Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine)Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine)Молекулярная медицина1728-29182499-9490Russkiy Vrach Publishing House11334010.29296/24999490-2020-06-02ArticlesСтатьиResearch ArticleMolecular mechanisms of resistance development under targeted therapy on the example of cutaneous melanomaМолекулярные механизмы развития резистентности при целевом воздействии на молекулярные мишени на примере меланомы кожиRukshaT. GРукшаТ. Г

Head of the Department of pathological physiology. Krasnoyarsk State Medical University. MD, professor

заведующая кафедрой патологической физиологии им. В.В. Иванова. ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В.Ф.Войно-Ясенецкого Минздрава России. Доктор медицинских наук, профессор

tatyana_ruksha@mail.ruZemtsovD. SЗемцовД. С

PhD student of the Pathological Physiology Department. Krasnoyarsk State Medical University

аспирант кафедры патологической физиологии им. В.В. Иванова.

danil_zemtsov@mail.ruLavrentievS. NЛаврентьевС. Н

PhD student of the Pathological Physiology Department. Krasnoyarsk State Medical University.

аспирант кафедры патологической физиологии им. В.В. Иванова

semyonlavrentev@mail.ruPalkinaN. VПалкинаН. В

assistant of the Department of pathological physiology. Krasnoyarsk State Medical University. Candidate of medical Sciences

ассистент кафедры патологической физиологии им. В.В. Иванова

mosmannv@yandex.ruYessimbekovaA. RЕсимбековаА. Р

PhD student of the Pathological Physiology Department. Krasnoyarsk State Medical University

аспирант кафедры патологической физиологии им. В.В. Иванова

aleksandra.esimbekova.96@mail.ruProfessor V. F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical UniversityФГБОУВО «Красноярский государственный медицинский университет им. профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииProfessor V. F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical UniversityФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России15062020186VOL 18, NO6 (2020)ТОМ 18, №6 (2020)111818112022Copyright ©; 2020, Russkiy Vrach Publishing HouseCopyright ©; 2020, ИД "Русский врач"2020Russkiy Vrach Publishing HouseИД "Русский врач"https://journals.eco-vector.com/1728-2918/article/view/113340

Cutaneous melanoma is a highly heterogeneous malignancy, which characterized by low effectiveness of chemotherapeutic antitumor agents. 50% of melanomas have a somatic mutation in BRAF oncogene, leading to uncontrolled activation of mitogen-activated protein kinase signaling cascade ensuring the proliferation and survival of tumor cells. The blocking of the BRAF gene mutation effects seemed to be a reasonable way to increase the effectiveness of melanoma therapy. However, the effectiveness of melanoma treatment in many patients is limited up to six months due to the development of acquired resistance. Acquired chemoresistance is related to the reactivation of signal pathways involved in the control of cell proliferation. Besides, several BRAF-positive melanomas exhibit intrinsic resistance due to mutations in tumor suppressor genes. Unveiling molecular mechanisms of chemoresistance to targeted therapy will allow developing more effective strategies for cancer diseases. This paper provides a review of the literature and our data as well as the results of clinical studies on a variety of resistance mechanisms and strategies for their elimination.

Меланома кожи является крайне гетерогенным злокачественным новообразованием, что обеспечивало традиционно низкую эффективность химиотерапевтических противоопухолевых препаратов. В 2002 г. было выявлено, что порядка 50% меланом имеют соматическую мутацию в онкогене BRAF, приводящую к неконтролируемой активации сигнального каскада митогенактивируемых протеинкиназ, тем самым играя важную роль в обеспечении пролиферации и выживаемости опухолевых клеток. Патогенетический подход, нацеленный на блокирование эффектов мутации данного гена, казался обоснованным способом повышения эффективности терапии заболевания. Тем не менее эффективность данного лечения у многих пациентов ограничена в среднем шестью месяцами из-за развития резистентности приобретенного генеза. Приобретенная резистентность опухолевых клеток, как правило, связана с реактивацией сигнальных каскадов, участвующих в регуляции клеточной пролиферации. Помимо приобретенной резистентности, у ряда пациентов с BRAF-положительной меланомой наблюдается внутренняя резистентность, обусловленная, в частности, мутациями генов-супрессоров опухолевого роста. Это обусловливает актуальность исследования молекулярных механизмов опухолевого роста, в том числе, функционирования механизмов внутриклеточной сигнализации. Понимание данных процессов позволит разрабатывать более эффективные стратегии лечения онкологических заболеваний. В статье представлен обзор литературы и собственных данных, а также результаты клинических исследований о характере механизмов резистентности и стратегий их устранения.

BRAFV600EvemurafenibmelanomaBRAFV600EresistanceвемурафенибмеланомарезистентностьMaverakis E., Cornelius L.A., Bowen G.M., Phan T., Patel F.B., Fitzmaurice S., He Y, Burrall B., Duong C., Kloxin A.M., Hawa-Sultani H., Wilken R., Martinez S.R., Patel F. Metastatic melanoma - a review of current and future treatment options. Acta Derm Venereol. 2015; 95 (5): 516-24. https://doi. org/10.2340/00015555-2035.Atkins M.B., Hsu J., Lee S., Cohen G.I., Flaherty L.E., Sosman J.A., Sondak V.K., Kirkwood J.M. Phase III trial comparing concurrent biochemotherapy with cisplatin, vinblastine, dacarbazine, interleukin-2, and interferon alfa-2b with cisplatin, vinblastine, and dacar-bazine alone in patients with metastatic malignant melanoma (E3695): a trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group. J. Clin. Oncol. 2008; 26 (35): 5748-54.Middleton M.R., Grob J.J., Aaronson N., Fierlbeck G., Tilgen W, Seiter S., Gore M., Aamdal S., Cebon J., Coates A., Dreno B., Henz M., Schadendorf D., Kapp A., Weiss J., Fraass U., Statkevich P, Muller M., Thatcher N. Randomized phase III study of temozolo-mide versus dacarbazine in the treatment of patients with advanced metastatic malignant melanoma. J. of Clinical Oncology. 2000; 18 (1): 158-66.Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2018 году (заболеваемость и смертность). М.: МнИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2019; 250.Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel R. L., Torre L.A., Jemal A. Cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J. Clin. 2018;394-424. https://doi.org/10.3322/ caac.21492.Cascinelli N., Belli F., MacKie R.M., Santinami M., Bufalino R., Morabito A. Effect of long-term adjuvant therapy with interferon alpha-2a in patients with regional node metastases from cutaneous melanoma: a randomised trial. Lancet. 2001; 15; 358 (9285): 866-9.Davies H., Bignell G.R., Cox C., Stephens P, Edkins S., Clegg S., Teague J., Woffendin H. , Garnett M.J., Bottomley W., Davis N., Dicks E., Ewing R., Floyd Y, Gray K., Hall S., Hawes R., Hughes J., Kosmidou V, Menzies A., Mould C., Parker A., Stevens C., Watt S. , Hooper S., Wilson R., Jayatilake H., Gusterson B.A., Cooper C., Shipley J., Hargrave D., Pritchard-Jones K., Maitland N., Chenevix-Trench G., Riggins G.J., Bigner D.D., Palmieri G., Cossu A., Flanagan A., Nicholson A., Ho J.W., Leung S.Y., Yuen S.T., Weber B.L., Seigler H.F, Darrow T.L., Paterson H., Marais R., Marshall C.J., Wooster R, Stratton M.R., Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature. 2002; 417 (6892): 949-54. https://doi.org/10.1038/ nature00766Janet L., Maldonado., Jane Fridlyand, Hetal Patel, Ajay N. Jain, Klaus Busam, Toshiro Kageshita, Tomomichi Ono, Donna G. Albertson, Dan Pinkel, Boris C. Bastian. Determinants of BRAF Mutations in Primary Melanomas. J. Natl. Cancer Inst. 2003; 95 (24): 1878-90. https://doi.org/10.1093/jnci/ djg123Aksenenko M.B., Kirichenko A.K., Ruksha T. G. Russian study of morphological prognostic factors characterization in BRAF-mutant cutaneous melanoma. Pathol Res Pract. 2015; 211 (7): 521-7.Орлова К.В., Харкевич Г.Ю., Утяшев И.А., Демидов Л.В. Персонализированная терапия метастатической меланомы кожи. Эффективная фармакотерапия. 2016; 39: 16-21.Tsai J., Lee J.T., Wang W., Zhang J., Cho H. , Mamo S., Bremer R., Gillette S., Kong J. , Haass N. K., Sproesser K., Li L., Smalley K. S. M., Fong D., Zhu Y-L.,Marimuthu A., Nguyen H., Lam B., Liu J., Cheung I., Rice J., Suzuki Y,Luu C.,Settachatgul C., Shellooe R., Cantwell J., Kim S-H., Schlessinger J., Zhang K. Y. J., West B.L., Powell B., Habets G., Zhang C., Ibrahim P. N.,Hirth P,Artis D.R., Herlyn M.,Bollag G. Discovery of a selective inhibitor of oncogenic B-Raf kinase with potent antimelanoma activity. Proc Natl Acad Sci. 2008; 105 (8): 3041-6. https://doi.org/10.1073/ pnas.0711741105McArthur G.A., Chapman P.B., Robert C., Larkin J., Haanen J.B., Dummer R., Ribas A., Hogg D., Hamid O., Ascierto P.A., Garbe C., Testori A., Maio M., Lorigan P., Lebbe C., Jouary T, Schadendorf D., O'Day S.J., Kirkwood J.M., Eggermont A.M., Dreno B., Sosman J.A., Flaherty K.T., Yin M., Caro I., Cheng S., Trunzer K., Hauschild A. Safety and efficacy of vemurafenib in BRAF (V600E) and BRAF (V600K) mutationpositive melanoma (BRIM-3): extended follow-up of a phase 3, randomised, open-label study. The Lancet Oncology. 2014; 15 (3): 323-32. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(14)70012-9Amaral T., Sinnberg T., Meier F, Krepler C., Levesque M., Niessner H., Garbe C. The mitogen-activated protein kinase pathway in melanoma part I - activation and primary resistance mechanisms to BRAF inhibition. European J. of Cancer. 2017; 73: 93-101. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2016.12.010Hugo W., Shi H., Sun L., Piva M., Song C., Kong X., Moriceau G., Hong A., Dahlman K.B., Johnson D.B., Sosman J.A., Ribas A., Lo R. S. Non-genomic and immune evolution of melanoma acquiring MAPKi resistance. Cell. 2015; 162 (6): 1271-85. https://doi. org/10.1016/j.cell.2015.07.061Eliezer M. Van Allen., Wagle N., Sucker A., Treacy D.J., Johannessen C.M., Goetz E.M., Place C.S., Taylor-Weiner A., Whittaker S., Kryukov G.V, Hodis E., Rosenberg M., McKenna A., Cibulskis K., Farlow D., Zimmer L., Hillen U., Gutzmer R., Goldinger S.M., Ugurel S. , Gogas H.J., Egberts F, Berking C., Trefzer U., Loquai C., Weide B., Hassel J.C., Gabriel S.B., Carter S.L., Getz G., Garraway L.A., Schadendorf D. The genetic landscape of clinical resistance to RAF inhibition in metastatic melanoma. Cancer Discovery. 2014; 4 (1): 94-109. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-13-0617Johnson D.B., Menzies A.M., Zimmer L., Eroglu Z., Ye F, Zhao S., Rizos H., Sucker A., Scolyer R.A., Gutzmer R., Gogas H., Kefford K.F, Thompson J.F, Becker J.C., Berking C., Egberts F, Loquai C., Goldinger S.M., Pupo G.M., Hugo W., Kong X., Garraway L.A., Sosman J.A., Ribas A., Lo R.S., Long G.V, Schadendorf D. Acquired BRAF inhibitor resistance: a multicenter meta-analysis of the spectrum and frequencies, clinical behaviour, and phenotypic associations of resistance mechanisms. Clinical Cancer Research. 2015; 51 (18): 2792-9. https://doi. org/10.1016/j.ejca.2015.08.022.Shen-hsi Yang., Sharrocks A.D., Whitmarsh A.J. MAP kinase signalling cascades and transcriptional regulation. Gene. 2013; 513: 1-13. https://doi.org/10.1016/]. gene.2012.10.033Gray-Schopfer V, Wellbrock C., Marais R. Melanoma biology and new targeted therapy. Nature. 2007; 445 (7130): 851-7. https://doi.org/10.1038/nature05661Демидов Л.В., Утяшев И.А., Харкевич Г.Ю. Подходы к диагностике и терапии меланомы кожи: эраперсонализированной медицины. Consilium Medicum. Дерматология. 2013; 2 (3): 42-7.Wagle N., Van Allen E.M., Treacy D.J, Frederick D.T., Cooper Z.A., Taylor-Weiner A., Rosenberg M., Goetz E.M., Sullivan R.J., Farlow D.N., Friedrich D.C., Anderka K., Perrin D., Johannessen C.M., McKenna A., Cibulskis K., Kryukov G., Hodis E., Lawrence D.P., Fisher S., Getz G., Gabriel S.B., Carter S.L., Flaherty K.T., Wargo J.A., Garraway L.A. MAP kinase pathway alterations in BRAF-mutant melanoma patients with acquired resistance to combined RAF/MEK inhibition. Cancer Disc. 2014; 4 (1): 61-8. https:// doi.org/10.1158/2159-8290.CD-13-0631Atzori M.G., Ceci C., Ruffini F, Trapani M., Barbaccia M.L., Tentori L., DAtri S., Lacal P.M., Graziani G. Role of VEGFR-1 in melanoma acquired resistance to the BRAF inhibitor vemurafenib. Journal of cellular and molecular medicine. 2019; 24: 465-75. https://doi.org/10.1111/jcmm.14755Wang J., Sinnberg T., Niessner H., Dolker R., Sauer B., Kempf W.E., Meier F, Leslie N.R., Schittek B. PTEN regulates IGF-1R-mediated therapy resistance in melanoma. Pigment Cell Melanoma Res. 2015; 28: 572-89. https://doi.org/10.1111/pcmr. 12390Ng Y.K., Lee J.Y., Supko K.M., Khan A.S., Torres S.M., Berwick M., Ho J., Kirkwood J.M., Siegfried J.M., Stabile L.P. Pan-erbB inhibition potentiates BRAF inhibitors for melanoma treatment. Melanoma Res. 2014;207-18. https://doi.org/10.1097/ CMR.Yadav V, Zhang X., Liu J., Estrem S., Li S., Gong X-Q., Buchanan S., Henry J.R., Starling J.J., Peng S-B. Reactivation of Mitogen-activated Protein Kinase (MAPK) pathway by FGF Receptor 3 (FGFR3)/Ras mediates resistance to vemurafenib in human B-RAF V600E mutant melanoma. J. Biol. Chem. 2012; 287 (33): 28087-98. https://doi. org/10.1074/jbc.M112.377218.Poulikakos P.I., Persaud Y, Janakiraman M., Kong X., Ng C., Moriceau G., Shi H., Atefi M., Titz B., Gabay M.T., Salton M., Dahlman K.B., Tadi M., Wargo J.A., Flaherty K.T., Kelley M.C., Misteli T., Chapman P.B., Sosman J.A., Graeber T.G., Ribas A., Lo R.S., Rosen N., Solit D.B. RAF inhibitor resistance is mediated by dimerization of aberrantly spliced BRAF(V600E). Nature. 2011; 480 (7377): 387-90. https://doi.org/10.1038/ nature10662Wagle N., Emery C., Berger M.F, Davis M.J., Sawyer A., Pochanard P., Kehoe S.M., Johannessen C.M., Macconaill L.E., Hahn W.C., Meyerson M., Garraway L.A. Dissecting therapeutic resistance to RAF inhibition in melanoma by tumor genomic profiling. J. Clin. Oncol. 2011; 29 (22): 3085-96. https:// doi.org/10.1200/JCO.2010.33.2312Moriceau G., Hugo W., Hong A., Shi H., Kong X., Yu C.C., Koya R.C., Samatar A.A., Khanlou N., Braun J., Ruchalski K., Seifert H., Larkin J., Dahlman K.B., Johnson D.B., Algazi A., Sosman J.A., Ribas A., Lo R.S. Tunable-combinatorial mechanisms of acquired resistance limit the efficacy of BRAF/MEK cotargeting but result in melanoma drug addiction. Cancer Cell. 2015; 27 (2): 240-56. https://doi.org/10.10Wj. ccell.2014.11.018.Мазуренко Н.Н. Генетические особенности и маркеры меланомы кожи. Успехи молекулярной онкологии. 2014; 1 (2): 26-35.Rajkumar S., Watson I.R. Molecular characterization of cutaneous melanoma: creating a framework for targeted and immune therapies. Br. J. Cancer. 2016;145-55. https://doi.org/10.1038/ bjc.2016.195Fedorenko I.V., Gibney G.T., Keiran S.M. NRAS mutant melanoma: biological behavior and future strategies for therapeutic management. Oncogene. 2013;3009-18. https://doi.org/10.1038/ onc.2012.453.Grimaldi A.M., Simeone E., Festino L., Vanella V, Marco Palla M., Ascierto P.A. Novel mechanisms and therapeutic approaches in melanoma: targeting the MAPK pathway. Discovery Medicine. 2015; 19 (107): 455-61.Jiang C.C., Lai F., Thorne R.F., Yang F., Liu H., Hersey P, Zhang X.D. MEK-independent survival of B-RAFV600E melanoma cells selected for resistance to apoptosis induced by the RAF inhibitor PLX4720. Clin Cancer Res. 2011; 17 (4): 721-30. https:// doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-10-2225Жуликов Я.А., Самойленко И.В., Демидов Л.В. Механизмы резистентности метастатической меланомы кожи к анти-PD-L терапии. Российский биотерапевтический журнал. 2018; 1 (17): 34-46.Smalley K.S., Haass N.K., Brafford P.A., Lioni M. , Flaherty K.T., Herlyn M. Multiple signaling pathways must be targeted to overcome drug resistance in cell lines derived from melanoma metastases. Mol Cancer Ther. 2006; 5 (5): 1136-44.Gopal Y.N., Deng W., Woodman S.E., Komurov K., Ram P, Smith P.D., Davies M.A. Basal and treatment-induced activation of AKT mediates resistance to cell death by AZD6244 (ARRY-142886) in Braf-mutant human cutaneous melanoma cells. Cancer Res. 2010; 70 (21): 8736-47. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-10-0902.Paraiso K.H.T., Xiang Y, Rebecca V.W., Abel E.V, Chen Y.A., Munko A.C., Wood E., Fedorenko I.V, Sondak V.K., Anderson A.R.A., Ribas A., Palma M.D., Nathanson K.L., Koomen J.M., Messina J.L., Smalley K.S.M. PTEN loss confers BRAF inhibitor resistance to melanoma cells through the suppression of BIM expression. Cancer Res. 2011; 71 (7): 2750-60. https://doi.org/10.1158/0008-5472.Lacouture M.E., Duvic M., Hauschild A., Prieto V.G., Robert C., Schadendorf D., Kim C.C., McCormack C.J., Myskowski P.L., Spleiss O., Trunzer K., Su F, Nelson B., Nolop K.B., Grippo J.F, Lee R.J., Klimek M.J., Troy J. L., Joe A.K. Analysis of dermatologic events in vemurafenib-treated patients with melanoma. Oncologist. 2013; 18 (3): 314-22. https://doi.org/10.1634/theoncolo-gist.2012-0333.Solit D.B., Rosen N. Resistance to BRAF inhibition in melanomas. N Engl J. Med. 2011; 364 (8): 772-4. https://doi.org/10.1056/ NEJMcibr1013704.Long G.V., Eroglu Z., Infante J., Patel S.J. Long-term outcomes in patients with BRAF V600-mutant metastatic melanoma who received dabrafenib combined with trametinib. Clin. Oncol. 2018; 36 (7): 667-73. https://doi.org/10.1200/JC0.2017.74.1025Строяковский Д.Л., Абрамов М.Е., Демидов Л.В., Новик А.В., Орлова K. В., Проценко С.А, Самойленко И.В., Трофимова О.П., Харкевич Г.Ю., Юрченков А.Н. Злокачественные опухоли. 2019; 9 (3s2): 776. https://doi. org/10.18027/2224-5057-2019-9-3s2-243-258Kohno M., Tanimura S., Ozaki K. Targeting the extracellular signal-regulated kinase pathway in cancer therapy Biol. Pharm. Bull. 2011; 34 (12): 1781-4.Ferguson J., Arozarena I., Ehrhardt M., Wellbrock C. Combination of MEK and SRC inhibition suppresses melanoma cell growth and invasion. Oncogene. 2013;86-96. https://doi.org/10.1038/ onc.2012.25.Siroy A.E., Davies M.A., Lazar A.J. The PI3K-AKT Pathway in Melanoma. Genetics of Melanoma. Cancer Genetics. Springer, New York, NY 2016; 165-80. https://doi. org/10.1007/978-1-4939-3554-3_7.Watson I.R., Li L., Cabeceiras P.K., Mahdavi M., Gutschner T., Genovese G., Wang G., Fang Z., Tepper J.M., Stemke-Hale K., Tsai K.Y, Davies M.A., Mills G.B., Chin L. The RAC1 P29S hotspot mutation in melanoma confers resistance to pharmacological inhibition of RAF 2014; 74: 4845-52. https:// doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-14-1232-TWhittaker S.R., Theurillat J.P, Van Allen E., Wagle N., Hsiao J., Cowley G.S., Schadendorf D., Root D.E., Garraway L.A. A genome-scale RNA interference screen implicates NF1 loss in resistance to RAF inhibition. Cancer Discov. 2013; 3: 350-62. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-12-0470.Smalley K.S.M., Lioni M., Dalla Palma M., Xiao M., Desai B., Egyhazi S., Hansson J., Wu H., King A.J., Van Belle P, Elder D.E., Flaherty K. T., Herlyn M., Nathanson K.L. Increased cyclin D1 expression can mediate BRAF inhibitor resistance in BRAF V600E-mutated melanomas. Mol Cancer Ther. 2008; 7 (9): 2876-83. https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-08-0431Paraiso K.H., Fedorenko I.V, Cantini L.P, Munko A.C., Hall M., Sondak V.K., Messina J.L., Flaherty K.T., Smalley K.S. Recovery of phospho-ERK activity allows melanoma cells to escape from BRAF inhibitor therapy. Br. J. Cancer. 2010; 102 (12): 1724-30. https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6605714Curtin J.A., Fridlyand J., Kageshita T, Patel H.N., Busam K.J., Kutzner H., Cho K-H., Aiba S., Brocker E-B., LeBoit PE., Pinkel D., Bastian B.C. Distinct sets of genetic alterations in melanoma. N. Engl. J. Med. 2005; 353 (20): 2135-47. https://doi.org/10.1056/NEJ-Moa050092Diaz-Martinez M., Benito-Jardon L., Alonso L. , Koetz-Ploch L., Hernando E., Teixido J. miR-204-5p and miR-211-5p contribute to BRAF inhibitor resistance in melanoma. Cancer Res. 2018; 78 (4): 1017-30.