методы фототерапии (фотохимиотерапия (ПУВА-терапия), средневолновая терапия с широким или узким спектром, эксимерный лазер) [9-11]. Несмотря на то что существует достаточно большое количество методов и лекарственных средств для лечения псориаза, остается определенный процент больных, резистентных к любой проводимой терапии. В связи с этим продолжается поиск новых эффективных способов лечения. Современные рекомендации по тактике ведения пациентов с тяжелым псориазом подразумевают преимущественное назначение методов фототерапии, а при их неэффективности - переход на системную медикаментозную терапию [9, 10]. Большинство пациентов отмечают благотворное влияние солнца на клиническое течение псориаза, что обусловлено воздействием ультрафиолета, который составляет часть спектра солнечного излучения. Фототерапия, основанная на использовании ультрафиолетового (УФ) излучения спектра А (УФА) и Б (УФБ), широко применяется для лечения ряда дерматологических заболеваний, среди которых на первом месте стоит псориаз [12, 13]. УФ-излучение оказывает противовоспалительное и иммуномодулирующее действие, в основном иммуносу- прессивное. Фотоиммунологический эффект ассоциируется с глубиной проникновения УФ-лучей. УФБ-лучи воздействуют в основном на эпидермальные кератиноци- ты и клетки Лангерганса, УФА-лучи проникают в более глубокие слои кожи и оказывают действие на дермальные фибробласты, дендритные клетки, эндотелиоциты и клетки воспалительного инфильтрата (Т-лимфоциты, тучные клетки, гранулоциты). Таким образом, УФ-лучи оказывают влияние на: • продукцию медиаторов воспаления (цитокинов), обладающих противовоспалительными и иммуносупрес- сивными свойствами; • экспрессию молекул на клеточной поверхности; • индукцию апоптоза клеток, вовлеченных в патогенез заболевания. УФ-излучение поглощается внутриклеточными хромофорами, основным из которых является ДНК клеточного ядра. Абсорбция ультрафиолета нуклеотидами ведет к образованию фотопродуктов ДНК, в основном пиримидиновых димеров. В настоящий момент неизвестно, как именно фотопродукты ДНК влияют на деление и созревание клеток. В то же время ультрафиолет непосредственно подавляет синтез ДНК, в частности избыточную продукцию ДНК в эпидермоцитах, которая наблюдается при псориазе. При этом как эпидермальные кератиноциты, так и лимфоциты кожи могут стать мишенью для УФ-лучей. Иммуносупрессия, изменение экспрессии цитокинов и клеточного цикла могут во многом объяснить терапевтический эффект УФ-излучения при псориазе [14]. Фотобиологический эффект ультрафиолетовой терапии в значительной мере обусловлен глубиной проникновения УФ-лучей. Так, УФБ-лучи проникают поверхностно и воздействуют в основном на эпидермальные кератиноциты и клетки Лангерганса, в то время как длинноволновые УФА- лучи проникают в более глубокие слои кожи и оказывают воздействие на дермальные фибробласты, дентритные клетки и клетки воспалительного инфильтрата [12]. В настоящее время для лечения псориаза используются УФА- и УФБ-спектры электромагнитных полей оптического диапазона в виде следующих методик (рис. 1): • без приема фотосенсибилизатора - селективная фототерапия (СФТ) (280-320 нм), УФБ (311 нм)-терапия, комбинированные с УФБ-терапией методы, общее ультрафиолетовое облучение (УФО) (240-320 нм); • с предварительным приемом фотосенсибилизатора - различные методики ПУВА-терапии, комбинированные с ПУВА-терапией методы. Современный подход к выбору метода ультрафиолетовой терапии при псориазе носит дифференцированный характер. По данным многочисленных авторов, ПУВА- терапия является высокоэффективным методом терапии тяжелых форм дерматоза, когда эффективность может достигать 90% [16]. Механизм воздействия ПУВА-тера- пии сложный и еще до конца не выяснен, но непрерывные исследования в этом направлении позволили выявить тормозящее влияние фотосенсибилизатора и УФА на синтез ДНК в клетках эпидермиса. Считается, что кванты длинноволнового УФ-излучения нарушают целостность нуклеиновых кислот, свободные радикалы которых вступают в ковалентную связь с препаратами псораленового ряда. Образующиеся соединения значительно тормозят репликацию ДНК и, следовательно, пролиферацию эпидермальных клеток [17]. Рис. 2. Комбинированные фармакофизиотерапевтические методики, включающие УФБ-терапию (СФТ или УФБ 311 нм). Режим Режим лт Инграма : Гокермана | Кортикостероиды Выделяют 2 типа ПУВА-терапии: системную (общую) и топическую (локальную). В зависимости от способа применения фотосенсибилизатора различают общую и локальную с приемом фотосенсибилизатора внутрь или в виде ванн. Топическая ПУВА-терапия также может проводиться с наружным применением фотосенсибилизатора. В настоящее время в качестве фотосенсибилизаторов применяются натуральные (аммифурин) и синтетические псоралены (5-метоксипсорален, 8-метоксипсорален, три- метилпсорален), которые могут назначаться как перорально, так и наружно (в виде растворов, кремов, ванн). Рекомендуемая доза фотосенсибилизатора для приема внутрь 0,6-0,8 мг на 1 кг массы тела за 1,5-2 ч до процедуры. Системное применение фотосенсибилизатора более эффективно по сравнению с локальным (наружное или в виде ванн). Однако местное применение фотосенсибилизаторов имеет существенные преимущества - отсутствие побочных эффектов, обусловленных приемом фотосенсибилизатора: тошноты, рвоты, головокружения, головной боли. Также отпадает необходимость в длительной защите глаз и открытых участков кожного покрова от солнечной инсоляции. При наружном использовании фотосенсибилизатор наносится на очаги за 15-60 мин до облучения. Дозировка фотосенсибилизирующего препарата и время приема отражены в инструкции и для каждого пациента постоянны. ПУВА-терапия проводится по методике 3- или 4-разового облучения в неделю до клинической ремиссии. Начальная доза облучения определяется с учетом типа кожи и методики процедур и составляет 0,25-1 Дж/см2 в зависимости от фототипа кожи и метода ПУВА-тера- пии. Постепенно доза УФА увеличивается через каждые 2 процедуры на 0,2-0,5 Дж/см2. В среднем для достижения клинического излечения требуется около 15-25 процедур. ПУВА-терапия сочетается с приемом системных ре- тиноидов - ре-ПУВА-терапия, при этом удается снизить кумулятивную дозу не только УФА-излучения, но и аци- третина, что позволяет уменьшить риск развития побочных эффектов. Высокая терапевтическая эффективность данного комбинированного метода объясняется суммаци- ей терапевтических эффектов фармпрепарата и фотохимиотерапии, а достаточно высокая безопасность - способностью ацитретина снижать побочные фототоксические эффекты фотосенсибилизатора [15]. Комбинировать ПУ- ВА-терапию с системными иммуносупрессивными препаратами (метотрексат, циклоспорин) не следует из-за выраженной иммуносупрессии, так как значительно возрастает риск индукции неопластических процессов. ПУВА-тера- пия обычно комбинируется с применением таких наружных средств, как кальципотриол, в том числе в сочетании с бетаметазоном, глюкокортикоидные препараты, антралин. Данные комбинации значительно повышают эффективность лечения, сокращают сроки терапии [15, 18, 19]. ПУВА-терапию назначают только после тщательного клинико-лабораторного обследования пациента. Для исключения противопоказаний обязательны консультации терапевта, эндокринолога, офтальмолога, гинеколога; общий анализ крови и мочи; исследование крови на содержание глюкозы, билирубина, холестерина, общего белка, остаточного азота, мочевины; протромбина, трансаминаз. Повышенная чувствительность к ультрафиолету сохраняется в течение 6-10 ч с момента приема фотосенсибилизатора, поэтому необходимо рекомендовать пациенту (при приеме фотосенсибилизатора внутрь) носить солнцезащитные очки с УФА- и УФБ-фильтрами и наносить на открытые участки тела средства, содержащие солнцезащитные факторы. Как побочный эффект ПУВА-терапии спустя 48-72 ч после процедуры может развиваться эритема, усиливаться ксероз, появляться зуд. В случае сильно выраженной эритемы процедуры временно прекращают, назначают антигистаминные препараты, наружно - увлажняющие средства, возможно, с добавлением топических кортикостероидных препаратов. К нежелательным эффектам ПУ- ВА-терапии относят клинические симптомы побочного действия фотосенсибилизатора - диспептические явления, которые можно избежать при приеме препарата во время еды, или запивая молоком. В ряде случаев можно разделить дозу на 2 приема с интервалом 15 мин. К отдаленным побочным эффектам относят фотостарение кожи, формирование катаракты и повышенный риск канцерогенеза. Доказано, что длительная многокурсовая ПУВА-терапия значительно увеличивает риск развития плоскоклеточного рака кожи, базально-клеточного рака кожи и меланомы. Частота их развития возрастает по мере увеличения кумулятивной дозы облучения. В связи с этим не рекомендуется проводить ПУВА-терапию при достижении кумулятивной дозы более 2000 Дж/см2 или более 200 процедур [18-20]. Лечебное использование средневолнового УФ-излуче- ния в виде широкополосной СФТ или узкополосной (УФБ 311нм) терапии наиболее показано при среднетяжелом течении псориаза. Следует отметить, что средневолновая терапия является методом выбора у детей и пациентов с коморбидной патологией, особенно при наличии противопоказаний для назначения системного лечения [21]. СФТ применяется в основном при умеренно инфильтрированных высыпаниях, причем прогрессирующая стадия заболевания не является противопоказанием. СФТ проводят 5 раз в неделю начиная с дозы УФБ 0,05 Дж/см2. При отсутствии эритемы дозу УФБ постоянно увеличивают при каждой последующей процедуре на 0,05 Дж/см2. Курс лечения составляет 20-30 процедур, при этом их терапевтическая эффективность достигает около 70% [21-22]. При СФТ нет необходимости в приеме фотосенсибилизатора, который может вызывать нежелательные побочные эффекты. Многие исследователи рекомендуют добавлять излучение в УФА-диапазоне (320-400 нм) (без применения фотосенсибилизатора) для увеличения эффективности фототерапии за счет фотоаугментивного эффекта УФБ- и УФА-излучения. При сочетанной УФБ/ УФА-терапии в определении дозировки УФ-излучения нужно ориентироваться на измерение УФБ-лучей, так как по своей активности они превосходят лучи спектра УФА в сотни раз [22]. Работы последних лет показали, что фототерапия УФБ- лучами спектра 311 нм обладает выраженной терапевтической эффективностью и сопоставима по результатам лечения с ПУВА-терапией [23]. Показания к проведению подобной терапии те же, что и при СФТ. УФБ-терапию 311нм можно выполнять как по общей методике, так и в виде локальных облучений. В случае лечения УФБ 311 нм без определения минимальной эритемной дозы (МЭД) начальная доза УФБ составляет 0,1-0,3 Дж/см2 в зависимости от фототипа кожи. Следующая процедура проводится при отсутствии эритемы в дозе на 0,1-0,2 Дж/см2 больше предшествующей, при 3-разовой методике и через процедуру при 4-5-разовой методике. В принципе нужно облучать только до границы эритемы, причем в качестве индикатора оптимального уровня терапии служит едва различимая эритема. Облучение проводят 3-5 раз в неделю, на курс до 30 процедур. Локальная УФБ-терапия 311 нм показана при псориазе волосистой части головы, ограниченном вульгарном псориазе гладкой кожи. В ряде случаев (замедленное разрешение высыпаний на нижних конечностях) локальная узкополосная терапия назначается при проведении общей УФБ-терапии 311нм, процедуры добавляются после 10 сеансов общей УФБ-терапии. СФТ и узкополосная УФБ-терапия 311нм сочетаются с приемом метотрексата, системных ретиноидов, при этом удается снизить кумулятивную дозу не только УФБ- излучения, но и иммуносупрессивного препарата, что позволяет уменьшить риск развития побочных эффектов. В сочетании с метотрексатом комбинированную терапию начинают с одновременного приема препарата и УФБ- облучения (широкополосного или узкополосного), через 4-6 нед процедуры УФБ-терапии завершают, а прием метотрексата при необходимости продолжают до достижения клинического выздоровления [24]. При комбинированном применении ацитретина и УФБ-терапии (широкополосной или узкополосной) вначале назначается ацитретин в дозе 10-35 мг, через 2 нед добавляют УФБ-облучение. Поскольку ацитретин увеличивает десквамацию и уменьшает толщину рогового слоя эпидермиса, необходимо начинать фототерапию с более низких доз УФБ - 30-50% МЭД, а разовую дозу увеличивать с осторожностью: рекомендованное увеличение составляет 10-30% МЭД. Во время курса УФБ-терапии (широкополосной или узкополосной) обычно назначаются такие наружные средства, как кальципотриол (в том числе комбинированный с бетаметазоном), деготь, глюкокортикоидные препараты, дитранол. Данные комбинированные методики значительно повышают эффективность лечения, сокращают сроки терапии [25]. В случае комбинации с препаратами дегтя предусмотрен специальный метод - режим Гокермана, когда дважды в день (на ночь и после процедур облучения) на очаги поражения наносится дегтярный препарат (концентрация 1-5%). В первой половине дня после тщательного удаления дегтя с кожи проводится СФТ (исключительно субэритем- ные дозы) или узкополосная УФБ-терапия, после процедуры облучения на очаги вновь наносится препарат дегтя. Эффективность данной методики очень высокая, однако трудоемкость процедур, низкая комплаентность в значительной степени ограничивают ее назначение [12, 22]. Сочетание СФТ с дитранолом и дегтярными ваннами (режим Инграма) подразумевает применение в утренние часы дегтярной ванны (продолжительность 30-60 мин) с последующим УФБ-облучением (СФТ или УФБ 311нм) и нанесением на очаги дитраноловой или антралиновой пасты. Более показана методика аппликаций дитранола (ан- тралина) после УФО в режиме короткого контакта (до 1 ч) в высокой концентрации (до 4%). Для предупреждения местно-раздражающего действия дитранола (антралина) рекомендуется применение глюкокортикоидных топических препаратов сильной потенции [12, 21, 22] (рис. 2). В педиатрической практике фототерапия в принципе возможна для детей любого возраста при условии, что ребенок может носить защитные очки и его поведение не мешает ему перенести всю процедуру [26]. Конечно, для этого требуются существенные показания. ПУВА-тера- пия предусматривается только в виде исключения у детей с 12-летнего возраста [27]. Применение широкополосной или узкополосной УФБ-терапии большинство исследователей рекомендуют проводить с 5-летнего возраста [26]. В литературе в последние годы появились сообщения о применении узкополосной ультрафиолетовой терапии у детей, в которых показана не только высокая эффективность, но и безопасность метода в педиатрической практике [27, 28]. Однако в любом случае требуется применять индивидуальный подход к сравнению ожидаемой пользы от процедуры и возможных рисков. Дозирование должно проводиться осторожно, а доза по возможности находиться в субэритемной области. Нужно стремиться к получению низких значений кумулятивной дозы. Несмотря на то что общее УФО в значительной степени менее эффективно, чем применение средневолнового или длинноволнового излучения, традиционно в России до сих пор применяется методика УФ-облучения, особенно это касается педиатрической практики [29]. Следует отметить, что общее или локальное УФО у детей необходимо проводить в субэритемных дозах, курс, как правило, состоит из 10-15-20 процедур, проводимых ежедневно (с перерывом в выходные дни), повторные сеансы рекомендуются не ранее чем через 3 мес [12, 29]. В последние годы в научной литературе стали появляться работы о новом методе лечения псориаза - фототерапии с помощью эксимерного лазера (Ex-лазер) с длиной волны 308 нм. В основе терапевтического действия Ex-лазера лежит энергия фотонов, которая выделяется при диссоциации неустойчивых двухатомных молекул - димеров (эксимеров), образующихся в активной преобразовательной среде лазера. Механизм биологического эффекта эксимерного лазера прежде всего определяется длиной волны ЛИ, которая лежит в ультрафиолетовой части спектра электромагнитных полей оптического диапазона и соответствует механизмам действия узкополосной ультрафиолетовой фототерапии 311 нм. Фотоны света поглощаются внутриклеточными хромофорами (в данном случае это ДНК, расположенная в клеточном ядре). Абсорбция нуклеотидами ведет к образованию фотопродуктов ДНК, в основном пиримидиновых димеров. В настоящий момент неизвестно, как именно фотопродукты ДНК влияют на деление и созревание клеток, в частности кера- тиноцитов [30]. В работе Ex-лазера обычно используется импульсный режим с частотой от 50 до 100 Гц и длиной импульса около 10 нс, иногда эти значения могут достигать 200 Гц и 30-40 нс соответственно. Размер луча на выходе из световода, как правило, не превышает 2,0-3,5 см2, однако Шкала доз облучения (в Дж/см2), рекомендуемая для определения МЭД при проведении эксимерной лазертерапии (Голдберг Д. Д., 2010) [32] Зона Тип кожи облучения I-II III-IV V-VI 1 100 150 200 2 130 190 250 3 160 230 300 4 190 270 350 5 220 310 400 6 260 350 450 существуют новые установки со специальным программным обеспечением, позволяющим обрабатывать не только единичные элементы сыпи, но и достаточно большие поверхности патологических высыпаний [31]. При назначении эксимерной лазеротерапии необходимо определять МЭД для выбора схемы последующего ее наращивания и возможного прогнозирования эффективности лечения. Современное оборудование, как правило, в комплекте имеет датчик для определения МЭД, а в инструкции в соответствии с МЭД содержатся рекомендации по определению разовой дозы облучения и ее последующему увеличению (см. таблицу). Схемы проведения процедур с Ex-лазером: • низкие дозы - 0,5 и 1 МЭД; • средние дозы - 2, 3, 4 и 6 МЭД; • высокие дозы - 8-16 МЭД. Наибольшая эффективность отмечается при использовании высоких доз облучения от 8 до 16 МЭД. Так, даже после одной процедуры с разовой дозой 16 МЭД при псориазе наблюдается снижение индекса распространенности и тяжести псориатического процесса (PASI) более чем на 75%. Однако при назначении разовой дозы, равной 16 МЭД, очень высок риск возникновения ожога и выраженной болезненности в местах воздействия. Процедуры проводят, как правило, 1-2 раза в неделю, на курс от 4 до 10 сеансов. Можно назначать низкие и средние дозы облучения с последующим постепенным наращиванием до 20% от начальной дозы, при этом курс составляет в среднем 10-15 процедур, проводимых 2-3 раза в неделю. Назначение низких доз облучения (в среднем 0,5-2 МЭД) оправдано, в частности, при инверсионном псориазе, а также в педиатрической практике, в этом случае процедуры проводят 2-3 раза в неделю, на курс 6 процедур [33, 34]. Ранние побочные эффекты, связанные с применением Ex-лазера, являются в основном следствием неправильно подобранной МЭД. При высокой дозе облучения (МЭД- кратной 8 и более) наиболее часто встречаемые побочные эффекты включают транзиторную эритему, гиперпигментацию, возникновение пузырей (ожог), зуд, боль, шелушение [31, 33]. В редких случаях возможно развитие симптома Кебнера. Относительно отдаленных побочных эффектов, в частности связанных с риском возникновения рака кожи, после воздействия этого вида лазера данных в литературе нет, что прежде всего объясняется отсутствием результатов длительных наблюдений данной категории пациентов. Таким образом, основным преимуществом УФБ- лазерной терапии перед другими видами фототерапии является возможность воздействовать локально высокоинтенсивным излучением без повреждения здоровых тканей. Вместе с тем отмечается высокая эффективность при меньшем количестве процедур, что позволяет сократить сроки лечения, снизить суммарную дозу облучения и избежать развития ближайших и отдаленных побочных эффектов [33, 34]. Данный вид фототерапии хорошо сочетается с системными видами лечения и наружным применением кальципотриола, антралина или топических ретиноидов [32].

About the authors

Larisa S. Kruglova

Moscow Research and Practical Centre of Dermatovenerology and Cosmetology

Email: kruglovals@mail.ru

E. S Ponich

Budgetary institution of the Khanty-Mansiysky Autonomous Okrug (Yugra) “Khanty-Mansiysky Clinical Dermatovenerological Dispensary”

References

Supplementary files