Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine)Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine)Молекулярная медицина1728-29182499-9490Russkiy Vrach Publishing House56820510.29296/24999490-2023-03-02ReviewsОбзорыReview ArticleMolecular mechanisms of neuroinflammation and sleep deprivation in the development of age-associated cognitive dysfunctionМолекулярные механизмы нейровоспаления и депривации сна при развитии возраст- ассоциированной когнитивной дисфункцииhttps://orcid.org/0000-0002-3797-172XNazarovaKristina E.НазароваКристина Евгеньевна
Russian Federation

student of Professor V.F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University

студентка Красноярского государственного медицинского университета им. профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России

krisnaz@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7406-7900KostrominaRegina A.КостроминаРегина Андреевна
Russian Federation

student of Professor V.F. Voino–Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University

студентка Красноярского государственного медицинского университета им. профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России

regina.kostromina@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0033-3804MalinovskayaNataliya A.МалиновскаяНаталия Александровна
Russian Federation

head of the Department of Biochemistry, Medical, Pharmaceutical & Toxicological Chemistry Professor V.F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University, doctor of Medical Sciences

заведующий кафедрой биологической химии с курсами медицинской, фармацевтической и токсикологической химии Красноярского государственного медицинского университета им. профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России, доктор медицинских наук

malinovskaya-na@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9718-1260KhilazhevaElena D.ХилажеваЕлена Дмитриевна
Russian Federation

senior lecturer of the Department of Biochemistry, Medical, Pharmaceutical & Toxicological Chemistry Professor V.F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University

старший преподаватель кафедры биологической химии с курсами медицинской, фармацевтической и токсикологической химии Красноярского государственного медицинского университета им. профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России

elena.hilazheva@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5742-8356KomlevaYulia K.КомлеваЮлия Константиновна
Russian Federation

professor of the Department of Biochemistry, Medical, Pharmaceutical & Toxicological Chemistry Professor V.F. Voino–Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University, doctor of Medical Sciences, assistant professor

профессор кафедры биологической химии с курсами медицинской, фармацевтической и токсикологической химии Красноярского государственного медицинского университета им. профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России, доктор медицинских наук, доцент

yuliakomleva@mail.ruProfessor V.F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University, Departament of Biochemistry, Medical, Pharmaceutical & Toxicological ChemistryФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра «Биологической химии с курсами медицинской, фармацевтической и токсикологической химии»2508202321312211008202310082023Copyright ©; 2023, Russkiy Vrach Publishing HouseCopyright ©; 2023, ИД "Русский врач"2023Russkiy Vrach Publishing HouseИД "Русский врач"https://journals.eco-vector.com/1728-2918/article/view/568205

Introduction. Proinflammatory cytokines produced in elevated concentrations in the elderly significantly impair neurogenesis in the dentate gyrus of the hippocampus, long-term potentiality, alter neuronal morphology and function, and increase apoptosis. This leads to impaired episodic memory, executive function, and spatial learning, as well as neurodegeneration. Half of the elderly suffer from sleep disorders. Insomnia causes activation of microglia and increases 24-hour expression of proinflammatory cytokines, which enhances pre-existing inflammation, which in turn exacerbates insomnia.

Objective: to systematize scientific data on the role of sleep disorders in the development of neuroinflammation in the elderly, other causes and consequences of this condition, as well as on methods of insomnia correction in the elderly.

Material and methods: an analysis of the main foreign and domestic sources from PubMed/Medline, elibrary.ru databases was performed.

Conclusion. Aging is associated with the inevitable accumulation of cellular damage and depletion of endogenous mechanisms to eliminate DAMPs. Their excessive amount excessively activates NLRP3 inflammasome expressing proinflammatory cytokines. Chronic sleep deprivation in aging occurs because of disturbances in the interaction between sleep homeostatic mechanisms and circadian clock parameters, resulting in increased levels of proinflammatory cytokines. Increased levels of neuroinflammation impair the survival and proliferation of new neurons and their proper integration into pre-existing hippocampal neural networks encoding spatial information. Increased apoptosis, impaired gliogenesis, dendritic atrophy, and loss of synapses also contribute to the decreased size of the hippocampus in sleep disorders.

The use of behavioral strategies to improve sleep quality in the elderly (sleep hygiene, moderate exercise, and social activity) has been discussed to correct the negative effects of chronic neuroinflammation.

Введение. Провоспалительные цитокины, образующиеся у пожилых лиц в повышенных концентрациях, значительно нарушают нейрогенез в зубчатой извилине гиппокампа, долговременную потенциацию, изменяют морфологию и функцию нейронов, усиливают апоптоз. Это приводит к ухудшению эпизодической памяти, исполнительных функций и пространственного обучения, а также к нейродегенерации. Половина пожилых людей страдает от нарушений сна. Бессонница вызывает активацию микроглии и увеличивает круглосуточную экспрессию провоспалительных цитокинов, что усиливает уже существующее воспаление, которое, в свою очередь, усугубляет бессонницу.

Цель. Систематизация научных данных о роли нарушений сна в развитии нейровоспаления у пожилых, других причинах и последствиях этого состояния, а также о методах коррекции бессонницы в пожилом возрасте.

Материал и методы. Проведен анализ основных зарубежных и отечественных источников по базам данных PubMed/Medline, e-Library.ru.

Заключение. Старение связано с неизбежным накоплением клеточных повреждений и истощением эндогенных механизмов для устранения DAMPs. Их избыточное количество чрезмерно активирует NLRP3 инфламмасому, экспрессирующую провоспалительные цитокины. Хроническая депривация сна при старении возникает из-за нарушений во взаимодействии гомеостатических механизмов сна с параметрами циркадных часов, что приводит к повышению уровня провоспалительных цитокинов. Повышенный уровень нейровоспаления нарушает выживаемость и пролиферацию новых нейронов, их правильную интеграцию в ранее существовавшие нейронные сети гиппокампа, кодирующие пространственную информацию. Также уменьшению размера гиппокампа при нарушениях сна способствует усиленный апоптоз, нарушения глиогенеза, дендритная атрофия и потеря синапсов.

Снижение уровня нейрогенеза гиппокампа коррелирует с развитием дефицита памяти и обучения, при этом сильнее страдают более сложные функции – разделение шаблонов и когнитивная гибкость.

Для коррекции негативных последствий хронического нейровоспаления обсуждается использование поведенческих стратегий для улучшения качества сна у пожилых (соблюдение гигиены сна, умеренные физические нагрузки и социальная активность).

inflammagingagingsleep disordersNLRP3-inflammasomeproinflammatory cytokinesneurogenesisнейровоспалениестарениенарушения сна при старенииNLRP3-инфламмасомапровоспалительные цитокинынейрогенезThe work was supported by the grant of the President of the Russian Federation for state support of young Russian scientists - doctors of sciences MD-2368.2022.3Работа выполнена при поддержке гранта Президента Российской Федерации для государственной поддержки молодых российских ученых – докторов наук МД-2368.2022.3Rudnicka E., Napierała P., Podfigurna A., Męczekalski B., Smolarczyk R., Grymowicz M. The World Health Organization (WHO) approach to healthy ageing. Maturitas. 2020; 139: 6–11. DOI: https://doi.org/10.1016/j.maturitas.2020.05.018Komleva Y., Chernykh A., Lopatina O., Gorina Y., Lokteva I., Salmina A., Gollasch M. Inflamm-Aging and Brain Insulin Resistance: New Insights and Role of Life-style Strategies on Cognitive and Social Determinants in Aging and Neurodegeneration. Front Neurosci. 2020; 14: 618395. DOI: https://doi.org/10.3389/fnins.2020.618395Harada C.N., Natelson Love M.C., Triebel K.L. Normal Cognitive Aging. Clin Geriatr Med. 2013; 29 (4): 737–52. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cger.2013.07.002Simen A.A., Bordner K.A., Martin M.P., Moy L.A., Barry L.C. Cognitive Dysfunction with Aging and the Role of Inflammation. Ther Adv Chronic Dis. 2011; 2 (3): 175–95. DOI: https://doi.org/10.1177/2040622311399145Reid K.J., Baron K.G., Lu B., Naylor E., Wolfe L., Zee P.C. Aerobic exercise improves self-reported sleep and quality of life in older adults with insomnia. Sleep Med. 2010; 11 (9): 934–40. DOI: https://doi.org/10.1016/j.sleep.2010.04.014Foley D.J., Monjan A.A., Brown S.L., Simonsick E.M., Wallace R.B., Blazer D.G. Sleep complaints among elderly persons: an epidemiologic study of three communities. Sleep. 1995; 18 (6): 425–32. DOI: https://doi.org/10.1093/sleep/18.6.425Ingiosi A.M., Opp M.R., Krueger J.M. Sleep and immune function: glial contributions and consequences of aging. Curr Opin Neurobiol. 2013; 23 (5): 806–11. DOI: https://doi.org/10.1016/j.conb.2013.02.003Choudhury M.E., Miyanishi K., Takeda H., Tanaka J. Microglia and the Aging Brain: Are Geriatric Microglia Linked to Poor Sleep Quality? Int J. Mol. Sci. 2021; 22 (15): 7824. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms22157824Hurtado-Alvarado G., Pavón L., Castillo-Garcia S.A., Hernández M.E., Dominguez-Salazar E., Velázquez-Moctezuma J., Gómez-González B. Sleep Loss as a Factor to Induce Cellular and Molecular Inflammatory Variations. Clin Dev Immunol. 2013; 2013: 801341. DOI: https://doi.org/10.1155/2013/801341Кувачева Н.В., Моргун А.В., Хилажева Е.Д., Малиновская Н.А., Горина Я.В., Пожиленкова Е.А., Фролова О.В., Труфанова Л.В., Мартынова Г.П., Салмина А.Б. Формирование инфламмасом: новые механизмы регуляции межклеточных взаимодействий и секреторной активности клеток. Сибирское Медицинское Обозрение. 2013; 5: 3–10. [Kuvacheva N.V., Morgun A.V., Hilazheva E.D., Malinovskaja N.A., Gorina Ja.V., Pozhilenkova E.A., Frolova O.V., Trufanova L.V., Martynova G.P., Salmina A.B. Inflammasomes forming: new mechanisms of intercellular interactions regulation and secretory activity of the cells. Sibirskoe Medicinskoe Obozrenie. 2013; 5: 3–10 (in Russian)]Kelley N., Jeltema D., Duan Y., He Y. The NLRP3 Inflammasome: An Overview of Mechanisms of Activation and Regulation. Int J. Mol. Sci. 2019; 20 (13): 3328. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms20133328Zielinski M.R, Gibbons A.J. Neuroinflammation, Sleep, and Circadian Rhythms. Front Cell Infect Microbiol. 2022; 12: 853096. DOI: https://doi.org/10.3389/fcimb.2022.853096Guo H., Callaway J.B., Ting J.P. Inflammasomes: Mechanism of Action, Role in Disease, and Therapeutics. Nat Med. 2015; 21 (7): 677–87. DOI: https://doi.org/10.1038/nm.3893Ransohoff R.M, Brown M.A. Innate immunity in the central nervous system. J Clin Invest. 2012; 122 (4): 1164–71. DOI: https://doi.org/10.1172/JCI58644Goldberg E.L., Dixit V.D. Drivers of age-related inflammation and strategies for healthspan extension. Immunol Rev. 2015; 265 (1): 63–74. DOI: https://doi.org/10.1111/imr.12295Deleidi M., Jäggle M., Rubino G. Immune aging, dysmetabolism, and inflammation in neurological diseases. Front Neurosci. 2015; 9: 172. DOI: https://doi.org/10.3389/fnins.2015.00172Di Benedetto S., Müller L., Wenger E., Düzel S., Pawelec G. Contribution of neuroinflammation and immunity to brain aging and the mitigating effects of physical and cognitive interventions. Neurosci Biobehav Rev. 2017; 75: 114–28. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2017.01.044Игрункова А.В., Валиева Я.М., Калиниченко А.М., Курков А.В., Попова К.Ю., Шестаков Д.Ю., Заборова В.А. Клеточное старение: молекулярный и морфологический аспекты. Молекулярная медицина. 2022; 20 (4): 16–21. DOI: https://doi.org/10.29296/24999490-2022-04-03 [Igrunkova A.V., Valieva Ja.M., Kalinichenko A.M., Kurkov A.V., Popova K.Ju., Shestakov D.Ju., Zaborova V.A. Cellular senescence: molecular biology and morphology. Molekulyarnaya meditsina. 2022; 20 (4): 16–21 (in Russian). DOI: https://doi.org/10.29296/24999490-2022-04-03]Youm Y.H., Grant R.W., McCabe L.R., Albarado D.C., Nguyen K.Y., Ravussin A., Pistell P., Newman S., Carter R., Laque A., Münzberg H., Rosen C.J., Ingram D.K., Salbaum J.M., Dixit V.D. Canonical Nlrp3 inflammasome links systemic low-grade inflammation to functional decline in aging. Cell Metab. 2013; 18 (4): 519–32. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2013.09.010Brunt V.E., LaRocca T.J., Bazzoni A.E., Sapinsley Z.J., Miyamoto-Ditmon J., Gioscia-Ryan R.A., Neilson A.P., Link C.D., Seals D.R. The gut microbiome–derived metabolite trimethylamine N-oxide modulates neuroinflammation and cognitive function with aging. GeroScience. 2020; 43 (1): 377–94. DOI: https://doi.org/10.1007/s11357-020-00257-2Norden D.M., Muccigrosso M.M., Godbout J.P. Microglial priming and enhanced reactivity to secondary insult in aging, and traumatic CNS injury, and neurodegenerative disease. Neuropharmacology. 2015; 96 (Pt A): 29–41. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2014.10.028Imeri L., Opp M.R. How (and why) the immune system makes us sleep. Nat Rev Neurosci. 2009; 10 (3): 199–210. DOI: https://doi.org/10.1038/nrn2576Irwin M.R., Opp M.R. Sleep Health: Reciprocal Regulation of Sleep and Innate Immunity. Neuropsychopharmacology. 2017; 42 (1): 129–55. DOI: https://doi.org/10.1038/npp.2016.148Lee H.G., Won S.M., Gwag B.J., Lee Y.B. Microglial P2X7 receptor expression is accompanied by neuronal damage in the cerebral cortex of the APPswe/PS1dE9 mouse model of Alzheimer’s disease. Exp Mol. Med. 2011; 43 (1): 7–14. DOI: https://doi.org/10.3858/emm.2011.43.1.001Mander B.A., Winer J.R., Walker M.P. Sleep and Human Aging. Neuron. 2017; 94 (1): 19–36. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuron.2017.02.004Leise T.L., Harrington M.E., Molyneux P.C., Song I., Queenan H., Zimmerman E., Lall G.S., Biello S.M. Voluntary exercise can strengthen the circadian system in aged mice. Age (Dordr). 2013; 35 (6): 2137–52. DOI: https://doi.org/10.1007/s11357-012-9502-yKrueger J.M., Nguyen J.T., Dykstra-Aiello C.J., Taishi P. Local sleep. Sleep Med Rev. 2019; 43: 14–21. DOI: https://doi.org/10.1016/j.smrv.2018.10.001Fonken L.K., Kitt M.M., Gaudet A.D., Barrientos R.M., Watkins L.R., Maier S.F. Diminished circadian rhythms in hippocampal microglia may contribute to age-related neuroinflammatory sensitization. Neurobiol Aging. 2016; 47: 102–12. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2016.07.019Zamore Z., Veasey S.C. Neural consequences of chronic sleep disruption. Trends Neurosci. 2022; 45 (9): 678–91. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tins.2022.05.007Cardinali D.P., Brown G.M., Pandi-Perumal S.R. Melatonin’s Benefits and Risks as a Therapy for Sleep Disturbances in the Elderly: Current Insights. Nat Sci Sleep. 2022; 14: 1843–55. DOI: https://doi.org/10.2147/NSS.S380465Faraut B., Boudjeltia K.Z., Vanhamme L., Kerkhofs M. Immune, inflammatory and cardiovascular consequences of sleep restriction and recovery. Sleep Med Rev. 2012; 16 (2): 137–49. DOI: https://doi.org/10.1016/j.smrv.2011.05.001Jewett K.A., Krueger J.M. Humoral sleep regulation; interleukin-1 and tumor necrosis factor. Vitam Horm. 2012; 89: 241–57. DOI: https://doi.org/10.1016/B978-0-12-394623-2.00013-5Kapsimalis F., Basta M., Varouchakis G., Gourgoulianis K., Vgontzas A., Kryger M. Cytokines and pathological sleep. Sleep Med. 2008; 9 (6): 603–14. DOI: https://doi.org/10.1016/j.sleep.2007.08.019Friedman E.M., Hayney M.S., Love G.D., Urry H.L., Rosenkranz M.A., Davidson R.J., Singer B.H., Ryff C.D. Social relationships, sleep quality, and interleukin-6 in aging women. Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102 (51): 18757–62. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0509281102Zhu B., Dong Y., Xu Z., Gompf H.S., Ward S.A., Xue Z., Miao C., Zhang Y., Chamberlin N.L., Xie Z. Sleep disturbance induces neuroinflammation and impairment of learning and memory. Neurobiol Dis. 2012; 48 (3): 348–55. DOI: https://doi.org/10.1016/j.nbd.2012.06.022Rockstrom M., Chen L., Taishi P., Nguyen J.T., Gibbons C.M., Veasey S., Krueger J.M. Tumor Necrosis Factor Alpha in Sleep Regulation. Sleep Med Rev. 2018; 40: 69–78. DOI: https://doi.org/10.1016/j.smrv.2017.10.005Garofalo S., Picard K., Limatola C., Nadjar A., Pascual O., Tremblay MÈ. Role of Glia in the Regulation of Sleep in Health and Disease. Compr Physiol. 2020; 10 (2): 687–712. DOI: https://doi.org/10.1002/cphy.c190022Obal F., Krueger J.M. Biochemical regulation of non-rapid-eye-movement sleep. Front Biosci. 2003; 8: 520–50. DOI: https://doi.org/10.2741/1033Xia M., Li X., Yang L., Ren J., Sun G., Qi S., Verkhratsky A., Li B. The ameliorative effect of fluoxetine on neuroinflammation induced by sleep deprivation. J. Neurochem. 2017; 146: 63–75. DOI: https://doi.org/10.1111/jnc.14272Bellesi M., de Vivo L., Chini M., Gilli F., Tononi G., Cirelli C. Sleep Loss Promotes Astrocytic Phagocytosis and Microglial Activation in Mouse Cerebral Cortex. J. Neurosci. 2017; 37 (21): 5263–73. DOI: https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3981-16.2017Marshall L., Born J. Brain-immune interactions in sleep. Int Rev Neurobiol. 2002; 52: 93–131. DOI: https://doi.org/10.1016/s0074-7742(02)52007-9Mullington J.M., Simpson N.S., Meier-Ewert H.K., Haack M. Sleep Loss and Inflammation. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2010; 24 (5): 775–84. DOI: https://doi.org/10.1016/j.beem.2010.08.014Reutrakul S., Van Cauter E. Sleep influences on obesity, insulin resistance, and risk of type 2 diabetes. Metabolism. 2018; 84: 56–66. DOI: https://doi.org/10.1016/j.metabol.2018.02.010Drapeau E., Nora Abrous D. Stem Cell Review Series: Role of neurogenesis in age-related memory disorders. Aging Cell. 2008; 7 (4): 569–89. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1474-9726.2008.00369.xIsaev N.K., Stelmashook E.V., Genrikhs E.E. Neurogenesis and brain aging. Reviews in the Neurosciences. 2019; 30 (6): 573–80. DOI: https://doi.org/10.1515/revneuro-2018-0084Leeman D.S., Hebestreit K., Ruetz T., Webb A.E., McKay A., Pollina E.A., Dulken B.W., Zhao X., Yeo R.W., Ho T.T., Mahmoudi S., Devarajan K., Passegué E., Rando T.A., Frydman J., Brunet A. Lysosome activation clears aggregates and enhances quiescent neural stem cell activation during aging. Science. 2018; 359 (6381): 1277–83. DOI: https://doi.org/10.1126/science.aag3048Calabrese F., Rossetti A.C., Racagni G., Gass P., Riva M.A., Molteni R. Brain-derived neurotrophic factor: a bridge between inflammation and neuroplasticity. Front Cell Neurosci. 2014; 8: 430. DOI: https://doi.org/10.3389/fncel.2014.00430Gonçalves J.T., Schafer S.T., Gage F.H. Adult Neurogenesis in the Hippocampus: From Stem Cells to Behavior. Cell. 2016; 167 (4): 897–914. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2016.10.021Kreutzmann J.C., Havekes R., Abel T., Meerlo P. Sleep deprivation and hippocampal vulnerability: changes in neuronal plasticity, neurogenesis and cognitive function. Neuroscience. 2015; 309: 173–90. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2015.04.053Bah T.M., Goodman J., Iliff J.J. Sleep as a Therapeutic Target in the Aging Brain. Neurotherapeutics. 2019; 16 (3): 554–68. DOI: https://doi.org/10.1007/s13311-019-00769-6