Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine)Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine)Молекулярная медицина1728-29182499-9490Russkiy Vrach Publishing House56824610.29296/24999490-2023-03-07Original researchОригинальные исследованияResearch ArticleSystem matrix metalloproteinase/inhibitors in pathogenesis of infiltrative pulmonary tuberculosis, depending on the resistance of Mycobacterium tuberculosis strains for anti tuberculosis therapyСистема матриксные металлопротеиназы/ ингибиторы в патогенезе инфильтративного туберкулеза легких в зависимости от резистентности штаммов Mycobacterium tuberculosis к противотуберкулезной терапииhttps://orcid.org/0000-0002-9841-0061EsmedlyaevaDilyara S.ЭсмедляеваДиляра Салиевна
Russian Federation

candidate of Biological Sciences, senior researcher, St. Petersburg State Research Institute of Phthisiopulmonology of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

кандидат биологических наук, старший научный сотрудник ФГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии» Минздрава России

diljara-e@yandex.ruAlekseevaNina P.АлексееваНина Петровна
Russian Federation

candidate of Physical and Mathematical Sciences, senior researcher of Scientific Technical Information Departme

кандидат физико-математических наук, доцент кафедры статистического моделирования математико-механического факультета СПбГУ

ninaalexeyeva@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7810-880XDyakovaMarina E.ДьяковаМарина Евгеньевна
Russian Federation

doctor of Biological Sciences, senior researcher, St. Petersburg State Research Institute of Phthisiopulmonology of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

доктор биологических наук, старший научный сотрудник ФГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии» Минздрава России

marinadyakova@yandex.ruSt. Petersburg State Research Institute of Phthisiopulmonology of the Ministry of Healthcare of the Russian FederationФГБУ Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии Министерства здравоохранения Российской ФедерацииSt. Petersburg UniversityФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет»2508202321351571008202310082023Copyright ©; 2023, Russkiy Vrach Publishing HouseCopyright ©; 2023, ИД "Русский врач"2023Russkiy Vrach Publishing HouseИД "Русский врач"https://journals.eco-vector.com/1728-2918/article/view/568246

Introduction. The search for molecular markers of adverse treatment outcomes in individuals with pulmonary tuberculosis (PT) is relevant due to the worldwide increase in drug resistance of Mycobacterium tuberculosis (MBT) strains to anti-tuberculosis drugs (PTP). Matrix metalloproteinases (MMPs) and their tissue inhibitors (TIMPs) they are markers of destruction and remodeling.

The aim of the study. To study the features of the levels of the MMP in patients with infiltrative PT (IPT), depending on the MBT to PTP. To determine their significance as molecular markers of the effectiveness of therapy.

Methods. The concentrations MMP-1,-3,-8,-9 and TIMP-1 were measured using the ELISA method, kit «R&D Systems» (Minneapolis, MN, USA), the activity of α2-macroglobulin, neutrophils elastase (EL) – enzyme assays in the blood serum of 115 patients with ITL (58 drug – sensitive and 57 DR MBT). The effectiveness of the intensive phase of treatment was evaluated retrospectively. We used Statistica 10.0 (StatSoft, Inc.) and R.

Results. Regardless of the DR of MBT strains, patients with ITL have an imbalance in the MMP/inhibitors system towards proteinases. Regardless of the DR, the changes in circulating levels of MMP, TIMP-1 and EL were unidirectional with the otal volume of focuses and decay, as well as the number of neutrophils. Combinations from proteinase with results of chest X-rays methods of research at baseline levels in patients with ITL can be molecular prognostic markers of treatment outcomes.

Conclusion. The methods of multidimensional statistics showed that changes in the baseline levels of the MMPs and inhibitors in patients with ITL are not associated with the characterization of the resistance of MBT strains to the PTP, but are an objective criterion for the activity and prevalence of a specific process, and combinations from the MMP reflect the direction of its changes.

Введение. В связи с ростом во всем мире лекарственной устойчивости (ЛУ) штаммов Mycobacterium tuberculosis (МБТ) к противотуберкулезным препаратам (ПТП), актуален поиск молекулярных маркеров эффективности лечения. Матриксные металлопротеиназы (ММП) и их тканевые ингибиторы (ТИМП) являются маркерами деструкции и ремоделирования.

Цель исследования. Изучить особенности показателей системы ММП/ингибиторы у больных инфильтративным ТЛ (ИТЛ), в зависимости от ЛУ МБТ к ПТП и определить их значимость в качестве молекулярных маркеров эффективности терапии.

Методы. В сыворотке крови 115 больных ИТЛ (у 58 выявлялись лекарственная чувствительность (ЛЧ), у 57 – ЛУ штаммы МБТ к ПТП) определяли концентрации ММП: ММП-1,-3,-8,-9 и их тканевого ингибитора-1 (ТИМП-1) с использованием наборов R&D Systems (Minneapolis, MN, США), а активность α2-макроглобулина (α2-МГ), протеиназного ингибитора (ПИ) и нейтрофильной эластазы (ЭЛ) по торможению синтетических субстратов. Эффективность интенсивной фазы терапии оценивали ретроспективно. Применяли Statistica 10.0 (StatSoft, Inc.): ковариационный и факторный анализ; процедура классификации осуществлялась в R.

Результаты. У больных ИТЛ отмечалось нарушение баланса в системе ММП/ингибиторы в сторону протеиназ вне зависимости от ЛУ. Изменения ММП, ТИМП-1 и ЭЛ были однонаправлены с суммарным объемом фокусов и распада, а также числом нейтрофилов и СОЭ вне зависимости от ЛУ. Комбинации из протеиназ в сочетании с результатами лучевых методов исследования до начала терапии у больных ИТЛ могут быть молекулярными маркерами направленности репаративных изменений.

Заключение. Методами многомерной статистики показано, что изменения показателей системы ММП/ингибиторы у больных ИТЛ до начала терапии не связанны с характеристикой резистентности штаммов МБТ к ПТП, а являются объективным критерием активности и распространенности специфического процесса, а комбинации из ММП отражают направленность его изменений.

a pulmonary tuberculosismatrix metalloproteinasesmatrix metalloproteinase inhibitorsdrug-resistant tuberculosisbiomarkersтуберкулез легкихсистема матриксные металлопротеиназы/ингибиторырезистентность штаммов Mycobacterium tuberculosis к противотуберкулезной терапиимолекулярные маркерыGreenlee K., Werb Z., Kheradmand F. Matrix metalloproteinases in lung: multiple, multifarious, and multifaceted. Physiol. Rev. 2007; 87 (1): 69–98.Hrabec E., Strek M., Zieba M., Kwiatkowska S. Circulation level of matrix metalloproteinase-9 is correlated with disease severity in tuberculosis patients. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2002; 6 (8): 713–9.Elkington P., Ugarte-Gil C., Friedland J. Matrix metalloproteinases in tuberculosis. Eur Respir J. 2011; 38 (2): 456–64. DOI: 10.1183/09031936.00015411.Ong C., Elkington P., Brilha S., Ugarte-Gil C., Tome-Esteban M., Tezera L., Pabisiak P., Moores R., Sathyamoorthy T., Patel V., Gilman R., Porter J., Friedland J. Neutrophil-derived MMP-8 drives AMPK-dependent matrix destruction in human pulmonary tuberculosis. PLoS Pathog. 2015; 11 (5): 1–21. DOI: 10.1371/journal.ppat.1004917.Ugarte-Gil C., Elkington P., Gilman R., Coronel J., Tezera L., Bernabe-Ortiz A., Gotuzzo E., Friedland J., Moore D. Induced sputum MMP-1, -3 & -8 concentrations during treatment of tuberculosis. PloS One. 2013; 8 (4): e61333. DOI: e61333. 10.1371.Эсмедляева Д.С., Алексеева Н.П., Сапожникова Н.В., Дьякова М.Е., Перова Т.Л., Кирюхина Л.Д., Журавлев В.Ю. Система матриксные металлопротеиназы/ингибиторы при инфильтративном туберкулезе легких и ее роль в оценке интенсивной фазы лечения. Биомедицинская химия. 2016; 62 (5): 593–8. [Jesmedljaeva D.S., Alekseeva N.P., Sapozhnikova N.V., D’jakova M.E., Perova T.L., Kirjuhina L.D., Zhuravlev V.Ju. The system of matrix metalloproteinases/inhibitors in infiltrate pulmonary tuberculosis and its function for assessment of the intensive phase of treatment. Biomedicinskaja himija. 2016; 62 (5): 593–8 (in Russian)].Kumar N., Moideen K., Nancy A., Viswanathan V., Thiruvengadam K., Sivakumar S., Hissar S., Nair D., Banurekha V., Kornfeld H., Babu S. Association of Plasma Matrix Metalloproteinase and Tissue Inhibitors of Matrix Metalloproteinase Levels With Adverse Treatment Outcomes Among Patients With Pulmonary Tuberculosis. JAMA Network Open. 2020; 3 (12): e2027754. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2020.27754.Воронкова О.В., Уразова О.И., Новицкий В.В., Чурина Е.Г., Хасанова Р.Р., Наследникова И.О., Филинюк О.В., Серебрякова В.А., Колобовникова Ю.В., Никулина Е.Л., Пирогова Н.П., Березко И.В. Особенности иммунного дисбаланса при различных клинико-патогенетических вариантах остропрогрессирующего туберкулеза легких. Бюллетень сибирской медицины. 2010; 3: 42–50. [Voronkova O.V., Urazova O.I., Novickij V.V., Churina E.G., Hasanova R.R., Naslednikova I.O., Filinjuk O.V., Serebrjakova V.A., Kolobovnikova Ju.V., Nikulina E.L., Pirogova N.P., Berezko I.V. Features of the immune disbalance during various clinico-pathogenetic variants of acute progressive pulmonary tuberculosis. Bjulleten’ sibirskoj mediciny. 2010; 3: 42–50 (in Russian)]Мишин В.Ю. Химиотерапия туберкулеза легких. Пульмонология. 2008; 3: 5–14. DOI: 10.18093/0869-0189-2008-0-3-5-14. [Mishin V.Yu. Chemotherapy of pulmonary tuberculosis. Pul’monologija. 2008; 3: 5–14 (in Russian)]Гаврилов П.В., Баулин И.А., Лукина О.В. Стандартизованная интерпретация и контроль выявленных одиночных образований в легких по системе lung imaging reporting and data system (lung-rads™). Медицинский альянс. 2017; 3: 17–27 [Gavrilov P.V., Baulin I.A., Lukina O.V. Standardized interpretation and control of identified single lung nodule by the Lung Imaging Reporting and Data System (Lung-RADS™). Medicinskij al’jans. 2017; 3: 17–27 (in Russian)]Веремеенко К.Н., Голобородько О.П., Кизим А.И. Протеолиз в норме и при патологии. Киев: Здоровье, 1988; 319. [Veremeenko K.N., Goloborod’ko O.P., Kizim A.I. Proteolysis is normal and with pathology. Kiev: Zdorov’e, 1988; 319 (in Russian)].Visser L., Blout E. The use of P-Nitrophenil- N-Tertbutyloxylcarbonyl L-Alaninate as substate for elastase. Biochim. Biophys. Acta BBA-Enzymol. 1972; 268: 257–60. DOI: 10.1016/0005-2744(72)90223-9Алексеева Н.П., Горлова И.А., Бондаренко Б.Б. Возможности прогнозирования возникновения артериальной гипертензии на основе метода проективной классификации. Артериальная гипертензия. 2017; 23 (5): 472–80. DOI: 10.18705/1607-419X-2017-23-5-472-480. [Alekseeva N.P., Gorlova I.A., Bondarenko B.B. Forecasting hypertension risk based on the method of projective classification. Arterial’naja gipertenzija. 2017; 23 (5): 472–80 (in Russian)].Walker N., Karim F., Moosa M., Moodley S., Mazibuko M., Khan K., Sterling T., van der Heijden Y., Grant A., Elkington P., Pym A., Leslie A. Elevated plasma matrix metalloproteinase -8 associates with sputum culture positivity in pulmonary tuberculosis. J Infect Dis. 2022; 226(5): 928-932. DOI: 10.1093/infdis/jiac160.Muefong C., Owolabi O., Donkor S., Charalambous S., Mendy J., Sey I., Bakuli A., Rachow A., Geldmacher C., Sutherland J. Major neutrophil-derived soluble mediators associate with baseline lung pathology and post-treatment recovery in tuberculosis patients. Front Immunol. 2021; 23 (12): 740933. DOI: 10.3389/fimmu.2021.740933.