Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine)Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine)Молекулярная медицина1728-29182499-9490Russkiy Vrach Publishing House63367110.29296/24999490-2024-03-09ReviewsОбзорыReview ArticleThe role of the AKT1 gene in the Pathogenesis of type 2 diabetes mellitus and its complicationsРоль гена AKT1 при развитии сахарного диабета типа 2 и его осложненийhttps://orcid.org/0000-0003-2071-0969KochetovaOlga V.КочетоваОльга Владимировна
Russian Federation

Senior Researcher of Institute of Biochemistry and Genetics, PhD

старший научный сотрудник Института биохимии и генетики – обособленного структурного подразделения Федерального государственного бюджетного научного учреждения

Olga_mk78@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8745-9989ShangareevaZiliya A.ШангарееваЗилия Асгатовна
Russian Federation

Associate Professor at the Faculty of pediatrics with courses in pediatrics, neonatology and a simulation center, PhD

доцент кафедры факультетской педиатрии с курсами педиатрии, неонатологии и симуляционным центром, кандидат медицинских наук

shangareeva2001@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1590-6433AvsaleydinivaDiana S.АвзалетдиноваДиана Шамилевна
Russian Federation

Associate Professor at the Department of Endocrinology, PhD

доцент кафедры эндокринологии, кандидат медицинских наук

ecolab_203@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8900-2480ViktorovaTatiana V.ВиктороваТатьяна Викторовна
Russian Federation

Head of the Department of Biology, PhD

профессор, заведующий кафедры биология, доктор медицинских наук, профессор

t_vict@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1695-51731200-2906KorytinaGulnas F.КорытинаГульназ Фаритовна
Russian Federation

Expert scientific worker of Institute of Biochemistry and Genetics, Doctor of biological sciences

главный научный сотрудник Института биохимии и генетики – обособленного структурного подразделения Федерального государственного бюджетного научного учреждения, доктор биологических наук

guly_kory@mail.ruInstitute of Biochemistry and Genetics – a structural subdivision of the Federal State Budgetary Scientific Institution of the Ufa Federal Research Center of the Russian Academy of SciencesИнститут биохимии и генетики – обособленное структурное подразделение Федерального государственного бюджетного научного учреждения Уфимского федерального исследовательского центра Российской академии наукBashkir State Medical UniversityБашкирский государственный медицинский университет2406202422357642306202423062024Copyright ©; 2024, Russkiy Vrach Publishing HouseCopyright ©; 2024, ИД "Русский врач"2024Russkiy Vrach Publishing HouseИД "Русский врач"https://journals.eco-vector.com/1728-2918/article/view/633671

Introduction. Type 2 diabetes (T2D) is a chronic metabolic disorder. The number of diabetic people is increasing. AKT1 is a protein kinase and a participant in the PI3K/AKT/mTOR signaling pathway. The aim of the study was to analyze the association of polymorphic variants rs3803300 and rs2494732 of the AKT1 gene with the risk of developing type 2 diabetes and its complications.

Methods. PCR-RFLP analysis was used to study polymorphic variants of two polymorphic loci of the AKT1 gene. DNA samples of 533 patients with T2D and 397 individuals of the control group were used in the work.

Results. The association of the rs3803300 locus of the AKT1 gene with the risk of developing T2D, the effect allele T (р=0.02), and the risk genotypes of CT-CC of the rs2494732 locus of the AKT1 gene (р=0.042) were revealed. It was shown that carriers of the CT-CC genotypes of the rs2494732 locus of the AKT1 gene had an increased weight (р=0.026). An association of the rs3803300 locus of the AKT1 gene with the risk of developing diabetic retinopathy (р=0.021), polyneuropathy (р=0.0084), coronary heart disease (р=0.032) and diabetic encephalopathy (р=0.0064) was found. The rs2494732 locus of the AKT1 gene is associated with the development of diabetic nephropathy (р=0.024).

Conclusion. The data obtained indicate the prospects of analyzing the PI3K/AKT/mTOR signaling pathway genes for the search for personalized predictors of T2D and its complications.

Введение. Сахарный диабет типа 2 (СД2) является прогрессирующим заболеванием, охватывающим все большее число людей. АКТ1 протеинкиназа – участник PI3K/AKT/mTOR сигнального пути.

Цель исследования явился анаид ассоциации полиморфных вариантов rs3803300 и rs2494732 гена AKT1 с риском развития СД2 и его осложнениями.

Методы. Методом ПЦР-ПДРФ анализа проведено изучение полиморфных вариантов двух полиморфных локусов гена АКТ1. В работе были использованы образцы ДНК 533 пациентов с СД2 и 397 индивидуумов контрольной группы.

Результаты. Была выявлена ассоциация локуса rs3803300 гена АКТ1 с риском развития СД2, аллель эффекта Т (р=0,02) и генотипы риска СТ-СС локуса rs2494732 гена AKT1 (р=0,042). Показано, что носители генотипов СТ-СС локуса rs2494732 гена AKT1 имели повышенную массу (р=0,026). Выявлена ассоциация локуса rs3803300 гена AKT1 с риском развития диабетической ретинопатии (р=0,021), полинейропатии (р=0,0084), ИБС (р=0,032) и диабетической энцефалопатии (р=0,0064). Локус rs2494732 гена AKT1 ассоциирован с развитием диабетической нефропатии (р=0,024).

Заключение. Полученные данные указывают на перспективность анализа генов PI3K/AKT/mTOR сигнального пути для поиска персонифицированных предикторов СД2 и его осложнений.

type 2 diabetes mellitusAKT1PI3K/AKT/mTOR signaling pathwayсахарный диабет типа 2АКТ1PI3K/AKT/mTOR сигнальный путьRussian Science Foundation No. 22-25-00010Российский научный фонд №22-25-00010King D., Yeomanson D., Bryant H.E. PI3King the lock: targeting the PI3K/Akt/mTOR pathway as a novel therapeutic strategy in neuroblastoma. J. Pediatr Hematol Oncol. 2015; 37 (4): 245–51. DOI: 10.1097/MPH.0000000000000329Eshaghi F.S., Ghazizadeh H., Kazami-Nooreini S., Timar A., Esmaeily H., Mehramiz M., Avan A., Ghayour-Mobarhan M. Association of a genetic variant in AKT1 gene with features of the metabolic syndrome. Genes Dis. 2019; 6 (3): 290–5. DOI: 10.1016/j.gendis.2019.03.002Zhang M., Yang J., Zhao X., Zhao Y., Zhu S. Network pharmacology and molecular docking study on the active ingredients of qidengmingmu capsule for the treatment of diabetic retinopathy. Sci Rep. 2021; 11 (1): 7382. DOI: 10.1038/s41598-021-86914-8Busaidy N.L., Farooki A., Dowlati A., Perentesis J.P., Dancey J.E., Doyle L.A., Brell J.M., Siu L.L. Management of metabolic effects associated with anticancer agents targeting the PI3K-Akt-mTOR pathway. J. Clin. Oncol. 2012; 30 (23): 2919–28. DOI: 10.1200/JCO.2011.39.7356Piao Y., Li Y., Xu Q., Liu J.W., Xing C.Z., Xie X.D., Yuan Y. Association of MTOR and AKT Gene Polymorphisms with Susceptibility and Survival of Gastric Cancer. PLoS One. 2015; 10 (8): e0136447. DOI: 10.1371/journal.pone.0136447Zhang X., Chen X., Zhai Y., Cui Y., Cao P., Zhang H., Wu Z., Li P., Yu L., Xia X., He F., Zhou G. Combined effects of genetic variants of the PTEN, AKT1, MDM2 and p53 genes on the risk of nasopharyngeal carcinoma. PLoS One. 2014; 14; 9 (3): e92135. DOI: 10.1371/journal.pone.0092135Saravani M., Shahraki-Ghadimi H., Maruei-Milan R., Mehrabani M., Mirzamohammadi S., Nematollahi M.H. Effects of the mTOR and AKT genes polymorphisms on systemic lupus erythematosus risk. Mol Biol Rep. 2020; 47 (5): 3551–6. DOI: 10.1007/s11033-020-05446-yKochetova O.V., Avzaletdinova D.S., Korytina G.F., Morugova T.V., Mustafina O.E. The association between eating behavior and polymorphisms in GRIN2B, GRIK3, GRIA1 and GRIN1 genes in people with type 2 diabetes mellitus. Mol Biol Rep. 2020; 47 (3): 2035–46. DOI: 10.1007/s11033-020-05304-xBoyle A.P., Hong E.L., Hariharan M, Cheng Y, Schaub MA, Kasowski M, Karczewski KJ, Park J, Hitz BC, Weng S, Cherry JM, Snyder M. Annotation of functional variation in personal genomes using RegulomeDB. Genome Res. 2012; 22 (9): 1790–7. DOI: 10.1101/gr.137323.112Carithers L.J., Ardlie K., Barcus M., Branton P.A., Britton A., Buia S.A., Compton C.C., DeLuca D.S., Peter-Demchok J., Gelfand E.T., Guan P., Korzeniewski G.E., Lockhart N.C., Rabiner C.A., Rao A.K., Robinson K.L., Roche N.V., Sawyer S.J., Segrè A.V., Shive C.E., Smith A.M., Sobin L.H., Undale A.H., Valentino K.M., Vaught J., Young T.R., Moore H.M. GTEx Consortium. A Novel Approach to High-Quality Postmortem Tissue Procurement: The GTEx Project. Biopreserv Biobank. 2015; 13 (5): 311–9. DOI: 10.1089/bio.2015.0032Gene Ontology Consortium; Aleksander S.A., Balhoff J., Carbon S., Cherry J.M., Drabkin H.J., Ebert D., Feuermann M., Gaudet P., Harris N.L., Hill D.P., Lee R., Mi H., Moxon S., Mungall C.J., Muruganugan A., Mushayahama T., Sternberg P.W., Thomas P.D., Van Auken K., Ramsey J., Siegele D.A., Chisholm R.L., Fey P., Aspromonte M.C., Nugnes M.V., Quaglia F., Tosatto S., Giglio M., Nadendla S., Antonazzo G., Attrill H., Dos Santos G., Marygold S., Strelets V., Tabone C.J., Thurmond J., Zhou P., Ahmed S.H., Asanitthong P., Luna Buitrago D., Erdol M.N., Gage M.C., Ali Kadhum M., Li K.Y.C., Long M., Michalak A., Pesala A., Pritazahra A., Saverimuttu S.C.C., Su R., Thurlow K.E., Lovering R.C., Logie C., Oliferenko S., Blake J., Christie K., Corbani L., Dolan M.E., Drabkin H.J., Hill D.P., Ni L., Sitnikov D., Smith C., Cuzick A., Seager J., Cooper L., Elser J., Jaiswal P., Gupta P., Jaiswal P., Naithani S., Lera-Ramirez M., Rutherford K., Wood V., De Pons J.L., Dwinell M.R., Hayman G.T., Kaldunski M.L., Kwitek A.E., Laulederkind S.J.F., Tutaj M.A., Vedi M., Wang S.J., D’Eustachio P., Aimo L., Axelsen K., Bridge A., Hyka-Nouspikel N., Morgat A., Aleksander S.A., Cherry J.M., Engel S.R., Karra K., Miyasato S.R., Nash R.S., Skrzypek M.S., Weng S., Wong E.D., Bakker E., Berardini T.Z., Reiser L., Auchincloss A., Axelsen K., Argoud-Puy G., Blatter M.C., Boutet E., Breuza L., Bridge A., Casals-Casas C., Coudert E., Estreicher A., Livia Famiglietti M., Feuermann M., Gos A., Gruaz-Gumowski N., Hulo C., Hyka-Nouspikel N., Jungo F., Le Mercier P., Lieberherr D., Masson P., Morgat A., Pedruzzi I., Pourcel L., Poux S., Rivoire C., Sundaram S., Bateman A., Bowler-Barnett E., Bye-A-Jee H., Denny P., Ignatchenko A., Ishtiaq R., Lock A., Lussi Y., Magrane M., Martin M.J., Orchard S., Raposo P., Speretta E., Tyagi N., Warner K., Zaru R., Diehl A.D., Lee R., Chan J., Diamantakis S., Raciti D., Zarowiecki M., Fisher M., James-Zorn C., Ponferrada V., Zorn A., Ramachandran S., Ruzicka L., Westerfield M. The Gene Ontology knowledgebase in 2023. Genetics. 2023; 224 (1): iyad031. DOI: 10.1093/genetics/iyad031Циркин В.И., Коротаева Ю.В. Участие протеинкиназ а, в, с и d в регуляции сократимости кардиомиоцитов (обзор. Сообщение II). Журнал медико-биологических исследований. 2015; 3: 55–65. [Cirkin V.I., Korotaeva J.V. Uchastie proteinkinaz a, v, s i d v reguljacii sokratimosti kardiomiocitov (obzor. Soobshhenie II). Zhurnal mediko-biologicheskih issledovanij. 2015; 3: 55–65 (in Russian)]Ao H., Liu B., Li H., Lu L. Egr1 mediates retinal vascular dysfunction in diabetes mellitus via promoting p53 transcription. J. Cell Mol. Med. 2019; 23 (5): 3345–56. DOI: 10.1111/jcmm.14225Karege F., Perroud N., Schürhoff F., Méary A., Marillier G., Burkhardt S., Ballmann E., Fernandez R., Jamain S., Leboyer M., La Harpe R., Malafosse A. Association of AKT1 gene variants and protein expression in both schizophrenia and bipolar disorder. Genes Brain Behav. 2010; 9 (5): 503–11. DOI: 10.1111/j.1601-183X.2010.00578.xHuang X., Liu G., Guo J., Su Z. The PI3K/AKT pathway in obesity and type 2 diabetes. Int. J. Biol. Sci. 2018; 14 (11): 1483–96. DOI: 10.7150/ijbs.27173Lee M.Y., Luciano A.K., Ackah E., Rodriguez-Vita J., Bancroft T.A., Eichmann A., Simons M., Kyriakides T.R., Morales-Ruiz M., Sessa W.C. Endothelial Akt1 mediates angiogenesis by phosphorylating multiple angiogenic substrates. Proc Natl Acad Sci USA. 2014; 111 (35): 12865–70. DOI: 10.1073/pnas.1408472111Zhang M., Yang J., Zhao X., Zhao Y., Zhu S. Network pharmacology and molecular docking study on the active ingredients of qidengmingmu capsule for the treatment of diabetic retinopathy. Sci Rep. 2021; 11 (1): 7382. DOI: 10.1038/s41598-021-86914-8Costanzo M.C., von Grotthuss M., Massung J., Jang D., Caulkins L., Koesterer R., Gilbert C., Welch R.P., Kudtarkar P., Hoang Q., Boughton A.P., Singh P., Sun Y., Duby M., Moriondo A., Nguyen T., Smadbeck P., Alexander B.R., Brandes M., Carmichael M., Dornbos P., Green T., Huellas-Bruskiewicz K.C., Ji Y., Kluge A., McMahon A.C., Mercader J.M., Ruebenacker O., Sengupta S., Spalding D., Taliun D. AMP-T2D Consortium. Smith P., Thomas M.K., Akolkar B., Brosnan M.J., Cherkas A., Chu A.Y., Fauman E.B., Fox C.S., Kamphaus T.N., Miller M.R., Nguyen L., Parsa A., Reilly D.F., Ruetten H., Wholley D., Zaghloul N.A., Abecasis G.R., Altshuler D., Keane T.M., McCarthy M.I., Gaulton K.J., Florez J.C., Boehnke M., Burtt N.P., Flannick J. The Type 2 Diabetes Knowledge Portal: An open access genetic resource dedicated to type 2 diabetes and related traits. Cell Metab. 2023; 35 (4): 695–710.e6. DOI: 10.1016/j.cmet.2023.03.001Sun Y., Gao C., Liu H., Liu X., Yue T. Exploring the mechanism by which aqueous Gynura divaricata inhibits diabetic foot based on network pharmacology, molecular docking and experimental verification. Mol. Med. 2023; 29 (1): 11. DOI: 10.1186/s10020-023-00605-w. PMID: 36670362Zhao J., Zeng Z. Combined effects of AKT serine/threonine kinase 1 polymorphisms and environment on congenital heart disease risk: A case-control study. Medicine (Baltimore). 2020; 99 (26): e20400. DOI: 10.1097/MD.0000000000020400Millischer V., Matheson G.J., Martinsson L., Römer Ek I., Schalling M., Lavebratt C., Backlund L. AKT1 and genetic vulnerability to bipolar disorder. Psychiatry Res. 2020; 284: 112677. DOI: 10.1016/j.psychres.2019.Maruei-Milan R., Saravani M., Heidari Z., Asadi-Tarani M., Salimi S. Effects of the MTOR and AKT1 genes polymorphisms on papillary thyroid cancer development. IUBMB Life. 2020; 72 (12): 2601–10. DOI: 10.1002/iub.238Li Y., Zhu L., Yao H., Zhang Y., Kong X., Chen L., Song Y., Mu A., Li X. Association of Inflammation-Related Gene Polymorphisms With Susceptibility and Radiotherapy Sensitivity in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma Patients in Northeast China. Front Oncol. 2021; 11: 651632. DOI: 10.3389/fonc.2021.651632