Introduction. Metabolic syndrome is a cluster of interrelated disorders of carbohydrate and lipid metabolism and requires reproducible experimental models suitable for pharmacological screening. Long-term exposure of laboratory animals to high-calorie diets can reproduce individual features of metabolic syndrome but substantially limits the rapid search for potential pharmacological correctors.
Objective. To model metabolic syndrome in female and male CBA/lac mice using a high-calorie diet combined with repeated tyloxapol administration and to perform a screening evaluation of the ability of the nerve growth factor mimetic GK-2 to correct carbohydrate and lipid metabolism disorders in comparison with the reference drugs metformin and glimepiride.
Material and methods. The study was performed in male and female CBA/lac mice aged 8–9 weeks. Metabolic syndrome was modeled by maintaining the animals on a high-calorie diet for 2 months and 3 weeks; from the beginning of the third month, tyloxapol was administered intraperitoneally at a dose of 200 mg/kg once every 3 days for 3 weeks. Pharmacological correction consisted of daily oral administration of metformin at 250 mg/kg, glimepiride at 4 mg/kg, or GK-2 at 10 mg/kg. Body weight, fasting blood glucose, glucose tolerance, insulin concentration, the HOMA-IR insulin resistance index, total cholesterol, triacylglycerides, low-density lipoprotein cholesterol, and high-density lipoprotein cholesterol were assessed.
Results. The combination of a high-calorie diet and repeated tyloxapol administration reproduced a cluster of metabolic syndrome-related abnormalities in mice of both sexes, including increased body weight, elevated fasting glucose, impaired glucose tolerance, and increased total and low-density lipoprotein cholesterol levels. Glimepiride predominantly corrected carbohydrate metabolism abnormalities. The effects of metformin depended on animal sex and the parameter assessed. GK-2 at a dose of 10 mg/kg reduced blood glucose levels in mice of both sexes, decreased HOMA-IR in females and males, and exerted favorable effects on lipid metabolism parameters. Among the pharmacological interventions studied, a statistically significant reduction in low-density lipoprotein cholesterol in male mice with metabolic syndrome was observed with GK-2 treatment.
Conclusion. A combination of a high-calorie diet and fractional tyloxapol administration reproduces, within a relatively short period, a cluster of abnormalities characteristic of metabolic syndrome in male and female CBA/lac mice and may be suitable for pharmacological screening. GK-2 at a dose of 10 mg/kg demonstrated an ability to correct carbohydrate metabolism disorders comparable to that of glimepiride and showed a potentially relevant effect on selected lipid profile parameters, supporting its further investigation as a possible pharmacological corrector of metabolic disorders.
Введение. Метаболический синдром (МС) представляет собой комплекс взаимосвязанных нарушений углеводного и липидного обмена и требует разработки воспроизводимых экспериментальных моделей, пригодных для фармакологического скрининга. Длительное содержание лабораторных животных на высококалорийных рационах позволяет воспроизводить отдельные признаки МС, однако существенно ограничивает возможности быстрого поиска потенциальных фармакологических корректоров.
Цель. Моделирование МС у самок и самцов мышей линии CBA/lac с использованием высококалорийной диеты и многократного введения тилоксапола и последующая скрининговая оценка способности миметика фактора роста нервов ГК-2 корректировать нарушения углеводного и липидного обмена в сравнении с референтными препаратами метформином (МЕТ) и глимепиридом (ГЛ).
Материал и методы. Исследование выполнено на самцах и самках мышей CBA/lac в возрасте 8–9 нед. Для моделирования МС животных содержали на высококалорийной диете в течение 2 мес и 3 нед; с начала третьего мес на протяжении 3 нед внутрибрюшинно вводили тилоксапол в дозе 200 мг/кг 1 раз в 3 дня. Фармакологическую коррекцию проводили ежедневным пероральным введением МЕТ в дозе 250 мг/кг, ГЛ в дозе 4 мг/кг или соединения ГК-2 в дозе 10 мг/кг. Оценивали массу тела, уровень глюкозы натощак, толерантность к глюкозе, концентрацию инсулина, индекс инсулинорезистентности HOMA-IR, уровни общего холестерина, триацилглицеридов, холестерина липопротеинов низкой и высокой плотности.
Результаты. Сочетание высококалорийной диеты и многократного введения тилоксапола воспроизводило у мышей обоего пола комплекс признаков МС, включавший увеличение массы тела, повышение уровня глюкозы натощак, нарушение толерантности к глюкозе, увеличение общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности. ГЛ преимущественно корректировал нарушения углеводного обмена. Эффекты МЕТ зависели от пола животных и исследуемого показателя. ГК-2 в дозе 10 мг/кг снижал уровень глюкозы у мышей обоего пола, уменьшал индекс HOMA-IR у самок и самцов, а также проявлял благоприятное влияние на показатели липидного обмена. Статистически значимое снижение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности у самцов мышей с МС среди исследованных фармакологических воздействий было выявлено при применении ГК-2.
Заключение. Сочетание высококалорийной диеты и дробного введения тилоксапола позволяет в сравнительно короткие сроки воспроизводить у мышей CBA/lac обоего пола комплекс нарушений, характерных для МС, и может использоваться для фармакологического скрининга. Соединение ГК-2 в дозе 10 мг/кг продемонстрировало способность корректировать нарушения углеводного обмена, сопоставимую с эффектом ГЛ, и проявило потенциально значимое влияние на отдельные показатели липидного профиля, что обосновывает его дальнейшее изучение как возможного фармакологического корректора метаболических нарушений.