Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine)Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine)Молекулярная медицина1728-29182499-9490Russkiy Vrach Publishing House56824810.29296/24999490-2023-03-08Original researchОригинальные исследованияResearch ArticleVDAC1-dependent mitochondrial effects of compounds containing the 4-hydroxy-3,5-di-tretbutyl phenyl substituent in experimental focal cerebral ischaemiaVDAC1-зависимые митохондриальные эффекты соединений, содержащих 4-гидрокси-3,5-ди-третбутил – фенильный заместитель в условиях экспериментальной фокальной ишемии головного мозгаhttps://orcid.org/0000-0002-5595-8182PozdnyakovDmitry I.ПоздняковДмитрий Игоревич
Russian Federation

associate professor of the Department of Pharmacology with a course in clinical pharmacology, Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute – branch of the Volgograd State Medical University, candidate of Pharmaceutical Sciences

доцент кафедры фармакологии с курсом клинической фармакологии, Пятигорский медико-фармацевтический институт – филиал ФГБОУ ВО ВолГМУ, кандидат фармацевтических наук

Pozdniackow.dmitry@yandex.ruPyatigorsk Medical and Pharmaceutical InstituteПятигорский медико-фармацевтический институт – филиал ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет»2508202321358641008202310082023Copyright ©; 2023, Russkiy Vrach Publishing HouseCopyright ©; 2023, ИД "Русский врач"2023Russkiy Vrach Publishing HouseИД "Русский врач"https://journals.eco-vector.com/1728-2918/article/view/568248

Introduction. Ischemic stroke is one of the most common causes of mortality and primary disability. The treatment of ischemic stroke, especially its complications, includes neuroprotective agents among which correctors of mitochondrial dysfunction stand out.

Aim of the study. To evaluate VDAC1-dependent mitochondrial effects of compounds containing 4-hydroxy-3,5-di-tretbutyl phenyl substituent in experimental brain ischemia.

Material and methods. Brain ischemia was modeled in Wistar rats by irreversible thermocoagulation of middle cerebral artery. After ischemia modeling, the tested compounds (7 objects) and reference drug ethylmethylhydroxypyridine succinate were administered orally (once in day) for 72 hours. After that time, the changes in concentration of ATP, apoptosis-inducing factor, caspase-3, mitochondrial hydrogen peroxide and VDAC1 in brain tissue were assessed in animals.

Results. In a study, were shown that the administration of studied compounds in animals with focal ischemia increased the ATP concentration while decreasing the content of mitochondrial hydrogen peroxide and the activity of caspase-dependent and caspase-independent apoptosis reactions. There was also found a decrease of VDAC1 concentration in animals treated with the analyzed compounds, which correlated with the changes of ATP concentration (r=0,89714), apoptosis-inducing factor (r=0,92367) and mitochondrial hydrogen peroxide (r=0,87629).

Conclusion. It was concluded that mitochondrial effects of compounds containing 4-hydroxy-3,5-ditrebutyl phenyl which manifested as decreased generation of mitochondrial reactive oxygen species, decreased intensity of reactions of internal apoptosis pathway and increased ATP concentration, were connected with the effect of these compounds on VDAC1 channel activity.

Введение. Ишемический инсульт (ИИ) является одной из самых распространенных причин смерти и первичной инвалидности населения. В лечении ИИ, особенно его осложнений, находят место нейропротекторные средства, среди которых выделяются корректоры митохондриальной дисфункции.

Цель исследования. Оценить VDAC1-зависимые митохондриальные эффекты соединений, содержащих 4-гидрокси-3,5-ди-третбутил фенильный заместитель, в условиях экспериментальной ишемии головного мозга.

Материал и методы. Ишемию головного мозга моделировали у крыс линии Wistar путем необратимой термокоагуляции средней мозговой артерии. Изучаемые соединения (7 объектов) и референс-препарат этилметилгидроксипиридина сукцинат вводили после воспроизведения ишемии перорально, однократно в день, на протяжении 72 ч. По истечении указанного времени у животных оценивали изменение концентрации АТФ, апоптоз-индуцирующего фактора, каспазы-3, митохондриального пероксида водорода и VDAC1 в мозговой ткани.

Результаты. В ходе исследования показано, что применение изучаемых соединений у животных с фокальной ишемией способствовало повышению концентрации АТФ, при снижении содержания митохондриального пероксида водорода и активности реакций каспаза-зависимого и каспаза-независимого апоптоза. Также было установлено снижение концентрации VDAC1 у животных, получавших анализируемые соединения, которое коррелировало с изменением концентрации АТФ (r=0,89714), апоптоз-индуцирующего фактора (r=0,92367) и митохондриального пероксида водорода (r=0,87629).

Заключение. На основании полученных данных можно предположить, что митохондриальные эффекты соединений, содержащих в структуре 4-гидрокси-3,5-дитретбутил фенил, которые проявляются в виде уменьшения генерации митохондриальных активных форм кислорода, снижении интенсивности реакций внутреннего пути апоптоза и повышении концентрации АТФ, связаны с влиянием данных соединений на активность каналов VDAC1.

ischemic strokeneuroprotectionmitochondrial dysfunctionVDAC1инсультнейропротекциямитохондриальная дисфункцийVDAC1Mendelson S.J., Prabhakaran S. Diagnosis and Management of Transient Ischemic Attack and Acute Ischemic Stroke: A Review. JAMA. 2021; 325 (11): 1088–98. https://doi.org/10.1001/jama.2020.26867Jolugbo P., Ariëns R.AS. Thrombus Composition and Efficacy of Thrombolysis and Thrombectomy in Acute Ischemic Stroke. Stroke. 2021; 52 (3): 1131–42. https://doi.org/ 10.1161/STROKEAHA.120.032810.Chamorro Á., Dirnagl U., Urra X., Planas A.M. Neuroprotection in acute stroke: targeting excitotoxicity, oxidative and nitrosative stress, and inflammation. Lancet Neurol. 2016; 15 (8): 869–81. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(16)00114-9Hosseini L., Karimipour M., Seyedaghamiri F. Intranasal administration of mitochondria alleviated cognitive impairments and mitochondrial dysfunction in the photothrombotic model of mPFC stroke in mice. J. Stroke Cerebrovasc Dis. 2022; 31 (12): 106801. https://doi.org/10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2022.106801Katz A., Brosnahan S.B., Papadopoulos J., Parnia S., Lam J.Q. Pharmacologic neuroprotection in ischemic brain injury after cardiac arrest. Ann N Y Acad Sci. 2022; 1507 (1): 49–59. https://doi.org/10.1111/nyas.14613Fields M., Marcuzzi A., Gonelli A., Celeghini C., Maximova N., Rimondi E. Mitochondria-Targeted Antioxidants, an Innovative Class of Antioxidant Compounds for Neurodegenerative Diseases: Perspectives and Limitations. Int J. Mol. Sci. 2023; 24 (4): 3739. https://doi.org/10.3390/ijms24043739Поздняков Д. И., Зацепина Е. Е., Арльт А. В. Влияние соединений, содержащих 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенильную группировку, на активность митохондриальных ферментов и содержание тау-белка в гиппокампе крыс на экспериментальной модели болезни Альцгеймера. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2022; 85 (6): 9–13. https://doi.org/10.30906/0869-2092-2022-85-6-9-13. [Pozdnyakov D.I., Zatsepina E. E., Arlt A.V. Effect of compounds containing 4-hydroxy-3,5-di-tert-butylphenyl group on mitochondrial enzyme activity and tau-protein content in rat hippocampus in experimental model of Alzheimer’s disease. Experimental and Clinical Pharmacology. 2022; 85 (6): 9–13. https://doi.org/10.30906/0869-2092-2022-85-6-9-13. (in Russian)]Gasanoff E.S., Yaguzhinsky L.S., Garab G. Cardiolipin, Non-Bilayer Structures and Mitochondrial Bioenergetics: Relevance to Cardiovascular Disease. Cells. 2021; 10 (7): 1721. https://doi.org/10.3390/cells10071721.Kulkarni C.A., Fink B.D., Gibbs B.E., Chheda P.R., Wu M., Sivitz W.I., Kerns R.J. A Novel Triphenylphosphonium Carrier to Target Mitochondria without Uncoupling Oxidative Phosphorylation. J. Med. Chem. 2021; 64 (1): 662–76. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.0c01671.Mannella C.A. VDAC-A Primal Perspective. Int. J. Mol. Sci. 2021; 22 (4): 1685. https://doi.org/10.3390/ijms22041685Karachitos A., Grabiński W., Baranek M., Kmita H. Redox-Sensitive VDAC: A Possible Function as an Environmental Stress Sensor Revealed by Bioinformatic Analysis. Front Physiol. 2021; 12: 750627. https://doi.org/10.3389/fphys.2021.750627.Tamura A., Graham D.I., McCulloch J., Teasdale G.M. Focal cerebral ischaemia in the rat: 1. Description of technique and early neuropathological consequences following middle cerebral artery occlusion. J. Cereb Blood Flow Metab. 1981; 1 (1): 53–60.Audi S.H., Friedly N., Dash R.K., Beyer A.M., Clough A.V., Jacobs E.R. Detection of hydrogen peroxide production in the isolated rat lung using Amplex red. Free Radic Res. 2018;52(9):1052-1062. https://doi.org/10.1080/10715762.2018.1511051Kaur M.M., Sharma D.S. Mitochondrial repair as potential pharmacological target in cerebral ischemia. Mitochondrion. 2022; 63: 23–31. https://doi.org/10.1016/j.mito.2022.01.001.Perez-Pinzon M.A., Stetler R.A., Fiskum G. Novel mitochondrial targets for neuroprotection. J Cereb Blood Flow Metab. 2012; 32 (7): 1362–76. https://doi.org/10.1038/jcbfm.2012.32.Gueven N., Nadikudi M., Daniel A., Chhetri J. Targeting mitochondrial function to treat optic neuropathy. Mitochondrion. 2017; 36: 7–14. https://doi.org/10.1016/j.mito.2016.07.013.Rosencrans W.M., Rajendran M., Bezrukov S.M., Rostovtseva T.K. VDAC regulation of mitochondrial calcium flux: From channel biophysics to disease. Cell Calcium. 2021; 94: 102356. https://doi.org/10.1016/j.ceca.2021.102356.Rovini A., Gurnev P.A., Beilina A., Queralt-Martin M., Rosencrans W., Cookson M.R., Bezrukov S.M., Rostovtseva T.K. Molecular mechanism of olesoxime-mediated neuroprotection through targeting α-synuclein interaction with mitochondrial VDAC. Cell. Mol. Life Sci. 2020; 77 (18): 3611–26. https://doi.org/10.1007/s00018-019-03386-w.Sasaki K., Donthamsetty R., Heldak M., Cho Y.E., Scott B.T., Makino A. VDAC: old protein with new roles in diabetes. Am. J. Physiol Cell. Physiol. 2012; 303 (10): 1055–60. https://doi.org/10.1152/ajpcell.00087.2012.Hoppe J., Schäfer R., Hoppe V., Sachinidis A. ATP and adenosine prevent via different pathways the activation of caspases in apoptotic AKR-2B fibroblasts. Cell Death Differ. 1999; 6 (6): 546–56. https://doi.org/ 10.1038/sj.cdd.4400518