Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine)Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine)Молекулярная медицина1728-29182499-9490Russkiy Vrach Publishing House68896910.29296/24999490-2025-03-09Original researchОригинальные исследованияResearch ArticleFeatures of local synthesis of neurotrophic factors under the influence of fractal stimulation phototherapy in a model of retinal pigment epithelium atrophy on rabbitОсобенности локального синтеза нейротрофических факторов при воздействии фрактальной стимуляционной фототерапии в модели атрофии ретинального пигментного эпителия на кроликахhttps://orcid.org/0000-0001-8007-6643BalatskayaNatalia V.БалацкаяНаталья Владимировна
Russian Federation

Head of the Department of Immunology and Virology, Leading Researcher, Candidate of biological sciences

начальник отдела иммунологии и вирусологии, ведущий научный сотрудник, кандидат биологических наук

balnat07@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1858-2005FadeevDenis V.ФадеевДенис Владимирович
Russian Federation

Researcher, Scientific Experimental Center

научный сотрудник

denis.fadeev@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0161-5010ZuevaMarina V.ЗуеваМарина Владимировна
Russian Federation

Head of the Department of Clinical Physiology of Vision named after S.V. Kravkov, Professor, biological sciences. Dr.

начальник отдела клинической физиологии зрения им. С.В. Кравкова, доктор биологических наук, профессор

visionlab@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1038-2746NeroevaNataliya V.НероеваНаталия Владимировна
Russian Federation

ophthalmologist Department of Retina and Optic Nerve, Сandidate of biological sciences

начальник отдела патологии сетчатки и зрительного нерва, кандидат медицинских наук

secr@igb.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6424-8724BrilliantovaAngelina G.БриллиантоваАнгелина Грантовна
Russian Federation

postgraduate student Department of Retina and Optic Nerve

аспирант отдела патологии сетчатки и зрительного нерва

angelinabrilliantova@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-9305-6713TimofeevYuri S.ТимофеевЮрий Сергеевич
Russian Federation

Head of the Laboratory for the Study of Biochemical Risk Markers, Candidate of Medical Sciences

руководитель лаборатории изучения биохимических маркеров риска, кандидат медицинских наук

YTimofeev@gnicpm.ruFSBI "National Medical Research Center for Eye Diseases named after. Helmholtz" Ministry of Health of RussiaФГБУ «НМИЦ глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава РоссииFSBI "National Medical Research Center for Therapy and Preventive Medicine" of the Ministry of Health of the Russian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины» Министерства здравоохранения Российской Федерации2208202523368761108202511082025Copyright ©; 2025, Russkiy Vrach Publishing HouseCopyright ©; 2025, ИД "Русский врач"2025Russkiy Vrach Publishing HouseИД "Русский врач"https://journals.eco-vector.com/1728-2918/article/view/688969

Introduction. It is assumed that in degenerative diseases of the retina, photostimulation with fractal dynamics signals activates neuroplasticity, increasing the effectiveness of visual rehabilitation. Previously, we demonstrated the positive effect of fractal optic stimulation (FS) on the intraocular synthesis of neurotrophins in rabbits without ophthalmopathology and proved the safety of long-term courses of photostimulation for the retina.

Purpose of the study: to evaluate changes in the intraocular production of neurotrophic cytokines against the background of the use of low-intensity fractal optical therapy in the model of retinal pigment epithelium (RPE) atrophy in an in vivo experiment.

Material and methods. The study material was vitreous body (VH) samples of 38 (76 eyes) Soviet Chinchilla rabbits with a model of RPE atrophy.

Depending on the type of exposure used, animals with RPE atrophy were divided into groups: the main group – 18 animals (36 eyes – FS), the control group – 18 animals (36 eyes – exposure to light from an incandescent lamp). The comparison group consisted of 2 rabbits (4 eyes) with RPE atrophy without exposure. Photostimulation sessions were carried out daily. The duration of each FS session was 20 minutes. The duration of FS courses ranged from 7 to 90 days. The concentrations of BDNF, CNTF, IL-6, NGF, and PEDF were determined in the CT samples using enzyme immunoassay. The results were recorded using a Cytation 5 multifunctional photometer.

Results. PEDF, BDNF, and NGF were detected in 100% of the CT test samples from the main and control groups of animals. IL-6 was detected only in 1 case, and CNTF was not detected in the samples. For the first time, the dynamics of intraocular production of neurotrophic factors was determined under the influence of fractal photostimulation on a model of RPE atrophy. Under the influence of FS, the level of BDNF production statistically significantly increased in the eyes of animals with RPE atrophy and indicated the initiation of reparative mechanisms in the retina in response to RPE damage. With an increase in the duration of the course of light stimulation in the main and control groups, a gradual weakening of the intraocular BDNF synthesis was noted, more rapid in the control group. Of particular interest were the changes in intraocular PEDF production under the influence of FS courses of different durations: individual analysis demonstrated an increase in intraocular cytokine production in 16.7% of eyes after a 1-week course of therapy with a maximum level of 58.7 pg/ml, an increase in the number of therapy sessions led to a significant decrease in its concentration in the CT in 80% of cases.

Conclusion. The results of the study allow us to conclude that FS affects the production of neurotrophic factors in RPE atrophy in the experiment: the most noticeable effects were found in relation to PEDF and BDNF. Individual analysis of changes in local PEDF synthesis indicates the advisability of prescribing a 1-week FS course lasting 1 week in the treatment of macular pathology associated with impaired RPE function, photoreceptors (for example, in AMD). The data obtained seem important for the development of the FS method and its translation into the clinic for visual rehabilitation of patients with neurodegenerative diseases of the retina.

Введение. Предполагается, что при дегенеративных заболеваниях сетчатки фотостимуляция сигналами фрактальной динамики активирует нейропластичность, повышая эффективность зрительной реабилитации. Ранее нами было показано положительное влияние фрактальной фототерапии (ФФ) на интраокулярный синтез нейротрофинов у кроликов без офтальмопатологии и доказана безопасность для сетчатки длительных курсов фотостимуляции.

Цель исследования: оценка изменений внутриглазной продукции нейротрофических цитокинов на фоне применения низкоинтенсивной фрактальной оптической терапии в модели атрофии ретинального пигментного эпителия (РПЭ) в эксперименте in vivo.

Материал и методы. Материалом исследования служили пробы стекловидного тела (СТ) 38 (76 глаз) кроликов породы Советская шиншилла с моделью атрофии РПЭ.

В зависимости от вида применяемого воздействия, животные с атрофией РПЭ были распределены в группы: основная – 18 животных (36 глаз – ФФ), контрольная – 18 животных (36 глаз – воздействие светом от лампы накаливания). Группа сравнения 2 кролика (4 глаза) с атрофией РПЭ без воздействия. Сеансы фотостимуляции проводились ежедневно. Продолжительность каждого сеанса ФФ составляла 20 мин. Длительность курсов ФФ составляла от 7 до 90 дней. Методом иммуноферментного анализа в пробах СТ определяли концентрации BDNF, CNTF, IL-6, NGF PEDF. Учет результатов выполняли на мультифункциональном фотометре Cytation 5.

Результаты. В 100% тест-проб СТ основных и контрольной групп животных обнаружены PEDF, BDNF и NGF. IL-6 определен только в 1 случае, CNTF в образцах не выявлен. Впервые определена динамика внутриглазной продукции нейротрофических факторов при воздействии ФФ на модели атрофии РПЭ. Под влиянием ФФ уровень продукции BDNF статистически значимо возрастал в глазах животных с атрофией РПЭ и свидетельствовал об инициации репаративных механизмов в сетчатке в ответ на повреждение РПЭ. При удлинении продолжительности курса светостимуляции в основной и контрольной группах отмечалось постепенное ослабление интраокулярного синтеза BDNF, более быстрое в контрольной группе. Особый интерес представили изменения внутриглазной продукции PEDF при воздействии разных по длительности курсов ФФ: индивидуальный анализ продемонстрировал повышение интраокулярной продукции цитокина в 16,7% глаз после 1-недельного курса терапии с максимальным уровнем 58,7 пг/мл, увеличение числа сеансов терапии приводило к выраженному снижению его концентрации в СТ в 80% случаев.

Заключение. Результаты исследования позволяют заключить, что ФФ оказывает влияние на продукцию нейротрофических факторов при атрофии РПЭ в эксперименте: наиболее заметные эффекты выявлены в отношении PEDF и BDNF. Индивидуальный анализ изменений локального синтеза PEDF указывает на целесообразность назначения 1-недельного курса ФФ продолжительностью 1 неделя при терапии макулярной патологии, связанной с нарушением функции РПЭ, фоторецепторов (например, при ВМД). Полученные данные представляются важными для развития метода ФФ и его трансляции в клинику для зрительной реабилитации больных с нейродегенеративными заболеваниями сетчатки.

RPE atrophyretinal degenerationvisual rehabilitationfractal phototherapyneurotrophic cytokinesатрофия РПЭдегенерация сетчаткизрительная реабилитацияфрактальная фототерапиянейротрофические цитокиныMarchesi N., Fahmideh F., Boschi F., Pascale A., Barbieri A. Ocular Neurodegenerative Diseases: Interconnection between Retina and Cortical Areas. Cells. 2021; 10 (9): 2394. DOI: 10.3390/cells10092394.World population ageing 2023: Challenges and opportunities of population ageing in the least developed countries. United Nations. UN DESA/POP/2023/TR/NO. 5, N.Y., 2023.Wang X., Chen W., Zhao W., Miao M. Risk of glaucoma to subsequent dementia or cognitive impairment: a systematic review and meta-analysis. Aging Clin Exp Res. 2024; 36 (1): 172. DOI: 10.1007/s40520-024-02811-w.Enciu A.M., Nicolescu M.I., Manole C.G., Mureşanu D.F., Popescu L.M., Popescu B.O. Neuroregeneration in neurodegenerative disorders. BMC Neurol. 2011; 11: 75. DOI: 10.1186/1471-2377-11-75.Зуева М.В., Ковалевская М.А., Донкарева О.В., Каранкевич А.И., Цапенко И.В., Таранов А.А., Антонян В.Б. Фрактальная фототерапия в нейропротекции глаукомы. Офтальмология. 2019; 16 (3): 317–28. https://doi.org/10.18008/1816-5095-2019-3-317-328. [Zueva M.V., Kovalevskaya M.A., Donkareva O.V., Karankevich A.I., Tsapenko I.V., Taranov A.A., Antonyan V.B. Fractal Phototherapy in Neuroprotection of Glaucoma. Ophthalmology in Russia. 2019; 16 (3): 317–28 (In Russian)]Нероев В.В., Зуева М.В., Нероева Н.В., Фадеев Д.В., Цапенко И.В., Охоцимская Т.Д., Котелин В.И., Павленко Т.А., Чеснокова Н.Б., Манахов П.А., Чуйкин Н.К. Воздействие фрактальной зрительной стимуляции на здоровую сетчатку кролика: функциональные, морфометрические и биохимические исследования. Российский офтальмологический журнал. 2022; 15 (3): 99–111, DOI: 10.21516/2072-0076-2022-15-3-99-111. [Neroev V.V., Zueva M.V., Neroeva N.V., Fadeev D.V., Tsapenko I.V., Okhotsimskaya T.D., Kotelin V.I., Pavlenko T.A., Chesnokova N.B. Impact of fractal visual stimulation on healthy rabbit retina: functional, morphometric and biochemical studies. Russian Ophthalmological J. 2022; 15 (3): 99–111 (In Russian)]Xiang W., Li L., Zhao Q. Zeng Y., Shi J., Chen Z., Gao G., Lai K. PEDF protects retinal pigment epithelium from ferroptosis and ameliorates dry AMD-like pathology in a murine model. GeroScience. 2024; 46: 2697–714. https://doi.org/10.1007/s11357-023-01038-3Blanco R.E., López-Roca A., Soto J., Blagburn J.M. Basic fibroblast growth factor applied to the optic nerve after injury increases long-term cell survival in the frog retina. J. Comp Neurol. 2000; 423: 646–58.Rocco M.L., Balzamino B.O., Petrocchi Passeri P., Micera A., Aloe L. Effect of purified murine NGF on isolated photoreceptors of a rodent developing retinitis pigmentosa. PLoS One. 2015; 10 (4): e0124810. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0124810.Osborne A., Khatib T. Z., Songra L., Barber A. C., Hall K., Kong G. Y. X., Widdowson P.S., Martin K.R. Neuroprotection of Retinal Ganglion Cells by a Novel Gene Therapy Construct that Achieves Sustained Enhancement of Brain-Derived Neurotrophic Factor/tropomyosin-Related Kinase Receptor-B Signaling. Cell Death Dis. 2018; 9 (10): 1007–18. https://doi.org/10.1038/s41419-018-1041-8Dekeyster E., Geeraerts E., Buyens T., Van den Haute C., Baekelandt V., De Groef L., Salinas-Navarro M., Moons L. Tackling Glaucoma from within the Brain: an Unfortunate Interplay of BDNF and TrkB. PLoS One. 2015; 10 (11): e0142067Muste J.C., Russell M.W., Singh R.P. Photobiomodulation Therapy for Age-Related Macular Degeneration and Diabetic Retinopathy: A Review. Clin Ophthalmol. 2021; 15: 3709–20. DOI: 10.2147/OPTH.S272327.Alcalá-Barraza S.R., Lee M.S., Hanson L.R., McDonald A.A., Frey W.H. 2nd, McLoon L.K. Intranasal delivery of neurotrophic factors BDNF, CNTF, EPO, and NT-4 to the CNS. J. Drug Target. 2010; 18 (3): 179–90. DOI: 10.3109/10611860903318134.Балацкая Н.В., Фадеев Д.В., Зуева М.В., Нероева Н.В. Локальная продукция нейротрофических факторов при воздействии фрактальной стимуляционной фототерапии на сетчатку кроликов. Молекулярная медицина. 2023; 21 (5): 52–8. https://doi.org/10.29296/24999490-2023-05-08. [Balatskaya N.V., Fadeev D.V., Zueva M.V., Neroeva N.V. Local production of neurotrophic factors under influence of fractal stimulation phototherapy on the rabbits retina. Molekulyarnaya meditsina. 2023; 21 (5): 52–8 https://doi.org/10.29296/24999490-2023-05-08 (in Russian)].Srinivasan K., Tikoo K., Jena G.B. Good Laboratory Practice (GLP) Requirements for Preclinical Animal Studies. In: Nagarajan P., Gudde R., Srinivasan R. (Eds). Essentials of Laboratory Animal Science: Principles and Practices. Springer: Singapore. 2021; 1: 655–77.ГОСТ 33647-2015. Принципы надлежащей лабораторной практики (GLP). Термины и определения. М.: Росстандарт, федеральное агентство по техническому регулированию и метрологии, 2016; 1–20.ARVO Statement for the Use of Animals in Ophthalmic and Visual Research. 2016. Доступно URL: https://www.arvo.org/About/policies/arvo-statement-for-the-use-of-animals-in-ophthalmic-and-vision-research/Нероева Н.В., Нероев В.В., Илюхин П.А., Кармокова А.Г., Лосанова О.А., Рябина М.В., Майбогин А.М. Моделирование атрофии ретинального пигментного эпителия. Российский офтальмологический журнал. 2020; 13 (4): 58–63. DOI: 10.21516/2072-0076-2020-13-4-58-63. [Neroeva N.V., Neroev V.V., Ilyukhin P.A., Karmokova A.G., Losanova O.A., Ryabina M.V., Maybogin A.M. Modeling the atrophy of retinal pigment epithelium. Russian Ophthalmological J. 2020; 13 (4): 58–63. https://doi.org/10.21516/2072-0076-2020-13-4-58-63 (in Russian)]Balzamino B.O., Esposito G., Marino R., Keller F., Micera A. Changes in vitreal protein profile and retina mRNAs in Reeler mice: NGF, IL33 and Müller cell activation. PLoS One. 2019; 14 (2): e0212732. DOI: 10.1371/journal.pone.0212732Santos F.M., Mesquita J., Castro-de-Sousa J.P., Ciordia S., Paradela A., Tomaz C.T. Vitreous Humor Proteome: Targeting Oxidative Stress, Inflammation, and Neurodegeneration in Vitreoretinal Diseases. Antioxidants (Basel). 2022; 11 (3): 505. DOI: 10.3390/antiox11030505Berk B.A., Vogler S., Pannicke T., et al. Brain-derived neurotrophic factor inhibits osmotic swelling of rat retinal glial (Müller) and bipolar cells by activation of basic fibroblast growth factor signaling. Neuroscience. 2015; 295: 175–86.Ho T.C., Chen S.L., Yang Y.C., Liao C.L., Cheng H.C., Tsao Y.P. PEDF induces p53-mediated apoptosis through PPAR gamma signaling in human umbilical vein endothelial cells. Cardiovasc Res. 2007; 76 (2): 213–23. DOI: 10.1016/j.cardiores.2007.06.032.Yamagishi S, Matsui T, Adachi H, Takeuchi M. Positive association of circulating levels of advanced glycation end products (AGEs) with pigment epithelium-derived factor (PEDF) in a general population. Pharmacol Res. 2010; 61 (2): 103–7. DOI: 10.1016/j.phrs.2009.07.003Xiang W., Li L., Hong F., Zeng Y., Zhang J., Xie J., Shen G., Wang J., Fang Z., Qi W., Yang X., Gao G., Zhou T. N-cadherin cleavage: A critical function that induces diabetic retinopathy fibrosis via regulation of β-catenin translocation. FASEB J. 2023; 37 (4): e22878. DOI: 10.1096/fj.202201664RR.Tombran-Tink J., Barnstable C.J. PEDF: a multifaceted neurotrophic factor. Nat Rev Neurosci. 2003; 4 (8): 628–36. DOI: 10.1038/nrn1176Fudalej E., Justyniarska M., Kasarełło K., Dziedziak J., Szaflik J., Cudnoch-Jędrzejewska A. Neuroprotective Factors of the Retina and Their Role in Promoting Survival of Retinal Ganglion Cells: A Review. Ophthalmic Res. 2021; 64: 345–55. DOI: 10.1159/000514441.Seki M., Tanaka T., Sakai Y., Fukuchi T., Abe H., Nawa H., Takei N. Muller cells as a source of brain-derived neurotrophic factor in the retina: Noradrenaline upregulates brain-derived neurotrophic factor levels in cultured rat muller cells. Neurochemical Research. 2005; 30 (9): 1163–70. DOI: 10.1007/s11064-005-7936-7.Afarid M, Namvar E, Sanie-Jahromi F. Diabetic Retinopathy and BDNF: A Review on Its Molecular Basis and Clinical Applications. J. Ophthalmol. 2020; 2020: 1602739. DOI: 10.1155/2020/1602739Wu P.Y., Fu Y.K., Lien R.I., Chiang M.C., Lee C.C., Chen H.C., Hsueh Y.J. et al. Systemic Cytokines in Retinopathy of Prematurity. J. Pers Med. 2023; 13 (2): 291. DOI: 10.3390/jpm13020291Liu Y., Tao L., Fu X., Zhao Y., and Xu X., BDNF protects retinal neurons from hyperglycemia through the TrkB/ERK/MAPK pathway, Molecular Medicine Reports. 2013; 7 (6): 1773–8. https://doi.org/10.3892/mmr.2013.1433, 2-s2.0-84877244728.Rocco M.L., Calzà L., Aloe L. NGF and Retinitis Pigmentosa: Structural and Molecular Studies. Adv Exp Med Biol. 2021; 1331: 255–63. DOI: 10.1007/978-3-030-74046-7_17Garcia T.B., Hollborn M., Bringmann A. Expression and signaling of NGF in the healthy and injured retina. Cytokine Growth Factor Rev. 2017; 34: 43–57. DOI: 10.1016/j.cytogfr.2016.11.005Mali R.S., Cheng M., Chintala S.K. Plasminogen activators promote excitotoxicity-induced retinal damage. FASEB J. 2005; 19 (10): 1280–9. DOI: 10.1096/fj.04-3403com.Sahin K., Gencoglu H., Akdemir F., Orhan C., Tuzcu M., Sahin N., Yilmaz I., Juturu V. Lutein and zeaxanthin isomers may attenuate photo-oxidative retinal damage via modulation of G protein-coupled receptors and growth factors in rats. Biochem Biophys Res Commun. 2019; 516 (1): 163–70. DOI:https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2019.06.032.Mishra I.R. Knerr M., Stewart1 A.A., Payette W.I., Richter M.M., Ashley N.T. Light at night disrupts diel patterns of cytokine gene expression and endocrine profiles in zebra finch (Taeniopygia guttata), Sci Rep. 2019; 9 (1): 15833. DOI: 10.1038/s41598-019-51791-9Hernández-Pinto A., Polato F., Subramanian P., de la Rocha-Muñoz A., Vitale S., de la Rosa E.J., Becerra S. P. PEDF peptides promote photoreceptor survival in rd10 retina models. Exp Eye Res. 2019; 184: 24–9. DOI: 10.1016/j.exer.2019.04.008.