Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine)Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine)Молекулярная медицина1728-29182499-9490Russkiy Vrach Publishing House11381110.29296/24999490-2022-05-06ArticlesСтатьиResearch ArticleAssociation of polymorphic variants of non-allelic genes ADIPOQ, MTHFR, PON1, KCNJ11, TCF7L2, ITLN1 and PPARG with clinical and laboratory parameters among obese patients from Kyrgyz republicАссоциация полиморфных вариантов неаллельных генов ADIPOQ, MTHFR, PON1, KCNJ11, TCF7L2, ITLN1 и PPARG с клинико-лабораторными показателями среди пациентов с ожирением в Кыргызской республикеIsakovaJainagul TolonovnaИсаковаЖайнагуль Толоновна

Director; Doctor of Medical Sciences, Professor.

директор; Доктор медицинских наук, профессор

jainagul@mail.ruKipenViachaslau NikolaevichКипеньВячеслав Николаевич

Leading Researcher of the Laboratory of Genetic and Cellular Engineering

ведущий научный сотрудник лаборатории генетической и клеточной инженерии; Кандидат биологических наук.

v.kipen@igc.cyAitbaevKubanich AvenovichАйтбаевКубаныч Авенович

head lab Immunology; Doctor of Medical Sciences, professor.

зав. лаб. иммунологии; Доктор медицинских наук, профессор.

kaitbaev@yahoo.comMukeevaSezim BaktibekovnaМукееваСезим Бактыбековна

Junior Researcher, Laboratory of Molecular Diagnostics

младший научный сотрудник лаборатории молекулярной диагностики

sez.im.mukeeva@mail.ruAkynbek Kyzy Samara-Акынбек Кызы Самара-

Junior Researcher, Laboratory of Molecular Diagnostics

младший научный сотрудник лаборатории молекулярной диагностики

s.akynbekova95@gmail.comMirrakhimovErkin MirsaidovichМиррахимовЭркин Мирсаидович

Professor, Department of General Therapy; Doctor of Medical Sciences

профессор отделения общей терапии

erkmirr@gmail.comResearch Institute of Molecular Biology and MedicineНаучно-исследовательский институт молекулярной биологии и медициныInstitute of Genetics and Cytology of The National Academy of Sciences of BelarusГосударственное научное учреждение Институт генетики и цитологии Национальная академия наук БеларусиNational Center of Cardiology and Internal MedicineНациональный Центр кардиологии и терапии им. акад. М. Миррахимова при МЗ КР15052022205VOL 20, NO5 (2022)ТОМ 20, №5 (2022)425218112022Copyright ©; 2022, Russkiy Vrach Publishing HouseCopyright ©; 2022, ИД "Русский врач"2022Russkiy Vrach Publishing HouseИД "Русский врач"https://journals.eco-vector.com/1728-2918/article/view/113811

Introduction. In Kyrgyzstan about 60% of the adult population suffers from lipid metabolism disorders of varying degrees. Early identification of persons at increased risk of developing obesity is of great importance, which can be achieved through the study of molecular genetic mechanisms and the identification of genetic predictors of t of disease development. Aims. to quantify the association of g.15661G>T (ADIPOQgene), p.A222V (MTHFR gene), p.Q192R (PON1 gene), p.K23E (KCNJ11 gene), g.53341C>T (TCF7L2 gene), p.V109D (ITLN1 gene) and p.P12A (PPARG gene) polymorphic markers with clinical signs and blood indicators in obese subjects of Kyrgyz ethnicity. Material and methods. 130 patients with obesity (65 men and 65 women) along with 115 controls, including 62 men and 53 women were included. We used clinical, ancillary, biochemical and molecular tests in all subjects. PCR with restriction fragments was used to genotype polymorphic variants of interest. Statistical analysis was conducted in Microsoft Excel (Microsoft Corporation, USA) and SPSS v.20.0 (IBM, USA). Results. In patients with RR polymorphic variant of p.Q192R (PON1), BMI was on average 1.19 kg/m2 greater compared to those with QQ/QR alternative genotypes. T allele (CT/TT genotypes) of g.53341C>T (TCF7L2) genotype in obese patients was associated with 1.45 mmol/l higher fasting blood glucose; 0.49 mmol/l total cholesterol and 2.19 units of НОМА compared to subjects with СС genotype. We also found statistically significant correlations of L-alaninaminopeptidase (LAP) with p.K23E (KCNJ11) and p.P12A (PPARG) polymorphisms. Patients carrying KK genotype of p.K23E (KCNJ11) polymorphism, which is associated with higher risk of obesity in Kyrgyz (OR 2.36 (95% CI 1.11-5.03), p=0.031), LAP was 9.03 μIU/ml lower when compared to those with EE/EK genotype. Obese patients with AA genotype of p.P12A (PPARG) showed 20.1 μIU/ml higher LAP compared to PP/AP genotypes. Conclusions. Polymorphisms p.Q192R (PON1), g.53341C> T(TCF7L2), p.K23E (KCNJ11) and p.P12A (PPARG) are associated with clinical and biochemical indicators of obesity among patients of Kyrgyz nationality.

Введение. В Кыргызстане нарушениями жирового обмена различной степени страдают около 60% взрослого населения. Важное значение имеет раннее выявление лиц повышенного риска развития ожирения, которое может быть достигнуто на основе исследования молекулярно-генетических механизмов и идентификации генетических предикторов развития заболевания. Цель. Оценить взаимосвязь полиморфных вариантов g.15661G>T (ген ADIPOQ), p.A222V (ген MTHFR), p.Q192R (ген PON1), p.K23E (ген KCNJ11), g.53341C>T (ген TCF7L2), p.V109D (ген ITLN1) и p.P12A (ген PPARG) с клинико-лабораторными показателями среди лиц кыргызской национальности с ожирением. Материал и методы. Обследованы 130 пациентов с ожирением и 115 человек популяционного контроля. У всех обследуемых проведены клинико-инструментальные, биохимические и молекулярно-генетические исследования. Генотипирование по анализируемым полиморфным вариантам осуществлялось методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с определением длин рестрикционных фрагментов (ПДРФ). Статистический анализ выполнялся с использованием программы Microsoft Excel (Microsoft Corporation, США) и SPSS v.20.0 (IBM, США). Результаты. Выявлена ассоциация для полиморфизма p.Q192R (PON1) с показателем ИМТ - у пациентов с генотипом RR значение ИМТ оказалось выше в среднем на 1,19 кг/м2, чем у пациентов с альтернативными генотипами QQ/QR. Наличие аллеля T(генотипы CT/TT) по полиморфизму g.53341C>T(TCF7L2) среди пациентов с ожирением было связано с повышенными значениями уровней глюкозы в крови натощак (на 1,45ммоль/л), ОХС (на 0,49 ммоль/л) и НОМА (на 2,19 условных ед.) в сравнении с пациентами с генотипом СС. Также нами показаны статистически достоверные ассоциации уровня L-аланинаминопептидазы (LAP) с полиморфизмами p.K23E (KCNJ11) и p.P12A (PPARG). У пациентов-носителей генотипа KK по полиморфизму p.K23E (KCNJ11), который ассоциирован с повышенной вероятностью развития ожирения среди лиц кыргызской национальности (ОШ=2,36; 95% ДИ - 1,11-5,03; p=0,031), уровень LAP был на 9,03 МкЕд/мл ниже в сравнении с пациентами с генотипами EE/EK. У пациентов с ожирением и генотипом AA по полиморфизму p.P12A (PPARG) уровень LAP оказался на 20,1 МкЕд/мл выше, чем среди пациентов с генотипами PP/AP. Заключение. Полиморфизмы p.Q192R (PON1), g.53341C>T (TCF7L2), p.K23E (KCNJ11) и p.P12A (PPARG) ассоциированы с клинико-биохимическими показателями ожирения среди пациентов кыргызской национальности.

MTHFRPON1KCNJ11TCF7L2ITLN1PPARGobesitygeneassociationADIPOQMTHFRPON1KCNJ11TCF7L2ITLN1PPARGKyrgyz populationclinical and laboratory dataожирениегенассоциация ADIPOQкыргызская популяцияклинико-лабораторные показателиSchutz D.D., Busetto L., Dicker D., Farpour-Lambert N., Pryke R., Toplak H., Widmer D., Yumuk V., Schutz Y. European Practical and Patient-Centred Guidelines for Adult Obesity Management in Primary Care. Obes Facts. 2019; 12 (1): 40-66. https://doi.org/10.1159/000496183Султаналиева Р.Б., Князева В.Г., Распространенность сахарного диабета 2 типа и его основные факторы риска среди городских и сельских жителей Кыргызстана. Вестник КРСУ 2014; Т. 14(4): 150-153.Zayani N., Omezzine A., Boumaiza I., Achour O., Rebhi L., Rejeb J., Rejeb N.B., Abdelaziz A.B., Bouslama A. Association of ADIPOQ, leptin, LEPR, and resistin polymorphisms with obesity parameters in Hammam Sousse Sahloul Heart Study. J. Clin. Lab. Anal. 2017; 31: e22148. https://doi.org/10.1002/jcla.22148.Isakova J., Talaibekova E., Vinnikov D., Aldasheva N., Mirrakhimov E., Aldashev A. The association of Val109Asp polymorphic marker of intelectin 1 gene with abdominal obesity in Kyrgyz population. BMC Endocrine Disorders. 2018; 18: 15. https://doi.org/10.1186/s12902-018-0242-6.Lewis S., Lawlor D.A., Nordestgaard B.G., Tybjaerg-Hansen A., Ebrahim S., Zacho J., Ness A., Leary S., Smith G.D. The methylenetetrahydrofolate reductase C677T genotype and the risk of obesity in three large population-based cohorts. Eur J Endocrinol. 2008; 159 (1): 35-40. DOI: https://doi.org/10.1530/EJE-08-0056Schwanstecher C., Meyer U., Schwanstecher M. K(IR)6.2 polymorphism predisposes to type 2 diabetes by inducing overactivity of pancreatic beta-cell ATP-sensitive K(+) channels. Diabetes. 2002; 51 (3): 875-9. https://doi.org/10.2337/diabetes.51.3.875.Cauchi S., Nead K.T., Choquet H., Horber F., Potoczna N., Balkau B., Marre M., Charpentier G., Froguel P., Meyre D. The genetic susceptibility to type 2 diabetes may be modulated by obesity status: implications for association studies. BMC Med Genet. 2008; 9: 45. https://doi.org/10.1186/1471-2350-9-45.Pan H.Y, Guo L., Li Q. Changes of serum omentin-1 levels in normal subjects and in patients with impaired glucose regulation and with newly diagnosed and untreated type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 2010; 88 (1): 29-33. DOI: 10.1016/j.diabres.2010.01.013.Bhattacharyya T., Nicholls S.J., Topol E.J., Zhang R., Yang X., Schmitt D., Fu X., Shao M., Brennan D.M., Ellis S.G., Brennan M.L., Allayee H., Lusis A.J., Hazen S.L. Relationship of paraoxonase 1 (PON1) gene polymorphisms and functional activity with systemic oxidative stress and cardiovascular risk. Jama. 2008; 299: 1265-76. https://doi.org/10.1001/jama.299.11.1265Koncsos P., Seres I., Harangi M., Illyes I., Jozsa L., Gönczi F., Bajnok L., Paragh G. Human paraoxonase-1 activity in childhood obesity and its relation to leptin and adiponectin levels. Pediatr Res. 2010; 67: 309-13. https://doi.org/10.1203/PDR.0b013e3181c9fb66Li H.L., Liu D.P., Liang C.C. Paraoxonase gene polymorphisms, oxidative stress, and diseases. J Mol Med. 2003; 81: 766-779. https://doi.org/10.1007/s00109-003-0481-4.Keaney J.F., Larson M.G., Vasan R.S., Wilson P.W., Lipinska I., Corey D., Massaro J.M., Sutherland P., Vita J.A., Benjamin E.J., Study F. Obesity and systemic oxidative stress: clinical correlates of oxidative stress in the Framingham Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003; 23: 434-9. https://doi.org/10.1161/01.ATV.0000058402.34138.11Bajnok L., Csongradi E., Seres I., Varga Z., Jeges S., Peti A., Karanyi Z., Juhasz A., Mezosi E., Nagy E.V., Paragh G. Relationship of adiponectin to serum paraoxonase 1. Atherosclerosis. 2008; 197: 363-7. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2007.06.001Ferretti G., Bacchetti T., Moroni C., Savino S., Liuzzi A., Balzola F., Bicchiega V. Paraoxonase activity in high-density lipoproteins: a comparison between healthy and obese females. J. Clin. Endocrinol Metab. 2005; 90: 1728-33. https://doi.org/10.1210/jc.2004-0486Sunil K.K., Meher L.K., Kota S.K., Jammula S., Krishna S.V.S., Modi K.D. Implications of serum paraoxonase activity in obesity diabetes mellitus, and dyslipidemia. Indian J. Endocrinol Metab. 2013; 17 (3): 402-12. DOI: 10.4103/2230-8210.111618Helgason A., Palsson S., Thorleifsson G. et al. Refining the impact of TCF7L2 gene variants on type 2 diabetes and adaptive evolution. Nat Genet. 2007; 39 (2): 218-25. https://doi.org/10.1038/ng1960Chimienti F., Devergnas S., Pattou F, Schuit F., Garcia-Cuenca R., Vandewalle B., Kerr-Conte J., Van Lommel L., Grunwald D., Favier A., Seve M. In vivo expression and functional characterization of the zinc transporter ZnT8 in glucose-induced insulin secretion. J. Cell Sci. 2006; 119: 4199-206. https://doi.org/10.1242/jcs.03164Pearson E.R., Donnelly L.A., Kimber C., Whitley A., Doney A., McCarthy V, Hattersley A., Morris A., Palmer C. Variation in TCF7L2 influences therapeutic response to sulfonylureas: a GoDARTs study. Diabetes. 2007; 56 (8): 2178-82. https://doi.org/10.2337/db07-0440.Lindi V., Uusitupa M., Lindström J., Louheranta A., Eriksson J., Valle T., Hämäläinen H., Ilanne-Parikka P., Keinänen-Kiukaanniemi S., Laakso M., Tuomilehto J. Association of the Pro12Ala polymorphism in the PPAR-gamma2 gene with 3$year incidence of type 2 diabetes and body weight change in the Finnish Diabetes Prevention Study Diabetes. 2002; 51 (8): 2581-6. https://doi.org/10.2337/diabetes.51.8.2581.Salonen J., Uimari P., Aalto J. et al. Type 2 diabetes whole genome association study in four populations: the DiaGen consortium. Am. J. Hum. Genet. 2007; 81 (2): 338-45. https://doi.org/10.1086/520599Freathy R., Timpson N., Lawlor D. et al.Common variation in the FTO gene alters diabetes-related metabolic traits to the extent expected given its effect on BMI. Diabetes. 2008; 57 (5): 1419-26. http://dx.doi.org/10.2337/db07-1466.Копылов В.Ю., Белова М.А. Степень нарушения липидного обмена и состояния эпителия проксимальных почечных канальцев у лиц с ожирением и пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Успехи современной науки и образования. 2016; 11 (6): 30-3.Loder M.K., da Silva Xavier G., McDonald A, Rutter A. TCF7L2 controls insulin gene expression and insulin secretion in mature pancreatic beta-cells. Biochem Soc Trans. 2008; 36 (3): 357-9. https://doi.org/10.1042/BST0360357.Zhou D., Zhang D., Liu Y, Zhao T., Chen Z., Liu Z., Yu L., Zhang Z., Xu H., He L. The E23K variation in the KCNJ11 gene is associated with type 2 diabetes in Chinese and East Asian population. J. Hum Genet. 2009; 54 (7): 433-5. https://doi.org/10.1038/jhg.2009.54.Sakamoto Y., Inoue H., Keshavarz P., Miyawaki K., Yamaguchi Y, Moritani M., Kunika K., Nakamura N., Yoshikawa T., Yasui N., Shiota H., Tanahashi T, Itakura M. SNPs in the KCNJ11-ABCC8 gene locus are associated with type 2 diabetes and blood pressure levels in the Japanese population. J. Hum Genet. 2007; 52 (10): 781-93. https://doi.org/10.1007/s10038-007-0190-xKoo B.K., Cho YM., Park B.L., Cheong H.S., Shin H.D., Jang H.C., Kim S.Y, Lee H.K., Park K.S. Polymorphisms of KCNJ11 (Kir6.2 gene) are associated with Type 2 diabetes and hypertension in the Korean population. Diabet Med. 2007; 24: 178-86. https://doi.org/10.1111/j.1464-5491.2006.02050.x.Gloyn A.L., Weedon M.N., Owen K.R., Turner M.J., Knight B.A., Hitman G., Walker M., Levy J.C., Sampson M., Halford S., McCarthy M.I., Hattersley A.T., Frayling T.M. Large-scale association studies of variants in genes encoding the pancreatic beta-cell KATP channel subunits Kir6.2 (KCNJ11) and SUR1 (ABCC8) confirm that the KCNJ11 E23K variant is associated with type 2 diabetes. Diabetes. 2003; 52: 568-72. https://doi.org/10.2337/diabe-tes.52.2.568Исакова Ж.Т., Кипень В.Н., Талайбекова Э.Т, Айтбаев К.А., Алдашева Н.М., Талайбекова Э.Т, Мукеева С.Б., Осмонкул К.М., Бейшеналиева С.Т, Миррахимов Э.М. Роль и взаимодействие полиморфных вариантов аллельных генов KCNJ11, ADIPOQ, ITLN1, LEP, TCF7L2 и PPARG в увлечении риска развития ожирения в Кыргызской Республики. Молекулярная медицина. 2021; 20 (1): 44-56. https://doi.org/10.25557/2073-7998.2021.01.44-56.Vaccaro O., Lapice E., Monticelli A., Giacchetti M., Castaldo I., Galasso R., Pinelli M. Donnarumma G., Rivellese A., Cocozza S., Riccardi G. Pro12Ala polymorphism of the PPARgamma2 locus modulates the relationship between energy intake and body weight in type 2 diabetic patients. Diabetes Care. 2007; 30 (5): 1156-61. DOI: 10.2337/dc06-1153