CLINICAL AND ECONOMIC STUDY OF THE EFFECTIVENESS OF BOTULINUM THERAPY IN THE MANAGEMENT OF MYOGENIC DENTAL SYNDROMES

Full Text

Актуальность Учитывая высокую распространенность мышечной боли во всех возрастных группах, достигающую, по оценке многих исследователей, 65-75%, понятен интерес научных работников и практических врачей к данной проблеме [1]. Миогенный стоматологический синдром (МСС) объединяет ряд заболеваний, проявляющихся патологическими изменениями кранио-мандибулярной системы (миофасциальный болевой синдром лица, бруксизм, оромандибулярная дистония), в основе которых лежат нарушения функции жевательных мышц. Особое место МСС занимает среди стоматологических заболеваний ввиду трудностей в диагностике и лечении [2], чрезвычайно разнообразной и сложной клинической картины, которые входят в компетенцию врачей разного профиля: стоматологов, неврологов, отоларингологов и психиатров [3]. В основе МСС лежит дискоординация функции (парафункция) жевательных мышц и как следствие - нарушение окклюзии и функции височнонижнечелюстного сустава (ВНЧС) и взаимного расположения элементов ВНЧС (головки и диска относительно суставного бугорка) [4, 5]. При нарушениях мышечных функций решающую роль играют изменения сократительных процессов в мускулатуре, проявляющихся в виде гипертонусов. Это локальные болезненные зоны различной плотности и размеров. Чрезмерная продолжительная активность жевательных мышц приводит к гипертрофии, которая характеризуется увеличением силы и мышечной массы. Полиэтиологичность и разнообразие проявлений миогенных стоматологических синдромов обусловливают определенные сложности при выборе методов лечения [6-8]. Цель лечения гипертонуса жевательных мышц - это релаксация и ликвидация мышечной боли [8, 9]. До сих пор нет общего мнения, какой метод лечения является наиболее оптимальным. Предлагаемые методы лечения, включая ортопедические, ортодонтические, хирургические, физиотерапевтические, не всегда обоснованы; их эффективность, без учёта воздействий на различные механизмы и этапы патогенеза невысока и непродолжительна, частота рецидивов достигает 50-80% [10]. Традиционно используемые методики, направленные на мышечную релаксацию с использованием шины, не рассчитаны на длительное время, а при начале ортодонтического лечения исключаются в связи с технологическими сложностями ношения шины. Фармакологические препараты (миорелаксанты) малорезультативны и вызывают системные побочные эффекты [10]. Анальгетики, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС), антиконвульсанты и транквилизаторы неоправданно широко назначаются пациентам с миогенным стоматологическим болевым синдромом, что приводит к хронизации заболевания, ухудшает его течение и может вызвать развитие лекарственного абузуса [11, 12]. Для их купирования необходимы новые, экономически обоснованные фармацевтические и медицинские технологии [13-15]. За последние десятилетия накоплен достаточно большой экспериментальный и клинический опыт применения ботулиническо-го нейропротеина в лечении миогенного болевого синдрома [16-18]. Это послужило толчком для развития принципиально нового направления использования ботулинического нейропротеина в стоматологии при лечении миогенного стоматологического синдрома [19]. Механизм действия токсина ботулина типа А (БТА) заключается в блокаде выделения ацетилхолина из пресинаптической мембраны путём связывания транспортного белка БИЛР-25. Процесс диффузии, связывания с пресинаптической терминалью и блокады транспортного белка занимает от 1 до 3 сут, эффект миорелаксации и анальгезии начинает проявляться через несколько дней после инъекции ботулиниче-ского нейропротеина в мышцы. Возникшая функциональная денервация мышц способствует развитию дополнительных отростков аксона, которые впоследствии формируют новые нервно-мышечные синапсы [9, 19, 20], способствуя восстановлению мышечного сокращения. Применение БТА основано на следующих положениях. 1. БТА дает возможность продолжительной мышечной релаксации, что позволяет разорвать порочный круг мышечного напряжения и боли, а также ликвидировать компрессию нерва напряжённой мышцей в случаях её наличия; 2. Важными преимуществами лечения БТА являются его локальный, предсказуемый, дозозависимый эффект и низкий риск системных побочных явлений. Постоянный рост числа больных с МСС, а также значительная стоимость и при этом низкая эффективность стоматологической реабилитации обусловливают необходимость фармако-экономического анализа проводимой миорелаксирующей терапии с применением зарегистрированных в России препаратов боту-линического нейропротеина типа А с целью снижения затрат и оптимизации плана лечения. Цель данного исследования - проведение клинико-экономической оценки применения ботули-нического нейропротеина по сравнению со стандартной терапией (миорелаксанты и миорелаксационная шина) за период 4 мес. Срок исследования обусловлен средней продолжительностью миорелаксационного действия ботулинического нейропротеина. Материал и методы Исследование выполняли поэтапно. На первом этапе проведён информационный поиск и изучен международный и национальный опыт лечения ми-огенного болевого синдрома, на втором этапе проанализирована клиническая эффективность аспектов лечения, на третьем - оценены прямые медицинские затраты, на четвёртом - сравнительный фармакоэкономический анализ таких показателей: «затраты», «затраты-эффективность», «полезность» лечения. Ретроспективное исследование включало 126 историй болезней пациентов с диагнозами: миофасциальный болевой синдром (34%), бруксизм (34%), оромандибулярная дистония (18%). Средний возраст составил 42 года. По половому признаку мужчины 24%, женщины 76% (рис. 1). Критерии включения: 1. Только инъекции ботулинического нейропротеина, который вводился в одни и те же мышцы (m. masseter, m. temporalis); общая суммарная доза для препаратов Ботокс, Лантокс, Релатокс составила 100 Ед., Диспорт 300 Ед. 2. Только стандартое неврологическое лечение. 3. Данные пальпации m. masseter, m. temporalis до начала лечения, через 3, 7, 14, 21 день и один раз в месяц на протяжении 4 мес. 4. Данные поверхностной электромиографии до начала лечения, через 3, 7, 14, 21 день и один раз в месяц на протяжении 4 мес. Критерии исключения: 1. Пациенты получали миорелаксанты и инъекции ботулинического нейропротеина одновременно. Для оценки клинической эффективности (длительность удержания миорелаксирующего эффекта и отсутствие боли) под контролем поверхностной электромиографии пациенты разделены на 2 группы: - 1-я группа (n = 57) - пациенты получали традиционное лечение с использованием миорелаксантов (мидокалм или сирдалуд), НПВС, антидеприсан-ты и миорелаксирующей шины. - 2-я группа (n = 69) - пациентам проведены инъекции ботулинического нейпротеина (m. masseter, m. temporalis). Для оценки фармакоэкономической эффективности использовали следующие методы: анализ затрат, анализ эффективности затрат, анализ «полезности» ценности лечения. Источник данных о ценах на сравниваемые препараты: оценку осуществляли на основании данных предельно отпускных цен производителя на лекарственные препараты. Анализ стоимости медицинских препаратов (прямых затрат), необходимых для осуществления лечения и достижения лечебного эффекта, рассчитывали в рамках одного курса лечения с достигнутым эффектом, равным 4 мес. Для сравнения двух методов лечения для каждой нозоологической группы в зависимости от клинических проявлений дисфункции жевательных мышц и выраженности болевого синдрома рассчитывали прямые медицинские затраты на лечение: стоимость основной фармакотерапии, стоимость введения ботулинического нейропротеина, стоимость миорелаксирущей шины. Расчёт прямых затрат на терапию препаратами сравнения учитывал только стоимость препаратов сравнения и не учитывал другие прямые затраты -мероприятия, направленные на диагностику и контроль лечения. Анализ эффективности затрат (cost-effectiveness analysis CER). Это метод фармакоэкономического анализа, суть которого состоит в определении соотношения количества денежных средств, затраченных на использование лекарственного препарата или изделия медицинского назначения, к полученному в результате ее применения эффекту [21]. В результате сведений о терапии ботулиническим нейропротеином и выборе чётких критериев отбора клинических исследований получены данные, позволяющие наиболее объективно сравнить клиникоэкономическую эффективность терапии с использованием ботулинического нейропротеина и стандартной терапии. Результаты исследования 1. Клиническая эффективность. Клинические данные пациентов 2-й группы показали, что положительная динамика состояния пациентов - снижение интенсивности боли, увеличение объёма активных движений нижней челюсти, увеличение открывания рта и восстановление функции жевания отмечались в среднем на 7-14-й дни после инъекции. Максимальный же эффект достигался в среднем на 21-30-й день после инъекции. Отмечалось восстановление плотности мышечной ткани, практически нивелировался триггерный феномен. Через 4 мес не было рецидива со стороны исследуемых мышц. Особый интерес представляет динамика ЭМГ-изменений при проведении поверхностной электромиографии во 2-й группе, получавшей лечение бо-тулиническим нейропротеином. Уже на 3-и сутки выявлено достоверное снижение суммарного биопотенциала исследуемых мышц с 8900 mV (норма 2500 mV) до 5600 mV и дальнейшее падение в течение 14 дней. Динамический контроль на протяжении 4 мес (1 раз в месяц проводилось ЭМГ-исследование) достоверно показал длительность удержания миорелаксирующего эффекта (рис. 2). Клинические данные пациентов 1-й группы, получавших стандартное неврологическое лечение, показали, что эффект был непродолжительным или отсутствовал. Электромиографическое исследование выявило, что на фоне данной терапии происходило снижение суммарного биопотенциала исследуемых мышц на 10-14-й день, а к концу 28-30-х суток данный показатель возрастал до прежних величин. Миорелаксирующий эффект был, но не столь выраженный по сравнению с группой пациентов, которые получали инъекции ботулинического нейропротеина в жевательные мышцы. Анализ побочных эффектов у пациентов 1-й группы показал, что в 32% случаев пациенты отмечали повышенную утомляемость, 60% мышечную слабость, 27% слабость и вялость, 10% головокружение, что существенно отражалось на социальной активности (рис. 3). У пациентов 2-й группы таких побочных эффектов, как у пациентов 1-й группы, не наблюдалось в связи с особенностью локальности механизма действия препарата и отсутствия системного характера. Анализ эффективности затрат (cost-effectiveness analysis CER). Расчёт прямых затрат на терапию препаратами сравнения показал незначительную разницу (см. рис. 2). Сравнительный анализ «затраты-эффективность» двух методов лечения показал, что затраты на использование ботулинического нейропротеина ниже, а эффективность выше по сравнению с традиционным неврологическим лечением (рис. 3). Коэффициент «полезность лечения» при использовании ботулинического нейропротеина в 2 раза выше по сравнению со стандарным неврологическим лечением. Выводы 1. На основе данных литературы собран и структурирован материал, содержащий информацию об эффективности, безопасности схем терапии МСС с применением ботулинического нейропротеина и стандартной терапии без использования БТА. На основе обобщённых данных и материалов по методологии фармакоэкономического анализа выбраны преимущественные для данного исследования методики: анализ «затрат», анализ «затраты- эффективность», анализ «полезности» лечения при терапии МСС в течение 4 мес. 2. Анализ «затраты-эффективность» показал, что ботулинический нейропротеин имеет более предпочтительные коэффициенты «затраты-эффективность» при более высокой эффективности по сравнению со стандартной терапией, что делает его доминирующей альтернативой. 3. Интеграция результатов проведённого фармакоэкономического анализа помогает обосновать предпочтительный выбор в пользу ботулинического нейропротеина при терапии МСС. 4. Анализ эффективности лечения показал, что проведённое исследование продемонстрировало положительное действие БТА на электромиографические характеристики, отражающие функциональное состояние мускулатуры лица, а хороший клинический эффект облегчил состояние пациентов и позволил не применять в течение всего периода каких-либо медикаментозных препаратов. Мышечная релаксация и снижение интенсивности боли, которые возникают в результате инъекций БТА приводят к тому, что увеличиваются объём активных движений жевательного аппарата, активность и скорость выполняемых жевательных движений. В результате разрывается порочный круг «спазм-боль-спазм», формируется нормальный двигательный стереотип движения нижней челюсти. Используя инъекции ботулинического нейропротеина, мы не наблюдали тех негативных реакций, которые имели место при применении традиционных методов (амитриптилин, транквилизаторы, анальгетики и т. д.). С другой стороны, терапевтический эффект при использовании ботулинического токсина наступал значительно раньше, уже к концу второй недели лечения, и, как показали электромиографические исследования и наблюдения в катамнезе, длительность ремиссии могла быть даже больше, чем при назначении ранее разработанной терапии. Наблюдаемые нами изменения, которые произошли в результате инъекций ботулинического нейропротеина, позволят в дальнейшем более объективно и дифференцированно подходить к выбору патогенетически оправданной терапии для каждого конкретного пациента с прогнозированием результатов лечения. Таким образом, с точки зрения клиникоэкономического анализа терапия миогенного стоматологического синдрома ботулиническим нейропротеином предпочтительна к применению, так как позволяет снизить болевой синдром на фоне выраженного миорелаксационного действия на протяжении 4 мес, без побочных эффектов при незначительной разнице затрат по сравнению со стандартной терапией.

About the authors

Marina Ivanovna Soyher

Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: marina-soiher@yandex.ru
PhD 119991, Moscow

O. R Orlova

Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Moscow

M. G Soyher

Center for Interdisciplinary Stomatology and Neurology

119146, Moscow

L. R Mingazova

Center for Interdisciplinary Stomatology and Neurology

119146, Moscow

E. M Soyher

Center for Interdisciplinary Stomatology and Neurology

119146, Moscow

D. V Shershneva

Center for Interdisciplinary Stomatology and Neurology

119146, Moscow

References

Supplementary files