BACTERIAL FACTOR AS A MEMBER OF INFECTIOUS AND INFLAMMATORY PROCESSES IN THE ORAL CAVITY

Full Text

Микробиологический фактор, как один из основных в инициации инфекционно-воспалительного процесса в полости рта, не может исключать своего взаимодействия с клеточным звеном врожденного и адаптивного иммунитета. Таким образом, нарушение целостности тканей пародонта как в механизмах пародонтита, так и периимплантита стоит отнести к иммуноопосредованным заболеваниям. Общность клинических проявлений данных нозологических форм может предварительно интерпретироваться схожестью или подобием в механизмах патогенеза обоих заболеваний, результатом которых является деструкция костной ткани. Открытие TLRs, NLRs и RIG рецепторов дало возможность по-новому рассматривать механизмы возникновения и развития врожденного иммунитета при контакте с различными представителями микробной флоры полости рта. Важным событием в иммунологии стало присуждение в 2011 г. Нобелевской премии Брюсу Бойтлеру, возглавлявшему иммунологическую лабораторию университета Тафтса в США, за открытие и клонирование TLR4 рецептора. TLRs- или toll-подобные рецепторы, к которым на сегодняшний день относятся 10 рецепторов, найденных у человека, расположенных как на поверхности, так и внутри клеток, необходимы для распознавания так называемых лигандов. Лигандами являются вещества, напрямую взаимодействующие с иммуноком-петентными клетками, например главным компонентом клеточной стенки грамнегативных бактерий или LPS-липополисахаридом. LPS является лигандом для TLR4, расположенного как на мембране иммуноком-петентных клеток, так и внутри них, на эндосомах. Таким образом, активация данного рецептора может происходить как на поверхности, так и внутри клетки, при попадании бактерий в цитоплазму. Необходимо отметить, что в цитоплазме иммунокомпетентных клеток, вне аппарата Гольджи, возможен синтез белка IL-1 β с помощью белкового кластера, называемого инфламмасомой. Выделяют 4 типа инфламмасом: NLRP1 (NLR содержащая 1 пирин домен, NALP1), NLRP3 (NLR содержащая 3 пирин домена, NALP3), NLRC4 (NLR содержащий каспаз-рекрутируемый домен 4, IPAF) и AIM2 (отсутствующий в меланоме) [1] (см. рисунок на вклейке). Известно, что при взаимодействии лигандов с TLRs сигнал о патогене передается на инфламмасому, что приводит к активации каспазы-1. IL-1 β и IL-18 — основные цитокины, синтезируемые в результате активации данного фермента [2]. Способность микроорганизмов "ускользать" от иммунного ответа может быть одним из факторов специфичности в развитии реакций врожденного иммунитета при взаимодействии с организмом человека. Так, например, патогенные бактерии Porphyromonas gingivalis, синтезирующие множество разновидностей липида А, действуют по-разному на одни и те же TLR2 и TLR4 рецепторы, в качестве как агонистов (активаторов), так и антагонистов (блокаторов), что 19 РОССИЙСКИЙ СТОМАТОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, №4, 2013 препятствует развитию оптимального воспалительного ответа [3]. D. Holzinger показал в своих исследованиях, что Staphylococcus aureus вызывает воспаление через NALP3, что может являться причиной усугубления воспалительного ответа в целом с точки зрения усиления выработки провоспалительных цитокинов на фоне гибели нейтрофилов [4]. Активно изучается экспрессия TLRs рецепторов при взаимодействии с Porphyromonas gingivalis. Так N. Wara-Aswapati в группе с другими исследователями показали важность активации врожденного звена иммунной системы в патогенезе заболеваний хронического периодонтита, а именно увеличение уровня mRNA TLR2, TLR9, но не TLR4 [5]. В работах H. Davanian также была показана роль экспрессии TLR2 в фибробластах десны в развитии механизма хронического периодонтита под воздействием TNFa [6]. Такая тройная защита в виде внеклеточно и вну-триклеточно расположенных TLRs, а также NLRs вроде бы должна максимально быстро распознавать и инактивировать патогенные штаммы. Но, к сожалению, как было сказано выше, в результате эволюции микробная флора, заселяющая нас, научилась приспосабливаться и выживать в условиях человеческого организма. Такие приспособленческие свойства микроорганизмов закрепились на генетическом уровне, поэтому все сложнее становится борьба с патогенными штаммами, вызывающими хронические инфекционно-воспалительные процессы как в пародонте, так и в области установленных дентальных имплантатов. Генетическая предрасположенность к формированию адекватного по силе врожденного иммунного ответа на антигенные детерминанты все чаще становится определяющим фактором исхода лечения того или иного заболевания. Например, известно, что предрасположенность к сепсису в ходе иммунного ответа к инфекции находится под строгим генетическим контролем [7]. Отсюда возникают вопросы: какие генетические аспекты врожденного и адаптивного иммунного ответа могут быть ключевыми звеньями в развитии как пародонтита, так и периимплантита, в чем их схожесть и различие? Каковы сигнальные пути в развитии данных патологий? Какие клетки иммунной системы принимают участие в прогрессировании резорбции костной ткани в области как собственных зубов, так и дентальных имплантатов? И еще многие другие вопросы можно поднимать для решения столь сложной задачи, как поиск основного патогенетического звена в возникновении данных инфекционно-воспалительных заболеваний. Возвращаясь к теме развития врожденного иммунного ответа после контакта с TLRs и активации инфламмасомы, необходимо сказать о возникновении внутрицитозольных сигнальных путей, результатом которых является синтез транскрипционных факторов и апрегуляция генов в ядрах клеток, что ведет за собой синтез провоспалительных и противовоспалительных цитокинов [8]. Направленность в превалирующем синтезе того или иного цитокина может указывать на развитие адаптивного иммунного отве та, возникающего как результат взаимодействия антигенных детерминант с клетками иммунной системы. Так, например, синергизм в работе IL-18 и IL-23 может приводить к развитию Th-17 из-за усиления синтеза IL-17 [2]. Классическое представление о том, что приобретенный иммунитет приходит на смену врожденного при его недостаточной эффективности, несовместимо с современным пониманием механизмов инициации приобретенного иммунного ответа. В действительности резидентные тканевые дендритные клетки (ДК) функционируют в качестве "сенсоров" инвазии патогенов, после контакта с которыми они созревают и мигрируют в лимфоузлы, где активируют наивные Т-клетки [9]. Сегодня адаптивный иммунный ответ характеризуется четырьмя хорошо изученными направлениями дифференцировки T-лимфоцитов: Th1, Th2, Th17, Th-reg-иммунологическая толерантность, исходя из наличия у каждого из них известного транскрипционного фактора. Открытие Th17 полностью изменило концепцию о существовании только двух направлений в диффе-ренцировке T-лимфоцитов [10, 11]. Теперь иммунорегуляция, защита хозяина от бактерий и грибов и патогенез аутоиммунных заболеваний стали рассматриваться совершенно иначе. Необходимо отметить, что Th17-лимфоциты играют огромную роль во внеклеточном иммунном ответе, а также в патогенезе аутоиммунных заболеваний. В них выделяют такие субпопуляции, как IL-17A, IL-17F. В последнее время было выявлено, что данный тип клеток индуцирует пролиферацию костно-мозговых мезенхимальных стволовых клеток человека. Стоит отметить, что IL-17 не только ускоряет пролиферацию стволовых клеток, но и вызывает их миграцию, увеличивает их подвижность и вызывает дифферен-цировку остеобластов [12]. Открытие T-reg лимфоцитов, истинных иммуносупрессоров, дало основание говорить о том, что данный вид иммунного ответа может являться завершающим звеном в развитии инфекционно-воспалительных процессов. Не исключено его участие и в репаративном остеогенезе. Синтез TGF-β является продуктом данного вида иммунного ответа. Известно, что в присутствии TGF-β и IL-6 некоторые популяции Th17-клеток экспрессируют IL-10 наряду с IL-17. IL-10 является противовоспалительным цитокином, который помогает контролировать Th1- и Th2-зависимые процессы [13]. В своих работах Mucida с соавт. показали, что ре-тиноидная кислота (RA) может модулировать диффе-ренцировку T- клеток между Th17- и Treg-популяцией, стимулируя развитие Treg-лимфоцитов и уходя тем самым от дифференцировки в Th17 направлении [14]. Важно обратить внимание на то, что сегодня пародонтит рассматривается с позиции формирования Th17 адаптивного иммунного ответа как реакции иммунной системы на Porphyromonas gingivalis [15]. Таким образом, изучение иммунологических параметров врожденного и адаптивного иммунитета совместно с генетической опосредованностью к распознаванию микробного фактора и возможности его 20 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ элиминации в качестве патогенетического звена инфекционно-воспалительных заболеваний может открыть новые представления о механизмах возникновения как пародонтита, так и периимплантита.

About the authors

V. V Labis

E. A Bazik'an

Moscow state medical and dental University of A. I. Evdokimov

Email: prof.bazikian@gmail.com
Department of propaedeutic dentistry 127473, Moscow

I. G Kozlov

References

Supplementary files