Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine)Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine)Молекулярная медицина1728-29182499-9490Russkiy Vrach Publishing House71724210.29296/24999490-2026-04-12wnarcjReviewsОбзорыReview ArticleAlpha-Synuclein: from structural biology and conformational dynamics to molecular mechanisms of neurotoxicityАльфа-синуклеин: от структурной биологии и конформационной динамики до молекулярных механизмов нейротоксичностиhttps://orcid.org/0000-0002-7853-6222KolotievaNataliya A.КолотьеваНаталия Александровна
Russian Federation

Leading Researcher; Doctor of Medical Sciences

ведущий научный сотрудник; Доктор медицинских наук

kolotyeva.n.a@neurology.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4441-9025SalminaVladimir V.СалминВладимир Валерьевич
Russian Federation

Professor; Doctor of Physical and Mathematical Sciences, Professor

профессор; Доктор физико-математических наук

vsalmin@gmail.comhttps://orcid.org/0009-0005-9385-3452GukPolina V.ГукПолина Владимировна
Russian Federation

Postgraduate Student, Research Laboratory Assistant

аспирант, лаборант-исследователь

bf30h36@gmail.comhttps://orcid.org/0009-0009-4665-1961VoroninaValeria S.ВоронинаВалерия Сергеевна
Russian Federation

Postgraduate Student, Research Laboratory Assistant

аспирант, лаборант-исследователь

voronina.vlrs@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-7024-7461RossokhinAlexey V.РоссохинАлексей Владимирович
Russian Federation

Leading Researcher; Candidate of Physical and Mathematical Sciences

ведущий научный сотрудник; Кандидат физико-математических наук

rossokhin@neurology.ruhttps://orcid.org/0009-0005-4700-2366SalminaIrena V.СалминаИрена Владимировна
Russian Federation

2nd year graduate student

студентка 2 курса магистратуры

irenairenairena0202@mail.ruTregubPavel P.ТрегубПавел Павлович
Russian Federation

Senior Researcher; Doctor of Medical Sciences

старший научный сотрудник; Доктор медицинских наук

pfiza_asmu@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1878-4467KudlayDmitry A.КудлайДмитрий Анатольевич
Russian Federation

Research Director, Professor of the Department of Pharmacology, Institute of Pharmacy, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); Deputy Dean for Scientific and Technological Development of the Faculty of Bioengineering and Bioinformatics, Senior Researcher, Faculty of Bioengineering and Bioinformatics, Lomonosov Moscow State University. Doctor of Medical Sciences, Сorresponding member of the Russian Academy of Sciences

профессор кафедры фармакологии Института фармации ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет); заместитель декана по научно-технологическому развитию факультета биоинженерии и биоинформатики, старший научный сотрудник факультета биоинженерии и биоинформатики, ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова». Доктор медицинских наук, член-корреспондент РАН

D624254@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-2704-6282IllarioshkinSergey N.ИллариошкинСергей Николаевич
Russian Federation

Director of the Brain Institute, Deputy Director; Doctor of Medical Sciences, Professor, Academician of the Russian Academy of Sciences

директор Института мозга, заместитель директора по научной работе; Доктор медицинских наук, профессор, академик РАН

snillario@gmail.comFederal State Budgetary Scientific Institution “Russian Center for Neurology and Neurosciences”ФГБНУ «Российский центр неврологии и нейронаук»Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education “Bauman Moscow State Technical University”ФГАОУ ВО «Московский государственный технический университет им. Н.Э. Баумана»Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education “Siberian Federal University”ФГАОУ ВО «Сибирский федеральный университет»I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет)Lomonosov Moscow State UniversityФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова»ru13082026202624489951208202612082026Received:12082026Accepted:12082026Published:13082026Copyright ©; 2026, Russkiy Vrach Publishing HouseCopyright ©; 2026, ИД "Русский врач"2026Russkiy Vrach Publishing HouseИД "Русский врач"https://journals.eco-vector.com/1728-2918/article/view/717242

Objective. To systematize current knowledge on the structural organization, conformational dynamics, and mechanisms of membrane toxicity of alpha-synuclein, as well as to analyze the role of age-associated impairment of proteostasis systems in the pathogenesis of synucleinopathies.

Material and methods. A literature review was conducted covering publications indexed in PubMed, Scopus, Web of Science, and eLibrary databases for the period 2010 – 2026.

Key Findings. Soluble prefibrillar oligomers, capable of integrating into the lipid bilayer and forming annular pores, possess the greatest damaging potential in synucleinopathies. An original hypothesis is proposed for the formation of a transmembrane pore based on the parallel stacking of NAC domains without register shifting and lateral association of subunits forming a hydrophobic interface, geometrically classified as a composite prismatoid or scutoid.

Conclusion. Understanding the molecular mechanisms of oligomer membrane toxicity and age-related proteostasis failure opens new horizons for the development of pathogenetic therapies and substantiates the implementation of highly sensitive methods for early preclinical diagnosis.

Цель обзора. Систематизировать современные представления о структурной организации, конформационной динамике и механизмах мембранной токсичности альфа-синуклеина, а также проанализировать роль возраст-ассоциированного нарушения систем протеостаза в патогенезе синуклеинопатий.

Материал и методы. Проведен анализ литературы, опубликованной в базах данных PubMed, Scopus, Web of Science, eLibrary за 2010–2026 гг.

Основные положения. Максимальный повреждающий потенциал при синуклеинопатиях имеют растворимые префибриллярные олигомеры, способные интегрироваться в липидный бислой и формировать кольцевые поры. Предложена оригинальная гипотеза формирования трансмембранной поры на основе параллельной укладки NAC-доменов без регистрового сдвига и латеральной ассоциации субъединиц, образующих гидрофобный интерфейс, геометрически классифицируемый как составной призматоид или скутоид.

Заключение. Понимание молекулярных механизмов мембранной токсичности олигомеров и возрастных сбоев протеостаза открывает новые горизонты для разработки патогенетической терапии и обосновывает внедрение высокочувствительных методов ранней доклинической диагностики.

alpha-synucleinsynucleinopathiesconformational dynamicsmembrane toxicityproteostasisneurodegenerationbrain agingальфа-синуклеинсинуклеинопатииконформационная динамикамембранная токсичностьпротеостазнейродегенерациястарение мозгаThe work was carried out within the framework of the program for the development of a world-class scientific center “Healthy Longevity Medicine and Cognitive Technologies” (agreement No. 075-15-2026-326).Работа выполнена в рамках реализации программы развития научного центра мирового уровня «Медицина здорового долголетия и когнитивные технологии» (соглашение № 075-15-2026-326).World Health Organization. Decade of healthy ageing: baseline report. Available from: https://www.who.int/publications/i/item/9789240017900 [Accessed 10 June, 2026].Li M., Ye X., Huang Z., Ye L., Chen C. Global burden of Parkinson’s disease from 1990 to 2021: a population-based study. BMJ Open. 2025; 15 (4): e095610. DOI: 10.1136/bmjopen-2024-095610Pereira Sena P., Friedrich L., Villarreal A., Fath F., Sopco L., Hernández-Guillamon M., Saraiva-Pereira M. et al. Proteostasis disruption and lipid dyshomeostasis in neurodegeneration: exploring common druggable targets across sporadic and monogenic disorders. Front. Mol. Neurosci. 2025; 18: 1681079. DOI: 10.3389/fnmol.2025.1681079Bartels T., Choi J.G., Selkoe D.J. α-Synuclein occurs physiologically as a helically folded tetramer that resists aggregation. Nature. 2011; 477 (7362): 107–10. DOI: 10.1038/nature10324Lashuel H.A., Petre B.M., Wall J., Simon M., Nowak R.J., Walz T., Lansbury P.T. et al. α-Synuclein, Especially the Parkinson’s Disease-associated Mutants, Forms Pore-like Annular and Tubular Protofibrils. J. Mol. Biol. 2002; 322 (5): 1089–102. DOI: 10.1016/S0022-2836(02)00735-0Dhavale D.D., Barclay A.M., Borcik C.G., Basore K., Berthold D.A., Gordon I.R., Holtzman D.M. et al. Structure of alpha-synuclein fibrils derived from human Lewy body dementia tissue. Nat. Commun. 2024; 15 (1): 2750. DOI: 10.1038/s41467-024-46832-5Zhou L., Kurouski D. Structural Characterization of Individual α-Synuclein Oligomers Formed at Different Stages of Protein Aggregation by Atomic Force Microscopy-Infrared Spectroscopy. Anal. Chem. 2020; 92 (10): 6806–10. DOI: 10.1021/acs.analchem.0c00593Rodriguez J.A., Ivanova M.I., Sawaya M.R., Cascio D., Reyes F.E., Shi D., Sangwan S. et al. Structure of the toxic core of α-synuclein from invisible crystals. Nature. 2015; 525 (7570): 486–90. DOI: 10.1038/nature15368Dutta A., Sepehri A., Lazaridis T. Putative Pore Structures of Amyloid β 25–35 in Lipid Bilayers. Biochemistry. 2023; 62 (17): 2549–58. DOI: 10.1021/acs.biochem.3c00323Lashuel H.A., Hartley D., Petre B.M., Walz T., Lansbury P.T. Amyloid pores from pathogenic mutations. Nature. 2002; 418 (6895): 291. DOI: 10.1038/418291aLautenschläger J., Stephens A.D., Fusco G., Ströhl F., Curry N., Zacharopoulou M., Michel C.H. et al. C-terminal calcium binding of α-synuclein modulates synaptic vesicle interaction. Nat. Commun. 2018; 9 (1): 712. DOI: 10.1038/s41467-018-03111-4Fusco G., Chen S.W., Williamson P.T.F., Cascella R., Perni M., Jarvis J.A., Dias C. et al. Structural basis of membrane disruption and cellular toxicity by α-synuclein oligomers. Science. 2017; 358 (6369): 1440–3. DOI: 10.1126/science. aan6160Sant V., Matthes D., Mazal H., Antonschmidt L., Wieser F., Movellan K.T., Do D.T. et al. Lipidic folding pathway of α-Synuclein via a toxic oligomer. Nat. Commun. 2025; 16 (1): 760. DOI: 10.1038/s41467-025-55849-3Maurer M., Lazaridis T. Transmembrane β-Barrel Models of α-Synuclein Oligomers. J. Chem. Inf. Model. 2023; 63 (22): 7171–9. DOI: 10.1021/acs.jcim.3c00997Brøchner B.V., Malle M.G., Nielsen J., Kjems J., Otzen D.E., Zhang X. et al. Single-vesicle Tracking of α-Synuclein Oligomers Reveals Pore Formation by a Three-Stage Model. ACS Nano. 2025; 19 (36): 32108–22. DOI: 10.1021/acsnano.5c04005Jang H., Zheng J., Nussinov R. Models of β-Amyloid Ion Channels in the Membrane Suggest That Channel Formation in the Bilayer Is a Dynamic Process. Biophys. J. 2007; 93 (6): 1938–49. DOI: 10.1529/biophysj.107.110148Tuttle M.D., Comellas G., Nieuwkoop A.J., Covell D.J., Berthold D.A., Kloepper K.D., Courtney J.M. et al. Solid-state NMR structure of a pathogenic fibril of full-length human α-synuclein. Nat. Struct. Mol. Biol. 2016; 23 (5): 409–15. DOI: 10.1038/nsmb.3194Gómez-Gálvez P., Vicente-Munuera P., Tagua A., Forja C., Castro A.M., Letrán M., Valencia-Expósito A. et al. Author Correction: Scutoids are a geometrical solution to three-dimensional packing of epithelia. Nat. Commun. 2018; 9 (1): 4210. DOI: 10.1038/s41467-018-06671-7Gómez-Gálvez P., Vicente-Munuera P., Anbari S., Tagua A., Gordillo-Vázquez C., Andrés-San Román J.A., Letrán M. et al. A quantitative biophysical principle to explain the 3D cellular connectivity in curved epithelia. Cell Systems. 2022; 13 (8): 631–43. DOI: 10.1016/j.cels.2022.06.003Musteikytė G., Jayaram A.K., Xu C.K., Vendruscolo M., Krainer G., Knowles T.P.J. Interactions of α-synuclein oligomers with lipid membranes. Biochim. Biophys. Acta Biomembr. 2021; 1863 (4): 183536. DOI: 10.1016/j.bbamem.2020.183536Fan J., Xiang Y., Hu Q., Zhu Z., Feng S., Wu M., Gao J. et al. α-Synuclein bound to planar membrane orchestrates self-multimerization and vesicle association. Fundamental Research. 2026; S266732582600405X. DOI: 10.1016/j.fmre.2026.04.030Jean D., Li Y. Synaptic Chaperone Dysfunction as a Convergent Mechanism in Neurodegenerative and Psychiatric Disorders. J. Exp. Neurosci. 2026; 21: 26331055261424760. DOI: 10.1177/26331055261424760Brehme M., Voisine C., Rolland T., Wachi S., Soper J.H., Zhu Y., Isherewood K. et al. A Chaperome Subnetwork Safeguards Proteostasis in Aging and Neurodegenerative Disease. Cell Reports. 2014; 9 (3): 1135–50. DOI: 10.1016/j.celrep.2014.09.042Tang Q., Gao P., Arzberger T., Höllerhage M., Herms J., Höglinger G., Levin J. et al. Alpha-Synuclein defects autophagy by impairing SNAP29-mediated autophagosome-lysosome fusion. Cell Death Dis. 2021; 12 (10): 854. DOI: 10.1038/s41419-021-04138-0Yasser M.B., Hagag R.S., El-Sayed N.M., Hazem RM. Sinapic acid attenuates PERK-dependent ER stress signaling and resolves α-synuclein pathology in rotenone-induced Parkinson’s disease rat model. Neuropharmacology. 2025; 279: 110621. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2025.110621Cui H., Wang W., Zheng X., Xia D., Liu H., Qin C., Wang X. et al. Decreased AQP4 Expression Aggravates α-Synuclein Pathology in Parkinson’s Disease Mice, possibly via Impaired Glymphatic Clearance. J. Mol. Neurosci. 2021; 71 (12): 2500–13. DOI: 10.1007/s12031-021-01836-4Prots I., Grosch J., Brazdis R.M., Simmnacher K., Veber V., Havlicek S., Schenk K. et al. α-Synuclein oligomers induce early axonal dysfunction in human iPSC-based models of synucleinopathies. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2018; 115 (30): 7813–8. DOI: 10.1073/pnas.1713129115De Miranda B.R., Rocha E.M., Castro S.L., Greenamyre J.T. Protection from α-Synuclein induced dopaminergic neurodegeneration by overexpression of the mitochondrial import receptor TOM20. npj Parkinsons Dis. 2020; 6 (1): 38. DOI: 10.1038/s41531-020-00139-6Fedotova E.Yu., Iakovenko E.V., Abramycheva N.Yu., Illarioshkin S.N. SNCA Gene Methylation in Parkinson’s Disease and Multiple System Atrophy. Epigenomes. 2023; 7 (1): 5. DOI: 10.3390/epigenomes7010005Baek Y., Alim A., Dong Y., Olabi T., Paek J., Lee M. Lipid Acyl Chain-Driven α-Synuclein Fibril Polymorphisms and Neuronal Pathologies. ACS Chem. Neurosci. 2026; 17 (7): 1286–302. DOI: 10.1021/acschemneuro.5c00730Komleva Y., Shpiliukova K., Bondar N., Salmina A., Khilazheva E., Illarioshkin S., Gorina Y. et al. Decoding brain aging trajectory: predictive discrepancies, genetic susceptibilities, and emerging therapeutic strategies. Front. Aging Neurosci. 2025; 17: 1562453. DOI: 10.3389/fnagi.2025.1562453Орлова Д.А., Кудряева А.А., Колотьева Н.А., Иванова Е.О., Федотова Е.Ю., Трегуб П.П., Салмина А.Б., Иллариошкин С.Н. и др. Индуцированная конверсия мономерного α-синуклеина в реальном времени: новый подход к диагностике нейродегенеративных заболеваний из группы синуклеинопатий со слабо выраженной активностью в тесте RT-QuIC.Acta Naturae. 2025; 17 (2): 110–7. DOI: 10.32607/actanaturae.27530. [Orlova D.A., Kudryaeva A.A., Koloteva N.A., Ivanova E.O., Fedotova E.Yu., Tregub P.P., Salmina A.B., Illarioshkin S.N. et al. Induced conversion of monomeric α-synuclein in real time: a new approach to the diagnosis of neurodegenerative diseases from the group of synucleinopathies with a weakly expressed activity in the RT-QuIC test.Acta Naturae. 2025; 17 (2): 110–7. DOI: 10.32607/actanaturae.27530 (in Russian)].Грошков А.А., Колотьева Н.А., Трегуб П.П., Жданкина В.И., Комлева Ю.К., Салмина А.Б., Иллариошкин С.Н. и др. Диагностика синуклеинопатий методами амплификации белков: методологический и библиометрический анализ. Биохимия. 2026; 91 (1): 1–16. [Groshkov A.A., Kolotyeva N.A., Tregub P.P., Zhdankina V.I., Komleva Y.K., Salmina A.B., Illarioshkin S.N. et al. Diagnostics of Synucleinopathies by Protein Amplification Methods: Methodological and Bibliometric Analysis. Biochemistry Moscow. 2026; 91 (1): 1–16. DOI: 10.1134/S000629792560214X (in Russian)].Carlomagno C., Bertazioli D., Gualerzi A., Picciolini S., Andrico M., Rodà F., Meloni G. et al. Identification of the Raman Salivary Fingerprint of Parkinson’s Disease Through the Spectroscopic–Computational Combinatory Approach. Front. Neurosci. 2021; 15: 704963. DOI: 10.3389/fnins.2021.704963Coles N.P., Elsheikh S., Gouda A., Quesnel A., Butler L., Achadu O.J., Butler L. et al. A modified α-synuclein seed amplification assay in Lewy body dementia using Raman spectroscopy and machine learning analysis. J. Neurosci. Methods. 2026; 425: 110617. DOI: 10.1016/j.jneumeth.2025.110617.