THE ROLE OF THE IMMUNE SYSTEM IN THE PATHOGENESIS OF REPARATIVE PROCESSES

Full Text

Иммунологию, как и имплантологию, можно отнести к стремительно развивающимся научным направлениям, что является предпосылкой к их дальнейшему совместному развитию. Необходимо отметить, что за последние годы Нобелевскими лауреатами стали ученые, посвятившие себя изучению как нормальной физиологии, так и иммунологии, такие как Брюс Бет-лер (2011), Ральф Стайнман (2011), Жюль Хоффман (2011); Джон Гердон (2012), Синья Яманака (2012). Новые данные, полученные этими учеными, позволяют совершенно с другого ракурса посмотреть на регуляцию репаративных процессов, происходящих в костной ткани, и посвятить дальнейшие поиски в таком относительно молодом научном знании, как иммунология. Достоверно известно, что эстрогены играют фундаментальную роль в развитии скелета и костного гомеостаза [1—3]. При этом нельзя не вспомнить тот факт, что инволюция тимуса начинается намного раньше возрастных гормональных изменений, а значит с течением времени качество иммунного ответа будет другим, что подтверждается работами M.A. Moro-Garcia [4]. Продолжаются исследования, направленные на изучение генов, регулирующих метаболизм костной ткани. Так, среди новых кандидатов выделяют гены, связанные с Wnt-сигнализацией (AXIN1, LRP5, CTNNB1, DKK1, FOXC2, HOXC6, LRP4, MEF2C и др.); с развитием костной ткани: ос-сификации (CLCN7, CSF1, MEF2C, RUNX2, SOX4, SOX9 и др.); дифференцировкой мезенхимальных стволовых клеток (FAM3C, MEF2C, SOX4, SOX9, RUNX2, SP7 и др.); остеокластической дифференци-ровкой (JAG1, RUNX2); TGF-сигнализацией (FOXL1, SPTBN1, TGFBR3) [5]. Открытие дендритных клеток (cDCs) (Ральф Огайнман., 2011), позволяет по-новому интерпретировать механизм регуляции тканевой репарации и, в частности, репаративного остеогенеза. Любое оперативное вмешательство в челюстно-лицевой области ведет к активации иммунной системы. На сегодняшний день в иммунологии активно изучаются BMDC (дендритные клетки костной ткани) с точки зрения их непосредственного участия в процессе остеогенеза. Известно, что миграция дендритных клеток в нелимфоидную ткань связана с одним из ключевых ростовых факторов, таким как GMCSF. Такая миграция возможна при возникновении воспаления с последующей активацией врожденного и адаптивного иммунитета в месте внедрения антигенных детерминант или нарушения целостности тканей организма. С помощью специфических веществ, называемых лигандами, происходит опосредованное взаимодействие антигенных структур с клетками иммунной системы при помощи TLRs (Toll-подобных рецепторов), NLRs (NOD-подобных рецепторов) и RIG (РНК-подобных рецепторов). Взаимодействие лигандов с данными рецепторами в зависимости от их специфичности приводит к синтезу цитокинов. Так, например TLRs, взаимодействуя с определенными лигандами на поверхности сDCs-клеток, вызывают затем продукцию IL-12 и IL-23 — двух цитокинов, принимающих участие в дифференцировке наивных T- клеток в эффекторные. После того как cDCs идентифицировали патогены в тканях с помощью рецепторного аппарата, происходит активация главного комплекса гистосовместимости и ко-стимуляторных молекул. Сигналы c TLRs также поступают на дендритные клетки, что приводит к их миграции в T- клеточную зону вторичных иммунных органанов. Там же происходит презентация процессированных антигенов наивным T-клеткам [6]. Межклеточные взаимодействия в костной коллагеново-эластиновой матрице могут, по нашему мнению, приводить к развитию адаптивного иммунного ответа, являющегося в данном случае основным регуляторным звеном, направляющим клеточную дифференцировку в тканях. Что же позволяет cDC дифференцироваться в костной ткани до BMDC и чем они отличаются? И является ли переключение в синтезе транскрипционных факторов единственным способом переключения клеточных субпопуляций в условиях костной репарации? Что же такое остеокласты и остеобласты? Какие клетки являются их истинными предшественниками на сегодняшний день? На все эти вопросы еще предстоит ответить в будущем. Существует гипотеза, что моноциты имеют потенциал к дифференцировке или в макрофаги, или в дендритные клетки, или в остеокласты. Микроокружение, в частности цитокины, участвует в диф-ференцировке моноцитов. Рецепторы сигнального пути NF-кЬ (RANK) лиганды, TNFa, или IL-8, могут рассматриваться в качестве индукторов остеокласто-генеза, а другие, такие как IL-10 или TGF-β ингибируют остеокласты или индуцируют их переключение на формирование дендритных клеток. Предположительно, BMP7 ингибирует дифференцировку CD14+-моноцитов в остеокласты. В присутствии BMP7 транскрипционный фактор c-Fos и NFATd через ап-регуляцию и транслокацию в ядре в ответ на RANKL или IL-8 не определяется. Параллельно MafB-транскрипционный фактор, экспрессированный моноцитами и необходимый для дифференцировки в макрофаги, но ингибирующий остеокластогенез, был сохранен. Так как наличие одновременно NFATc1 и даун-регуляции MafB критичны для остеокластогене-за, мы пришли к выводу, что BMP7/OP-1 ингибирует остеокластическую генерацию с помощью взаимодействия с сигнальными путями [7]. Таким образом, идет формирование научных взглядов на происхождение остеокластов, их участие в иммунных реакциях и способность к переключениям в другие типы клеток в зависимости от условий микроокружения. 22 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Наше внимание привлекла так называемая малая субклеточная популяции, такая как pDCs (плазмо-цитоидные дендритные клетки). Сегодня ее рассматривают в качестве со-предшественника дендритным клеткам, что может быть интересным с позиции использования PRF (бедной тромбоцитами плазмы) в костной пластике. pDCs (plasma cell like — любящие плазму клетки) играют роль как лимфоцитов, так и классических дендритных клеток, участвуя в антигенной презентации и вырабатывая INF-α и β. Можно предположить, что тем самым они выступают в качестве дирижера в развитии врожденного и адаптивного иммунитета, принимая участие как в T-клеточном иммунном ответе, противовирусной защите, так и в патогенезе аутоиммунных заболеваний, являясь co-предшественниками дендритных клеток. Было выдвинуто предположение о способности перехода pDСs в cDCs в условиях воспаления в тканях благодаря такому свойству как пластичность [8]. pDCs начинают свое развитие в костном мозге, находясь в периферической крови в незначительном количестве. Основная их масса обнаруживается в месте воспалительного процесса или реактивных лимфатических узлах, подверженных воспалению [9]. Необходимо отметить, что наличие высокодифференцированных pDCs ассоциируют с увеличением синтеза транскрипционного фактора Runx2 [10]. Упомянутые выше клетки напрямую активируют CD4+-T-клетки в лимфатических узлах, вызывая Th 1-тип адаптивного иммунного ответа, а также участвуют в индукции и "кросс-токе", запуске CD8+-T-клеточного иммунного ответа. Это говорит об их непосредственном участии в противовирусном инфекционном иммунитете. Также нельзя не упомянуть исследование с их участием, в котором было показано, что pDCs вызывают толерантность в полости рта с помощью T- клеточного клонального подавления (A. Goubier, 2008). pDCs клетки ассоциируют с хроническим воспалением (A. Meier, 2009), что важно подчеркнуть в связи с использованием аутокостных трансплантатов в практике реконструктивной хирургической стоматологии. Продолжается поиск биологических маркеров репаративного остеогенеза для использования их в качестве основных биологических компонентов при разработке новых лекарственных форм. В работах H. Ochiai [11] продемонстрирована возможность использования IGF-1 (insulin-like growth factor-1) инсулиноподобного фактора роста с целью репарации костной ткани в очагах хронического воспалительного процесса. Группой ученых из Германии было продемонстрировано, что положительный исход операций по пересадке почек связан с увеличением CD4+CD25+Foxp3+INFy+CD178+, т. е. выработкой индуцированных Treg (iTreg)-лимфоцитов, необходимых для подавления провоспалительного ответа на аллотрансплантат с помощью апоптоза клеток, ответственных за реакцию отторжения [12]. Опираясь на иммунологические знания, полученные за последние годы, можно предположить, что результат реконструктивных операций, направленных на восстановление костного объема челюстей, регулиру ется с помощью взаимодействия клеток иммунной системы [13—19]. Использование как синтетических материалов на основе гидроксиапатита, коллагена, CaP-керамики, так и собственной аутологичной костной ткани напрямую зависит от регулирующей функции иммунного ответа, направленного на восстановление целостности организма. Рост числа Treg-лимфоцитов, являющихся истинными иммуносупрессорами, могут рассматриваться в качестве персонифицированных критериев успешности в оценке результата лечения при проведении операций по направленной тканевой регенерации. Данным аспектам мы и собираемся посвятить наши дальнейшие исследования.

About the authors

V. V Labis

E. A Bazikyan

Email: prof.bazikian@gmail.com

I. G Kozlov

References

Supplementary files