Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine)Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine)Молекулярная медицина1728-29182499-9490Russkiy Vrach Publishing House11320710.29296/24999490-2020-01-06ArticlesСтатьиResearch ArticleThe role of SWI/SNF chromatin remodeler composition in sensitivity to GSK126 and ABT263Роль композиции ремоделера хроматина SWI/SNF в чувствительности к ингибиторам GSK126 и ABT263FatkhutdinovN. RФатхутдиновН. Рnrfatkhutdinov@gmail.comZhangR.ЧжанР.

PhD

KiyamovaR. GКиямоваР. Г

Research Laboratory «Biomarker», Department of Biochemistry, Biotechnology and Pharmacology, Institute of Fundamental Medicine and Biology

НИЛ «Биомаркер», кафедра биохимии, биотехнологии и фармакологии, Институт фундаментальной медицины и биологии

Kazan Federal UniversityФГАОУ ВО «Казанский федеральный университет»The Wistar InstituteВистаровский институт15012020181VOL 18, NO1 (2020)ТОМ 18, №1 (2020)313518112022Copyright ©; 2020, Russkiy Vrach Publishing HouseCopyright ©; 2020, ИД "Русский врач"2020Russkiy Vrach Publishing HouseИД "Русский врач"https://journals.eco-vector.com/1728-2918/article/view/113207

Introduction. Ovarian clear cell carcinoma (OCCC) is a subtype of epithelial ovarian cancer characterized by frequent mutations in the ARID1A gene and low sensitivity to standard-of-care chemotherapeutic agents. The aim of the study. To determine the role of ARID1A in sensitivity of OCCCs to GSK126 and ABT263 Methods. ARID1A-mutant OCCC cell lines were used as study models. The effects of EZH2 andBCL2 inhibition on cellular proliferation were determined by 3D-colony formation assay using Matrigel. Lentiviral particles carryingpLX304-ARID1A vector were used for ARID1A restoration. Results. ARID1A-mutant OCCC cells are susceptible to EZH2 and BCL2 inhibition. Combination of ABT263 and GSK126 further decreases cellular proliferation. Sensitivity to aforementioned targeted therapies is dependent on ARID1A expression: restoration of wild type ARID1A in ARID1A-mutant OCCCs leads to the decrease in efficacy of EZH2 and BCL2 inhibitors. Conclusion. ARID1A is a key factor determining sensitivity of OCCCs to GSK126 and ABT263.

Введение. Светлоклеточная карцинома яичника (СКЯ) - подтип эпителиального рака яичника, характеризующийся высокой частотой мутаций в гене ARID1A и низкой чувствительностью к применяемым химиотерапевтическим препаратам. Цель исследования. Установить роль ARID1A в чувствительности клеток СКЯ к ингибитору GSK126 фермента EZH2 и ингибитору ABT263 апоптотического белка BCL2. Методы. В качестве модели использовались клеточные линии СКЯ с мутациями в гене ARID1A TOV21G и OVTOKO. Влияние ингибирования EZH2 и BCL2 на пролиферацию клеток исследовали методом формирования колоний в трехмерной среде с использованием Матригеля. Восстановление экспрессии ARID1A проводили с помощью лентивирусных частиц, несущих вектор pLX304-ARID1A. Результаты. Клетки СКЯ с мутацией в гене ARID1A чувствительны к ингибированию EZH2 и BCL2. Комбинирование ингибиторов GSK126 и ABT263 приводит к более выраженному подавлению роста клеток (на 37,21+3,48 и 30,2+3,4% соответственно). Чувствительность к указанной таргетной терапии зависит от экспрессии ARID1A: восстановление экспрессии ARID1A дикого типа в клетках СКЯ с мутацией в гене ARID1A приводит к понижению эффективности комбинации ингибиторов EZH2 и BCL2 на 51,5+5,97%. Заключение. ARID1A является ключевым фактором, влияющим на чувствительность клеток СКЯ к ингибиторам GSK126 и ABT263.

ARID1ASWI/SNFEZH2ovarian cancerARID1ASWI/SNFEZH2epigeneticsapoptosisрак яичникаэпигенетикаапоптозReid B.M., Permuth J.B., Sellers T.A. Epidemiology of ovarian cancer: a review. Cancer biology & medicine. 2017; 1 (14): 9-32. https:// doi.org/10.20892/j.issn.2095-3941.2016.0084Nagase S., Ohta T, Takahashi F., Enomoto T. Annual report of the committee on gynecologic oncology, the Japan Society of Obstetrics and Gynecology: Annual patients report for 2015 and annual treatment report for 2010. Journal of Obstetrics and Gynaecology Research. 2018; 45 (2). https://doi.org/10.1111/jog.13863Wiegand K.C., Shah S.P, Al-Agha O.M., Zhao Y, Tse K., Zeng T, Senz J., McConechy M.K., Anglesio M.S., Kalloger S.E., Yang W, Heravi-Moussavi A., Giuliany R., Chow C., Fee J., Zayed A., Prentice L., Melnyk N., Turashvili G., Delaney A.D., Madore J., Yip S., McPherson A.W, Ha G., Bell L., Fereday S., Tam A., Galletta L., Tonin P.N., Provencher D., Miller D., Jones S.J.M., Moore R.A., Morin G.B., Oloumi A., Boyd N., Aparicio S.A., Shih I.-M., Mes-Masson A.-M., Bowtell D.D., Hirst M., Gilks B., Marra M.A., Huntsman D.G. ARID1A mutations in endometriosis-associated ovarian carcinomas. The New England journal of medicine. 2010; 16 (363): 1532-43. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1008433Jones S., Wang T.-L., Shih I.-M., Mao T.-L., Nakayama K., Roden R., Glas R., Slamon D., Diaz L.A., Vogelstein B., Kinzler K.W, Velculescu V.E., Papadopoulos N. Frequent Mutations of Chromatin Remodeling Gene ARID1A in Ovarian Clear Cell Carcinoma. Science (New York, N.Y.). 2010; 6001 (330): 228-31. https://doi.org/10.1126/science.1196333Bitler B.G., Aird K.M., Garipov A., Li H., Amatangelo M., Kossenkov A. V, Schultz D.C., Liu Q., Shih I.-M., Conejo-Garcia J.R., Speicher D.W, Zhang R. Synthetic lethality by targeting EZH2 methyltransferase activity in ARID1A-mutated cancers. Nature Medicine. 2015; 21: 231. https://doi.org/ 10.1038/nm.3799Kadoch C., Copeland R.A., Keilhack H. PRC2 and SWI/SNF Chromatin Remodeling Complexes in Health and Disease. Biochemistry 2016; 11 (55): 1600-14. https:// doi.org/10.1021/acs.biochem.5b01191Sugiyama T., Kamura T, Kigawa J., Terakawa N., Kikuchi Y., Kita T., Suzuki M., Sato I., Taguchi K. Clinical characteristics of clear cell carcinoma of the ovary: a distinct histologic type with poor prognosis and resistance to platinum-based chemotherapy Cancer. 2000; 11 (88): 2584-9Miyamoto M., Takano M., Iwaya K., Shinomiya N., Kato M., Aoyama T., Sasaki N., Goto T., Suzuki A., Hitrata J., Furuya K. X-chromosome-linked inhibitor of apoptosis as a key factor for chemoresistance in clear cell carcinoma of the ovary. British J. of cancer. 2014; 12 (110): 2881-6. https:// doi.org/10.1038/bjc.2014.255Suzuki E., Kajita S., Takahashi H., Matsumoto T., Tsuruta T., Saegusa M. Transcriptional upregulation of HNF-1beta by NF-kappaB in ovarian clear cell carcinoma modulates susceptibility to apoptosis through alteration in bcl-2 expression. Laboratory investigation; a journal of technical methods and pathology 2015; 8 (95): 962-72. https://doi. org/10.1038/labinvest.2015.73Anderson N.S., Turner L., Livingston S., Chen R., Nicosia S. V, Kruk P.A. Bcl-2 expression is altered with ovarian tumor progression: an immunohistochemical evaluation. J. of ovarian research. 2009; 2: 16. https://doi. org/10.1186/1757-2215-2-16Naujok O., Diekmann U., Elsner M. Gene Transfer into Pluripotent Stem Cells via Lentiviral Transduction. Methods in molecular biology (Clifton, N.J.). 2015; 1341. https:// doi.org/10.1007/7651_2015_221Tse C., Shoemaker A.R., Adickes J., Anderson M.G., Chen J., Jin S., Johnson E.F, Marsh K.C., Mitten M.J., Nimmer P, Roberts L., Tahir S.K., Xiao Y., Yang X., Zhang H., Fesik S., Rosenberg S.H., Elmore S.W ABT-263: a potent and orally bioavailable Bcl-2 family inhibitor. Cancer research. 2008; 9 (68): 3421-8. https://doi. org/10.1158/0008-5472.CAN-07-5836McCabe M.T., Ott H.M., Ganji G., Korenchuk S., Thompson C., Aller G.S. Van, Liu Y., Graves A.P., Pietra A. 3rd Della, Diaz E., LaFrance L. V, Mellinger M., Duquenne C., Tian X., Kruger R.G., McHugh C.F., Brandt M., Miller WH., Dhanak D., Verma S.K., Tummino P.J., Creasy C.L. EZH2 inhibition as a therapeutic strategy for lymphoma with EZH2-activating mutations. Nature. 2012; 7427 (492): 108-12. https://doi.org/10.1038/nature11606Yamada K.M., Cukierman E. Modeling tissue morphogenesis and cancer in 3D. Cell. 2007; 4 (130): 601-10. https://doi. org/10.1016/j.cell.2007.08.006Klochendler-Yeivin A., Picarsky E., Yaniv M. Increased DNA Damage Sensitivity and Apoptosis in Cells Lacking the Snf5/Ini1 Subunit of the SWI/SNF Chromatin Remodeling Complex. Molecular and Cellular Biology 2006; 7 (26): 2661-74. https://doi. org/10.1128/MCB.26.7.2661-2674.2006Park J.H., Park E.-J., Hur S.-K., Kim S., Kwon J. Mammalian SWI/SNF chromatin remodeling complexes are required to prevent apoptosis after DNA damage. DNA repair, 2009; 1 (8): 29-39. https://doi.org/10.1016/j. dnarep.2008.08.011Wilson B.G., Roberts C.W.M. SWI/SNF nucleosome remodellers and cancer. Nat Rev Cancer. 2011; 7 (11): 481-92. https:// doi.org/10.1038/nrc3068